路易體癡呆中國(guó)專家共識(shí)(全文)

路易體癡呆中國(guó)專家共識(shí)（全文）目錄一、臨床特點(diǎn)二、DLB的診斷及診斷標(biāo)準(zhǔn)三、鑒別診斷四、DLB的管理五、預(yù)后路易體癡呆（dementiawithLewybody，DLB）是最常見的神經(jīng)變性病之一，其主要的臨床特點(diǎn)為波動(dòng)性認(rèn)知功能障礙、視幻覺和類似帕金森病的運(yùn)動(dòng)癥狀，患者的認(rèn)知障礙常常在運(yùn)動(dòng)癥狀之前出現(xiàn)，主要病理特征為路易氏體（Lewybody，LB）廣泛分布于大腦皮層及腦干。FrederickLewy于1912年首先在原發(fā)性帕金森病患者的中腦黑質(zhì)細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)一種胞漿內(nèi)包涵體[3]，這種包涵體也被其他學(xué)者所證實(shí)，并被命名為路易氏體。1960年代有病理學(xué)家發(fā)現(xiàn)一些癡呆患者的新皮層內(nèi)也存在有LB，當(dāng)時(shí)認(rèn)為這種癡呆患者相當(dāng)少見。直到1980年代新的組織化學(xué)染色技術(shù)出現(xiàn)，可以較為容易發(fā)現(xiàn)LB，有越來越多的癡呆患者被發(fā)現(xiàn)與LB有關(guān)。1961年岡崎（Okazaki）等首先對(duì)這一類癡呆患者的病理及臨床表現(xiàn)進(jìn)行了詳細(xì)描述，并提出了DLB這個(gè)病名，此后，還出現(xiàn)了其它一些與DLB相關(guān)的疾病名稱，如彌漫性路易體?。╠iffuseLewybodydisease），皮質(zhì)路易體?。╟orticalLewybodydisease），老年癡呆路易體型（seniledementiaofLewybodytype），阿爾茨海默病路易體變異型（LewybodyvariantofAlzheimer’sdisease）。1995年第一屆Lewy包涵體癡呆國(guó)際工作會(huì)議統(tǒng)一了該病命名，稱為L(zhǎng)ewy包涵體癡呆，即路易體癡呆（DLB）（ICD-10和DSM-V中還未將DLB列為獨(dú)立的疾病單元）。近年來研究認(rèn)為DLB占老年期癡呆的15％～20％，僅次于阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease，AD），占第2位。關(guān)于DLB患病率的流行病學(xué)調(diào)查很少。根據(jù)非基于人口的研究DLB的患病率在65歲以上老年中為3～26.3％,（在所有癡呆中占的比率），與尸檢的結(jié)果15～25％類似。基于少量的人口學(xué)調(diào)查，在65歲以上人口中，DLB的患病率為0.1～2％,在75歲以上人口中為5％。DLB通常很少有家族遺傳傾向。DLB的病因及發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，研究證實(shí)，DLB的膽堿能及單胺能神經(jīng)遞質(zhì)損傷可能與患者的認(rèn)知障礙和錐體外系運(yùn)動(dòng)障礙有關(guān)。遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)部分DLB患者和家族性PD患者存在α-突觸核蛋白基因突變，該基因產(chǎn)物α-突觸核蛋白既是路易體的成分，也是老年斑的成分，推測(cè)可能與DLB的發(fā)病有關(guān)；此外，APOEε4基因也可能是DLB的危險(xiǎn)因素。Lewy體廣泛分布于DLB患者的大腦皮層及皮層下核團(tuán)，它是一種胞漿內(nèi)的嗜伊紅圓形小體。一般認(rèn)為，Lewy體是α－突觸核蛋白由可溶性變?yōu)椴蝗苄援惓＞奂?，影響α－突觸核蛋白表達(dá)和代謝的因素可能與DLB發(fā)病有關(guān)。在部分DLB和家族性PD中有α-突觸核蛋白的基因突變，導(dǎo)致其第5位蘇氨酸被丙氨酸替代，使α-突觸核蛋白從可溶性變?yōu)椴蝗苄远惓＞奂痆2]；神經(jīng)絲主要為其三聯(lián)體亞單位異常聚集，影響微管蛋白的功能，使神經(jīng)元的功能和受損。