腦轉(zhuǎn)移瘤內(nèi)科治療進展培訓課件

腦轉(zhuǎn)移瘤內(nèi)科治療進展腦轉(zhuǎn)移瘤是最常見的成人顱內(nèi)腫瘤美國每年大約有170,000腦轉(zhuǎn)移瘤病例20-40%的成人癌癥患者可發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，并以肺癌、乳腺癌、黑色素瘤等實體瘤最為多見死亡率1/3-1/2的癌癥患者直接死于腦轉(zhuǎn)移發(fā)病率呈上升趨勢系統(tǒng)治療改善了癌癥患者的生存期MRI可早期檢測出較小的腦轉(zhuǎn)移灶腦轉(zhuǎn)移瘤流行病學概述隨著腦轉(zhuǎn)移癌認識的提高，醫(yī)師逐漸意識到對此類患者常規(guī)行中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變篩查可發(fā)現(xiàn)無癥狀的早期病變。影像診斷技術(shù)及設備的不斷發(fā)展，更易發(fā)現(xiàn)腦部較小病變或腦膜病變。隨著醫(yī)療整體水平的提高，患者的生存期延長，腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率也逐漸增加。不同腫瘤所致腦轉(zhuǎn)移的患者比例腫瘤原發(fā)性灶肺乳腺惡黑其他不明原發(fā)灶腎腸小細胞肺癌非小細胞肺癌50％多發(fā)性33％20％10％5％5％15％多發(fā)性多發(fā)性混合性單發(fā)性單發(fā)性Leietal.1999;Wen&Loeffler,2000;Khoslaetal.,2004發(fā)病機制腦轉(zhuǎn)移的一般發(fā)生機制基礎研究表明，全身的腫瘤細胞通常經(jīng)動脈循環(huán)而血行轉(zhuǎn)移至腦，偶爾也會經(jīng)Batson靜脈叢或鄰近組織直接擴散轉(zhuǎn)移至腦腫瘤細胞首先位于灰白質(zhì)交界處的小血管內(nèi)，然后散播至腦實質(zhì)進行增殖，并誘導產(chǎn)生新生血管完善自身的血液供給腦轉(zhuǎn)移的擴散可破壞相鄰神經(jīng)組織的功能羅榮城,等.腫瘤綜合診療新進展.第3版.2008.顱內(nèi)高壓（頭痛、惡心、嘔吐）62.7%感覺障礙（麻木）14.9%運動障礙（包括肌力降低）11.9%意識障礙7.5%共濟失調(diào)4.4%注意力下降1.4%還有運動性失語，驚厥，面癱，視力改變等無癥狀4.5%何靜，馮奉儀等,乳腺癌腦轉(zhuǎn)移67例臨床分析,癌癥，2005,24:1527臨床表現(xiàn)分布位置：病灶多位于灰質(zhì)和白質(zhì)交界處大腦半球 80%小腦 15%腦干 5%數(shù)目70%患者的腦轉(zhuǎn)移灶呈多發(fā)性（黑色素瘤、肺癌、乳腺癌）30%患者的腦轉(zhuǎn)移灶呈單發(fā)性（結(jié)直腸癌、腎細胞癌）腦轉(zhuǎn)移灶的數(shù)目和分布位置DeVitaVT,etal.principles&PracticeofOncology,6thEdition.2001.診斷診斷病史和查體影像學檢查增強MRI掃描增強CT掃描其他:MRA、MRS、MRV、PET和SPECT等如原發(fā)病灶未知，則選用下列方法以明確活檢胸片CT胸部/腹部/盆腔MMG預后年齡體力狀況（KPS評分）原發(fā)腫瘤類型腦轉(zhuǎn)移病灶數(shù)全身腫瘤狀況顱外轉(zhuǎn)移原發(fā)腫瘤確診至出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的時間其中，KPS評分可能是最重要的預測因素腦轉(zhuǎn)移瘤的主要預后因素LagerwarrdFJetal.IJROBP1999表3腦轉(zhuǎn)移瘤患者RPA分類的中位生存期RPA分類描述中位生存期(月)IKPS≥70年齡<65歲原發(fā)腫瘤可控制無顱外轉(zhuǎn)移7.1IIKPS≥70年齡≥65歲原發(fā)腫瘤不可控制其他部位轉(zhuǎn)移不滿足I和III類的所有其他患者4.2ⅢKPS<702.3治療手術(shù)治療全腦放療(WBRT)立體定向放療(SRS)化療分子靶向治療原發(fā)腫瘤的治療腎上腺皮質(zhì)激素支持治療當前的主要治療方法治療方法強烈推薦在以下情況應用手術(shù)治療：①單發(fā)或多發(fā)腦轉(zhuǎn)移病灶，局部占位效應明顯，可能產(chǎn)生腦疝者；②單個腦轉(zhuǎn)移瘤，位于手術(shù)可及部位，患者一般情況良好、顱外腫瘤穩(wěn)定；③對于顱內(nèi)病灶懷疑為轉(zhuǎn)移瘤、顱外無法獲得病理診斷者，可行立體定向活檢手術(shù)或開放活檢手術(shù)。治療方法放療與單純?nèi)X放療（WBRT）相比，WBRT聯(lián)合立體定向放射外科手術(shù)（SRS）可改善卡氏評分＞70分、有1~3個腦轉(zhuǎn)移病灶患者的局部控制（Ⅰ類證據(jù)）；在不增加并發(fā)癥基礎上，聯(lián)合治療可改善卡氏評分；對于單發(fā)腦轉(zhuǎn)移灶，聯(lián)合治療有生存益處（Ⅰ類），但其對于腦轉(zhuǎn)移灶≥2個者是否有生存優(yōu)勢，尚有爭論。WBRT+SRS聯(lián)合治療可改善多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤患者（Ⅱ類）與卡氏評分＜70分者（Ⅲ類）的生存。該治療與手術(shù)+WBRT治療的生存益處無差異（Ⅱ類）。治療方法化療近年研究發(fā)現(xiàn)，腦轉(zhuǎn)移患者的血腦屏障至少部分已被破壞，故除傳統(tǒng)亞硝基脲類藥物外，鉑類及其衍生物、鬼臼類、吉西他濱、依立替康、托泊替康、替莫唑胺等越來越多的化療藥物被應用于腦轉(zhuǎn)移瘤治療。肺癌腦轉(zhuǎn)移概述肺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率約為25.4～65.0%，占腦轉(zhuǎn)移的

