自身免疫性肝炎的診斷和治療-AASLD指南解讀

自身免疫性肝炎的診斷和治療AASLD指南解讀孫偉恒背景AIH是一種原因不明的肝臟炎癥病變。它的特征包括在組織學上有界板性肝炎，匯管區(qū)漿細胞浸潤，高γ球蛋白血癥和自身抗體存在。平均的每年發(fā)病率在北歐的白人中1.9/100,000。在歐洲移植病人中占2.6%.美國是5.9%。女性好發(fā)（3.6:1），所有年齡好發(fā)，有人種差異。前瞻性研究顯示40％未經(jīng)治療的嚴重疾病患者在診斷后6月死亡。存活者40％發(fā)展為肝硬化，肝硬化后2年54％發(fā)展為食道靜脈曲張，其中20％死于食道靜脈曲張破裂出血。輕癥的病人在15年內(nèi)可有49％發(fā)展為肝硬化，并且10％死于肝衰竭。該疾病可以表現(xiàn)為急性爆發(fā)性發(fā)?。?0％），特別是在8周內(nèi)發(fā)生肝性腦病的肝衰竭特征也有可能。診斷標準組織學的典型表現(xiàn)為界板性（肝實質(zhì)與間質(zhì)交界處）肝炎和門靜脈區(qū)的漿細胞浸潤。組織學變化不是特異性的，如果沒有門靜脈區(qū)的漿細胞浸潤也不能出外AIH的診斷。所有懷疑AIH的病人必須除外遺傳性，感染性以及藥物導致的肝臟損害，它們中有一些具有自身免疫的特性。最容易與AIH混淆的是Wilson病，藥物性肝炎，慢性病毒性肝炎，特別是丙型肝炎肝活檢對于診斷，估計疾病的嚴重程度和決定是否治療是必須的。ANA,SMA,SLA,抗-肌動蛋白陽性為1型抗-LKM-1,抗-LC1陽性為2型AMA,M2,GP210,SP100球蛋白IgM陽性為原發(fā)性膽汁性膽管炎界板性肝炎漿細胞浸潤自身抗體必須要出現(xiàn)，一般的血清學標記有ANA，SMA，anti-LKM1。在確診和擬診之間區(qū)別在于血清γ球蛋白水平，IgG的滴度，ANA,SMA,anti-LKM1的水平，是否有酒精，藥物和病毒的感染導致的肝損害。如果常用抗體陰性，anti-ASGPR,ant-LC1,anti-SLA/LP,anti-actin,pANCA支持擬診。評分系統(tǒng)可以評價診斷的可信度。在激素治療前大于16或者在激素治療后積分大于17可以確診。積分系統(tǒng)對于區(qū)別AIH和其他肝臟疾病證實是有效的。積分系統(tǒng)對于AIH的診斷敏感性是97％－100％，它的特異性是66－92％（包括丙肝合并AIH）如果通過臨床、實驗室或者活檢可以確診的，可以不需要使用積分系統(tǒng)。評分系統(tǒng)的價值在于對變異或不典型的AIH評估。兒童的診斷標準與成人不同表1DiagnosticCriteriaforAutoimmuneHepatitis診斷標準確診擬診無遺傳性肝臟疾病正常α1抗胰蛋白酶表型正常血清銅藍蛋白，鐵和鐵蛋白水平部分α1抗胰蛋白酶缺乏非特異性的血清銅，銅藍蛋白，鐵或（和）鐵蛋白異常無活動性病毒感染HAV,HBV,HCV陰性HAV,HBV,HCV陰性無毒物或酒精性損害每天乙醇<25g/d沒有肝毒性藥物每天乙醇<50g/d沒有肝毒性藥物實驗室檢查主要的血清轉(zhuǎn)氨酶異常球蛋白，γ球蛋白或IgG>1.5倍正常主要的血清轉(zhuǎn)氨酶異常高丙種球蛋白血癥自身抗體ANA,SMA,或anti-LKM1>1:80(成人)>1:20兒童，無AMAANA,SMA,或anti-LKM1>1:40成人或其他自身抗體病理學發(fā)現(xiàn)界板型肝炎無膽管損害，肉芽腫瘤，或其突出病變提示其他疾病界板型肝炎無膽管損害，肉芽腫瘤，或其突出病變提示其他疾病