電鏡下Lewy體為嗜鋨顆?；煊新菪芑螂p螺旋絲。文獻(xiàn)報(bào)道Lewy小體對(duì)泛素化蛋白陽(yáng)性，而tau蛋白、β-淀粉樣蛋白為陰性，說明與AD的典型病理改變有明顯不同。有Lewy體病理特征的疾病較多，其中原發(fā)性α-突觸核蛋白病主要包括DLB、原發(fā)性帕金森病及多發(fā)性硬化，此外Alzheimer病患者也可以發(fā)現(xiàn)Lewy體。盡管對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)不斷提高，但是關(guān)于DLB和PD、AD的關(guān)系充滿爭(zhēng)議，尤其是PD在疾病進(jìn)展過程中出現(xiàn)癡呆癥狀，許多研究人員認(rèn)為存在著LB譜系疾病。40％以上的AD腦內(nèi)會(huì)發(fā)現(xiàn)LB，這些患者有時(shí)也會(huì)稱之為AD的LBD變異型（LBV-AD），說明AD和DLB有重疊，使得疾病的診治困難，本共識(shí)參照McKeith等執(zhí)筆的第三次DLB共識(shí),和DSM-5發(fā)布的路易體認(rèn)知功能障礙（NCDLB）的診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合最新的研究文獻(xiàn)，對(duì)DLB的臨床、檢測(cè)、診斷、管理進(jìn)行系統(tǒng)闡述。一、臨床特點(diǎn)1.臨床癥狀近年來關(guān)于AD和PD的前驅(qū)期階段的研究越來越多，對(duì)于DLB，也有部分研究認(rèn)為，在出現(xiàn)典型的DLB癥狀之前，會(huì)存在非遺忘性認(rèn)知功能損害，波動(dòng)性的認(rèn)知損害相對(duì)較少見，快動(dòng)眼睡眠行為障礙、視幻覺、抑郁、譫妄、帕金森綜合癥樣表現(xiàn)、嗅覺減退、便秘和體位性低血壓等前驅(qū)癥狀。隨著疾病的進(jìn)展，逐漸出現(xiàn)典型的DLB臨床特征，其主要的特征性癥狀包括思維和推理能力的下降；一天至數(shù)天之內(nèi)有多次意識(shí)模糊和清醒狀態(tài)的交替；約50％的患者出現(xiàn)帕金森癥狀包括軀干的弓形姿勢(shì)、平衡障礙、肌肉強(qiáng)直；視幻覺；妄想；處理視覺信息困難；快動(dòng)眼睡眠（REM）的夢(mèng)境異常；睡眠障礙；植物功能異常；嚴(yán)重程度小于阿爾茨海默病的記憶障礙等。以下的臨床癥狀有助于區(qū)別DLB與AD：認(rèn)知功能波動(dòng)，伴有覺醒和注意變化，波動(dòng)的證據(jù)為白天過度昏睡（有充分的夜間睡眠條件下），或者是白天的睡眠時(shí)間在2小時(shí)以上，長(zhǎng)時(shí)間凝視遠(yuǎn)方，發(fā)作性的無序語(yǔ)言等，視幻覺。另外，順行性遺忘是AD突出的癥狀和體征，在疾病的早期就會(huì)出現(xiàn)，而DLB順行性遺忘并不突出。McKeith等的研究認(rèn)為，DLB在命名、短時(shí)或中時(shí)回憶，及再認(rèn)等認(rèn)知測(cè)試中要好于AD，而AD在語(yǔ)言流利性、視知覺及執(zhí)行功能方面要優(yōu)于DLB。DLB患者的執(zhí)行功能及視空間功能受損要比AD重，如stroop試驗(yàn)和數(shù)字廣度試驗(yàn)。其它提醒臨床醫(yī)生診斷DLB的癥候（與AD相比）包括：非視覺幻覺、妄想、無原因暈厥、快動(dòng)眼睡眠障礙、精神類藥物敏感。2.查體和認(rèn)知檢查患者有帕金森體征，但達(dá)不到PD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，有輕度的步態(tài)障礙，但不能用患者年邁和骨關(guān)節(jié)病來解釋，靜止性震顫較PD少見，在嚴(yán)重癡呆之前會(huì)有肌陣攣現(xiàn)象。直立性低血壓在DLB患者中較為常見，即使是癡呆癥狀不嚴(yán)重時(shí)。DLB通常表現(xiàn)有與癡呆一致的認(rèn)知損害。一項(xiàng)研究使用MMSE作為認(rèn)知評(píng)分，結(jié)果顯示DLB