40～60%肺癌腦轉(zhuǎn)移的可能機制：肺組織血供和淋巴非常豐富，易形成脈管癌栓，是轉(zhuǎn)移的基礎。腺癌和SCLC最為常見腦的供血量約占全部血循環(huán)的1/6～1/4，腦部發(fā)生癌栓的機會較多肺癌中存在較多的由轉(zhuǎn)移性糖蛋白組成的旁分泌因子，可致轉(zhuǎn)移癌細胞生長，脫落后隨血循環(huán)達腦部ZabelA,etal.LungCancer.2004;45Suppl2:S247-52.劉信基,等.臨床神經(jīng)外科雜志.2006:2:94-96.肺癌腦轉(zhuǎn)移概述

肺癌腦轉(zhuǎn)移的臨床表現(xiàn)、診斷和治療臨床主要表現(xiàn)為顱內(nèi)高壓及局部癥狀在原發(fā)癌基礎上，頭顱CT或MRI檢查可助診斷綜合治療：以放療為主，并結(jié)合化療和分子靶向治療等方法肺癌腦轉(zhuǎn)移的預后自然病程：中位生存期僅1個月；綜合治療后中位生存期：6～10個月利于生存率的因素：KPS＞70；無或已經(jīng)控制的原發(fā)灶；年齡＜60歲；僅限于腦轉(zhuǎn)移ZabelA,etal.LungCancer.2004;45Suppl2:S247-52.劉信基,等.臨床神經(jīng)外科雜志.2006:2:94-96.TMZ是一種新型咪唑四嗪類口服制劑，屬于烷化劑毒性反應低具有良好的中樞神經(jīng)系統(tǒng)/腦脊液（CSF）滲透性

TMZ在肺癌、黑色素瘤和乳腺癌等實體瘤的腦轉(zhuǎn)移治療中均顯示出療效替莫唑胺（TMZ）替莫唑胺用于曾經(jīng)治療過的NSCLC腦轉(zhuǎn)移——一項II期臨床研究GiorgioCG,etal.LungCancer.2005;50:247-254