表2DiagnosticScoringSystemforAtypicalAutoimmuneHepatitisinAdultsCategory

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性別女性＋2AMA陽性-4ALK:AST(orALT)>3-2活動性病毒感染陽性－3<1.5+2陰性＋3γ-globulinorIgG(timesaboveupperlimitofnormal)>2.0+3使用肝細胞毒性藥物有－41.5-2.0+2無＋11.0-1.5+1飲酒病史<25g/d+2<1.00>60g/d-2ANA,SMA,oranti-LKM1titers>1:80+3合并免疫系統(tǒng)疾病有任何與肝臟無關(guān)的免疫系統(tǒng)疾?。?1:80+2其他自身抗體Anti-SLA/LP,actin,LC1,pANCA+21:40+1HLADR3orDR4+1<1:400CategoryFactorScoreCategoryFactorScore病理學特征界板性肝炎漿細胞浸潤玫瑰花結(jié)以上都沒有膽道改變?不典型特征?＋3＋1＋1-5-3-3治療反應(yīng)緩解緩解后又復發(fā)＋2＋3治療前得分確定診斷可疑診斷>1510－15治療后得分確定診斷可疑診斷>1712－17?包括損傷性膽管炎，非損傷性膽管炎?脂肪變性，遺傳性血色病具有鐵過量，酒精性肝炎，病毒感染的特征（毛玻璃樣改變）或出現(xiàn)包涵體（巨細胞病毒，單純皰疹病毒）常規(guī)出現(xiàn)的自身免疫抗體:ANA,SMA,anti-LKM1ANA是最傳統(tǒng)的AIH標記物，他單獨表達（13％）或和SMA（54％）在這類病人中有67％的陽性率。ANA與檢測方法有關(guān)，對臨床診斷沒有直接意義。在許多疾病中都可以陽性。常用的自身抗體項目SMA是AIH的標準mark。SMA在AIH的病人中有87％可以表達。Anti-LKM1在SMA,ANA都不表達的病人中表達。這種抗體在美國陽性率很低，在AIH成年人中只有4％。在歐洲兒科病人中有陽性，在法國和德國的病人中有20％的陽性率。pANCA在AIH中常見。在原因不明的肝炎如AIH的重新分類中使用。但它不作為診斷標準。對于AIH它沒有特異性的診斷意義，也沒有提示預后的意義。1、推薦使用的診斷標準診斷AIH需要檢測血清轉(zhuǎn)氨酶和γ球蛋白水平；檢測ANA和/或SMA，如果均陰性需要檢測anti-LKM1和肝組織學檢查（III）所有病人都必須符合表1的AIH診斷標準（III）如果不能明確診斷AIH，可以使用表2的積分方法（II）治療適應(yīng)癥絕對適應(yīng)癥相對適應(yīng)癥血清AST≥10倍正常上限有癥狀（疲勞，關(guān)節(jié)痛，黃疸）血清AST≥5正常上限和γ球蛋白≥2倍正常血清AST和/或γ球蛋白低于絕對標準組織學檢查中發(fā)現(xiàn)橋接壞死碎屑樣壞死界板性肝炎2、推薦的治療適應(yīng)癥治療必須在血清AST≥正常上限10倍才開始治療。（I）血清AST≥5正常上限和γ球蛋白≥2倍正常必須開始治療。（I）組織學檢查中發(fā)現(xiàn)橋接壞死必須治療。（I）如果不符合1－3條患者必須個體化治療并且治療需要根據(jù)臨床情況判斷。表現(xiàn)為界板性肝炎而沒有橋接壞死不需要強迫治療。（III）對于非活動性肝硬化，先存在一些危險因素或藥物抵抗的可以不要求治療。（III）對于大多數(shù)兒童患者確診后即開始治療。（II）治療方法聯(lián)合用藥強的松（mg/l）強的松(mg/d)硫唑嘌呤(mg/d)第一周603050第二周402050第三周301550第四周301550維持到結(jié)束點201050選擇激素治療的理由：血細胞減少，巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶缺乏，妊娠，并發(fā)惡性腫瘤，肝硬化短程（≤6mo）選擇聯(lián)合用藥的理由：絕經(jīng)后，骨質(zhì)疏松，脆性糖尿病，肥胖，高血壓，唑瘡，情緒不穩(wěn)定者表5兒童治療方法起始治療維持治療結(jié)束點強的松2mg/kg.dX2w或聯(lián)合硫唑嘌呤1-2mg/kg.d強的松減量6－8w到達0.1－0.2mg/kg.d或5mg.d硫唑嘌呤從開始維持持續(xù)每日1次強的松或隔日1次合并或不合并使用硫唑嘌呤在治療中過程中肝功能正常1－2年在整個的間隔期間無反復肝組織學檢查無炎癥3、推薦使用的治療方法強的松結(jié)合硫唑嘌呤或者高劑量的強的松單獨使用是治療成人嚴重AIH的方法。（I）強的松結(jié)合硫唑嘌呤是首選療法因為它的副作用低。（II）所有的治療病人需要監(jiān)測藥物的副作用（III）硫唑嘌呤或6－巰基嘌呤在兒童中首選，特別是需要大劑量強的松控制病情的病人（III）治療結(jié)束點治療結(jié)束點標準措施緩解癥狀消失；血清膽紅素和球蛋白正常；血清轉(zhuǎn)氨酶正?；蛐∮?倍正常；肝組織學檢查正?；蜃钚〉难装Y反應(yīng)，沒有界板型肝炎在6w以上時間內(nèi)逐漸停用強的松，硫唑嘌呤，監(jiān)測反跳治療失敗在治療中臨床，實驗室和組織學變化均在惡化；黃疸，腹水和肝性腦病發(fā)展強的松60mg/d或強的松30mg/d與硫唑嘌呤150mg/dx1m然后每月減少劑量直到標準維持水平不完全應(yīng)答臨床，實驗室和組織學部分或完全沒有好轉(zhuǎn)在治療期間3年沒有到達緩解減少劑量直到最低水平不確定治療藥物毒性不可忍受的外形改變，骨質(zhì)疏松，不可控制的高血壓，脆性糖尿病，情緒不穩(wěn)定或進行性血細胞減少減量或停用出現(xiàn)嚴重副作用的藥物，繼續(xù)使用可以忍受的藥物在合適劑量4、推薦的治療結(jié)束點常規(guī)的治療方法可以在成人和兒童中持續(xù)直到緩解，治療失敗，部分應(yīng)答或藥物毒性出現(xiàn)。一旦疾病出現(xiàn)緩解可以嘗試停藥。（II）兒童的治療可以根據(jù)臨床和實驗室發(fā)現(xiàn)進行個體化調(diào)整，并且治療通常要長期。（III）5、推薦的停藥后反跳措施