VSAD

VS

AD+DLB為15.6

±8.7vs10.7±8.6vs10.6±8.6，DLB的認(rèn)知測(cè)試相對(duì)較好（P＜0.01）。精神狀態(tài)檢查會(huì)發(fā)現(xiàn)患者在一段時(shí)間保持清醒，思維聯(lián)貫，定向力正常，而另一段時(shí)間內(nèi)則變的成意識(shí)模糊、緘默，這些波動(dòng)是DLB的特征性表現(xiàn)。記憶提取相對(duì)于記憶貯存損害要嚴(yán)重，命名檢查較視空間檢查（如畫鐘和數(shù)字抄寫）相對(duì)要好。3.實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查不能提供診斷DLB的依據(jù)，但可以提示某些癡呆類型風(fēng)險(xiǎn)，常規(guī)的癡呆檢查項(xiàng)目包括生化全套、血常規(guī)、甲功、維生素B12水平，如有必要，可進(jìn)行梅毒、萊姆氏病或HIV檢測(cè)。腦脊液不作常規(guī)檢測(cè)，近年來對(duì)DLB的腦脊液研究發(fā)現(xiàn)，AD患者腦脊液tau高于DLB，LBV-AD介于兩者之間，DLB、LBV-AD和AD的腦脊液Aβ水平要高于正常，但三者之間無區(qū)別。APOE等位基因測(cè)定能夠提示AD的風(fēng)險(xiǎn)。4.影像學(xué)檢查MRI頭顱MRI有助于鑒別血管性癡呆和DLB，血管性癡呆患者常常會(huì)有白質(zhì)缺血性病變，DLB則無。DLB的內(nèi)側(cè)顳葉結(jié)構(gòu)包括海馬萎縮較AD輕，但是較正常對(duì)照重；DLB的Maynert基底核（NucleusBasalisofMaynert

，NBM)和殼核萎縮較AD更顯著；DLB的扣帶回中、后部，顳-枕葉上部及前額葉眶面的皮質(zhì)萎縮，而AD則是在海馬旁回、扣帶回膝部、顳極。SPECT/PET

DLB患者SPECT或PET檢查可以發(fā)現(xiàn)枕葉血流或代謝減低，而AD患者則無；用多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)分子作配體進(jìn)行SPECT檢查可用于輔助診斷DLB，多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)異常對(duì)于DLB診斷的敏感性超過78％且特異性超過90％[8]。Lim等對(duì)14例臨床診斷為DLB和10例臨床診斷為AD的患者進(jìn)行SPECT和PET檢查，其中SPECT以123

I-beta-CIT為示蹤劑，PET以18

F-FDG為示蹤劑，發(fā)現(xiàn)扣帶回中后部相對(duì)完整，稱為扣帶回島癥。其對(duì)DLB有100％的特異性。CIT-SPECT和FDG-PET均可用來輔助診斷DLB，但是SPECT的準(zhǔn)確性更高[9]以Pit復(fù)合物B為示蹤劑進(jìn)行PET檢查臨床診斷DLB患者，其淀粉樣物分布與AD類似，DLB的額葉、頂葉、楔前葉和扣帶回后部可見淀粉樣物沉積，而PD合并癡呆患者的淀粉樣物沉積較少，這些研究說明，淀粉樣物沉積可能加重DLB的癡呆，但對(duì)于其疾病性質(zhì)影響甚微，如果沒有改善疾病的針對(duì)AD和DLB的特異性治療出現(xiàn)，以代謝影像的方法來提高診斷準(zhǔn)確率并無必要。5.病理學(xué)檢查路易體癡呆的特征性病理學(xué)表現(xiàn)是LB，常常和AD樣病理學(xué)表現(xiàn)并存。LB主要存在于腦干、邊緣系統(tǒng)及新皮層。AD樣病理表現(xiàn)為不同部位存在的不同程度的老年斑及神經(jīng)原纖維纏結(jié)。高度可能的DLB具有新皮層彌散的LB及低或中度的AD樣病理表現(xiàn)，或邊緣系統(tǒng)LB及低度AD病理表現(xiàn)。中度可能的DLB具有邊緣系統(tǒng)為主的LB及中度AD樣病理表現(xiàn)，或新皮層彌散的LB及高度AD樣表現(xiàn)。低度可能的DLB具有腦干為主的LB及任一程度的AD樣表現(xiàn)，或邊緣系統(tǒng)為主的LB及高度AD樣表現(xiàn)。6.

其他DLB有腦電圖檢查的異常，通常早于AD，但目前尚不能作為鑒別診斷之用。某些情況下，神經(jīng)心理學(xué)檢查可用于區(qū)別DLB和AD，或者作為以后評(píng)估的基線。二、DLB的診斷及診斷標(biāo)準(zhǔn)1996年McKeith等首先提出DLB診斷標(biāo)準(zhǔn)[13]，2005年Mckeith等制定了DLB的專家共識(shí)，表1，2013年DSM-5發(fā)布了路易體認(rèn)知功能障礙（NCDLB）的診斷標(biāo)準(zhǔn)，表2

。DSM-5的標(biāo)準(zhǔn)將NCDLB分為輕度（mild）即輕度認(rèn)知功能損害期及顯著（major）即癡呆期。Major期的診斷以漸進(jìn)性認(rèn)知功能障礙為必須，以波動(dòng)性認(rèn)知功能障礙、帕金森征及視幻覺三大核心癥狀為臨床特點(diǎn)。DLB的認(rèn)知功能障礙主要表現(xiàn)為復(fù)雜的注意力和執(zhí)行力的早期改變，幻覺、抑郁癥和妄想癥以一種精神錯(cuò)亂式的模式發(fā)生波動(dòng)，帕金森征的運(yùn)動(dòng)障礙癥狀常出現(xiàn)在認(rèn)知障礙前或后一年時(shí)間內(nèi)。帕金森征需與神經(jīng)安定劑所致的錐體外系癥狀進(jìn)行區(qū)別。快速眼動(dòng)（REM）期睡眠行為障礙及對(duì)神經(jīng)安定劑異常敏感（50％），是DLB的提示特征，使用這些藥物治療精神癥狀時(shí)需要極其謹(jǐn)慎。NCDLB的支持特點(diǎn)是患者經(jīng)常出現(xiàn)反復(fù)跌倒和原因不明的知覺喪失，如暈厥和瞬間發(fā)作，可能觀察到植物神經(jīng)功能紊亂，如直立性低血壓和尿失禁。輕度（mild）的NCDLB診斷適用于以下患者，他們?cè)谀硞€(gè)階段出現(xiàn)認(rèn)知或功能障礙時(shí)，伴隨的核心或支持要點(diǎn)不是足夠充分，沒達(dá)到重度NCD標(biāo)準(zhǔn)。然而，對(duì)于所有輕度NCDs，經(jīng)常沒有足夠的證據(jù)證明任何單一的病因，這時(shí)候使用未指明的診斷是最合適的。DLB與PDD的區(qū)別國(guó)際上爭(zhēng)議較大，有專家推薦將此兩種類型作為不同疾病分別進(jìn)行診斷。既往的診斷常以一年的時(shí)間為期，認(rèn)為帕金森病的運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)一年后再有認(rèn)知障礙者診斷PDD可能性大。但也有學(xué)者認(rèn)為，鑒于DLB與PDD的病理一致，是與α突觸核蛋白有關(guān)的同一類疾病的不同臨床類型，臨床診斷只能以運(yùn)動(dòng)障礙與認(rèn)知損害的時(shí)間來界定，應(yīng)為一個(gè)疾病的2種亞型。三、鑒別診斷在DLB的診斷過程中，根據(jù)癥狀和體征的不同，需要與多種疾病鑒別，常見的有AD、PDD、皮質(zhì)基底節(jié)變性、額顳葉癡呆、血管性癡呆、腦積水、腔隙綜合征、朊病毒病、進(jìn)行性核上性麻痹和多系統(tǒng)萎縮等。以上疾病中，DLB臨床上主要應(yīng)與AD、PDD相鑒別。鑒別診斷主要依靠臨床表現(xiàn)、病理學(xué)特征等。神經(jīng)心理認(rèn)知量表檢測(cè)有助于AD與DLB的鑒別診斷。AD主要從記憶、語(yǔ)言、注意力與執(zhí)行功能方面進(jìn)行檢查，視空間功能影響較晚。而DLB則主要從注意力與執(zhí)行功能、視空間功能方面檢查進(jìn)行；記憶力與語(yǔ)言功能影響不確定。DLB與PDD診斷中“1年原則”的時(shí)間分界點(diǎn)，完全是為了區(qū)分“兩者”的人為設(shè)定，若不遵循“１年原則”而據(jù)臨床表現(xiàn)則不能準(zhǔn)確的區(qū)分兩者。大多數(shù)PDD患者是在PD的中晚期出現(xiàn)癡呆。分子影像學(xué)檢查如PET-CT掃描對(duì)AD、PDD、DLB的鑒別有很大幫助。如11C-PIBPET-CT標(biāo)記淀粉樣斑塊分子顯像提示PDD腦部淀粉樣斑塊負(fù)荷顯著低于DLB。四、DLB的管理DLB作為神經(jīng)變性疾病之一，迄今尚沒有任何證據(jù)表明該病可以治愈，但是有些藥物臨床驗(yàn)證可以控制癥狀、改善患者生活質(zhì)量及延長(zhǎng)壽命，起到延緩病情進(jìn)展的作用，所以DLB應(yīng)早期識(shí)別和診斷，早期進(jìn)行綜合治療，使病程得到科學(xué)的全程管理。DLB常常合并以下情況：嚴(yán)重的患者可因吞咽困難致營(yíng)養(yǎng)不良；因運(yùn)動(dòng)和平衡障礙，易于跌到摔傷及骨折；因長(zhǎng)期臥床，易于產(chǎn)生褥瘡和下肢靜脈血栓；吞咽困難和運(yùn)動(dòng)不能會(huì)導(dǎo)致肺部感染和心衰，多數(shù)患者最終死于上述并發(fā)癥。全程管理包括有效的藥物治療和非藥物治療，后者還包括有氧功能鍛煉、科學(xué)地膳食營(yíng)養(yǎng)管理、患者和照料者的教育及關(guān)懷。藥物治療：DLB的藥物治療比較復(fù)雜，對(duì)于許多神經(jīng)科醫(yī)生，精神科醫(yī)生，老年科醫(yī)生和綜合醫(yī)院內(nèi)科醫(yī)生都是一個(gè)挑戰(zhàn)。它通常采用多種治療模式，或多個(gè)藥理學(xué)治療靶點(diǎn)，一般包括抗帕金森病的運(yùn)動(dòng)癥狀，抗癡呆治療，抗精神癥狀和自主神經(jīng)功能障礙等對(duì)癥治療。由于目前沒有有效藥物被批準(zhǔn)能治愈DLB，所以我們應(yīng)用的各種藥物僅為對(duì)癥治療。1.抗帕金森病的運(yùn)動(dòng)癥狀治療：左旋多巴單一療法常首選用于治療DLB，大約有50％的病人會(huì)有改善。該藥應(yīng)從小劑量開始，緩慢加量至能緩解50％以上癥狀所需的劑量后維持治療。由于此類藥物易于引起意識(shí)紊亂和精神癥狀，所以使用時(shí)應(yīng)當(dāng)小心，最好不用抗膽堿能藥物。2.抗精神癥狀藥物治療：DLB視幻覺最常見，也常常伴有譫妄、焦慮、抑郁、和行為異常。輕度患者無需治療，如需要藥物治療時(shí)，一般應(yīng)選用膽堿酯酶抑制劑或非典型抗精神病藥物。開放藥物研究證實(shí)膽堿酯酶抑制劑能改善DLB的精神癥狀，而一項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對(duì)照臨床研究?jī)H證實(shí)卡巴拉汀治療可以減少視幻覺的發(fā)生頻率和程度，甚至可以改善認(rèn)知功能。當(dāng)需要應(yīng)用非典型抗精神病藥物時(shí),臨床上一般選用奎硫平，氯氮平和阿里哌唑等，由于典型抗精神病藥物的藥物副作用較多，而且多數(shù)患者對(duì)這類藥物有超敏反應(yīng)，可能明顯加重患者的精神癥狀，因而不建議應(yīng)用。應(yīng)當(dāng)注意到，長(zhǎng)期大量應(yīng)用非典型抗精神病藥物也有潛在的嚴(yán)重副作用，增加心、卒中風(fēng)險(xiǎn)、和死亡率，還加重帕金森病的癥狀和認(rèn)知損害，因此，臨床上要慎用，在謹(jǐn)慎評(píng)估利弊后，可以應(yīng)用小到中等劑量，但要在嚴(yán)密的監(jiān)護(hù)下維持最短的療程，并需要與照料者協(xié)商，有可能的話和患者本人商量用藥。3.抗癡呆藥物治療：DLB患者的腦內(nèi)ACH濃度下降，較之于AD患者，DLB患者接受膽堿脂酶抑制藥物效果更好，患者的認(rèn)知波動(dòng)會(huì)下降、警覺性會(huì)提高、記憶也會(huì)改善。盡管目前尚未有美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療DLB患者藥物，但是臨床研究證實(shí)了某些膽堿脂酶抑制藥物的臨床效果。安慰劑對(duì)照RCT研究提示艾斯能治療DLB有一定療效，此外還有短期[和長(zhǎng)期的開放試驗(yàn)均得到一致的結(jié)果。系列開放試驗(yàn)表明多奈哌齊治療DLB亦有效。加蘭他敏僅有初步的開放試驗(yàn)結(jié)果。在DLB抗癡呆藥物治療中，如果治療藥物突然停止會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)、精神癥狀的反跳現(xiàn)象[18]，所以建議膽堿酯酶抑制劑治療有效的DLB病人不要輕易停藥或換用其它膽堿酯酶抑制劑。治療后患者的淡漠、焦慮、注意力差、幻覺、妄想、睡眠障礙和認(rèn)知障礙均會(huì)不同程度改善。總體而言，三種可用的膽堿酯酶抑制劑的作用相仿，治療用量比AD量大,

治療過程中部分病人帕金森病的體征可能會(huì)一過性加重，盡管不影響整體療效，但仍需謹(jǐn)慎觀察，一旦出現(xiàn)嚴(yán)重運(yùn)動(dòng)癥狀，應(yīng)考慮停藥。為避免膽堿酯酶抑制劑的膽堿能樣不良反應(yīng)如惡心、嘔吐、食欲減退，腹瀉和嗜睡，建議采用藥物劑量滴定法或與食物同服。膽堿酯酶抑制藥物會(huì)增加直立性低血壓、跌倒和暈厥的風(fēng)險(xiǎn)，與DLB本身具有植物神經(jīng)功能障礙分不開，應(yīng)當(dāng)注意并加以防范。美金剛作為谷胺酸鹽的拮抗劑，已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療中重度AD患者，但尚未批準(zhǔn)用于治療PDD和DLB。研究認(rèn)為美金剛能夠改善DLB的認(rèn)知功能和神經(jīng)精神癥狀，一項(xiàng)多中心雙盲安慰劑對(duì)照的研究中，對(duì)72例DLB或PDD患者進(jìn)行為期24周的治療，接受美金剛治療的患者臨床總體印象評(píng)分優(yōu)于安慰劑，另一項(xiàng)研究也表明，接受該藥治療的患者在2項(xiàng)重要的檢查工具臨床總體印象評(píng)分（美金剛對(duì)安慰劑，3.3比3.9），和神經(jīng)精神量表評(píng)分（美金剛對(duì)安慰劑，-4.3比1.7）進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)有明顯改善。目前，美金剛治療DLB的臨床資料相對(duì)較少，少數(shù)報(bào)告顯示其治療作用不確定，且有加重妄想