研究設計病理證實的NSCLC腦轉(zhuǎn)移，且既往有WBRT和至少一線化療史（n=30）TMZ150mg/m2/dd1-5，Q28d主要研究終點:ORR次要研究終點:安全性,TTP,OS患者基線特征特征患者人數(shù)%總數(shù)30男性/女性23/7年齡（歲）中位數(shù)65范圍45——79腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)量單個5（16.7）多個25（83.3）既往接受的治療WBRT30（100）立體定向放療1（3.3）化療（腦轉(zhuǎn)移一線治療）30（100）基于順鉑的方案17（56.7）基于卡鉑的方案11（36.7）基于紫杉類的方案11（36.7）基于長春瑞濱的方案6（20.0）研究結(jié)果：ORR，TTP和OS患者生存期與腦部病灶緩解情況之間的關(guān)系緩解情況，患者人數(shù)（%）至疾病進展時間（月）（95%置信區(qū)間）總生存期（月）（95%置信區(qū)間）完全緩解2（6.7）19（12.1-25.9）24（12.1-35.9）部分緩解1（3.3）11（8.4-13.6）14（10.9-17.1）疾病穩(wěn)定3（10.0）4（2.9-6.4）8（6.7-11.9）疾病進展24（80.0）1.5（0.8-2.7）3（1.9-4.6）所有患者3.6（0.8-25.9）6（1.9-35.9）

研究結(jié)論TMZ對既往有WBRT和至少一線化療史的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者表現(xiàn)出良好療效不良事件多為輕中度，且可預測和易于處理，安全性好該研究結(jié)果支持此類患者接受TMZ作為二線治療替莫唑胺與放療聯(lián)合治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移替莫唑胺聯(lián)合放療治療肺癌腦轉(zhuǎn)移AuthornagentRRTTPOSKouvaris（2007）33TMZ/RT57.6%(NSCLC:78.6%)12Addeo（2006）59TMZ/RT49%9m13m替莫唑胺聯(lián)合同步放療+輔助化療對48例既往未治療腦轉(zhuǎn)移瘤患者的作用

Antonadou等進行的試驗治療開始時，兩治療組的所有患者均應用激素治療。入組合格性評估要求治療開始1周前，患者的激素應用必須穩(wěn)定。治療2個月后，替莫唑胺聯(lián)合同步放療組患者僅有67%需要激素治療，而單純放療組為91%。45例可評估患者中，添加替莫唑胺可顯著改善放療的緩解率：替莫唑胺聯(lián)合同步放療組有96%患者獲得完全緩解或部分緩解，相比而言，單純放療組僅為66%（P=0.017）與單純放療組相比，替莫唑胺聯(lián)合同步放療組有更多患者的神經(jīng)功能改善。治療開始時，聯(lián)合治療組和單純放療組分別有24%和26%的患者為完全功能（1級）。治療后，聯(lián)合放療組和單純放療組完全功能的患者分別增加到46%和38%。與單純放療組相比，替莫唑胺聯(lián)合同步放療組患者的總生存期輕微改善（8.6vs7.0個月，P=0.447）。

托泊替康（和美新）具備良好的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）穿透性，平均腦脊液（CSF）穿透率≥30％，血清蛋白結(jié)合率≤20％，給藥30分鐘后在CSF中達到峰濃度，因此認為托泊替康可自由通過血腦屏障（BBB）。此外，在CSF中可檢測到較高水平的托泊替康及其代謝物。已有多項小規(guī)模研究評估了托泊替康治療腦轉(zhuǎn)移的效果。結(jié)果顯示，托泊替康對新發(fā)腦轉(zhuǎn)移，特別是鉑類敏感的小細胞肺癌（SCLC）有明確療效肺癌腦轉(zhuǎn)移托泊替康治療的總緩解率為33.33％～57％Ⅱ期臨床研究已顯示出托泊替康對乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的療效。靶向治療有望成為腦轉(zhuǎn)移瘤治療的新策略之一治療的靶點包括EGFR及其酪氨酸激酶、內(nèi)源性信號傳導通路、基質(zhì)金屬蛋白酶、細胞周期通路和細胞凋亡途徑等目前已進入腦轉(zhuǎn)移瘤臨床研究領(lǐng)域的靶向治療藥物主要為EGFR-TKI，如吉非替尼、拉帕替尼等近年的研究證實，吉非替尼、拉帕替尼等分子靶向藥物對腦轉(zhuǎn)移瘤表現(xiàn)出療效1.ChiuCH,etal.LungCancer.20052.LinNU,etal.ClinCancerRes.2009靶向治療EGFR=表皮生長因子受體TKI=酪氨酸激酶抑制劑靶向治療

日本一項回顧性研究顯示，在采用吉非替尼治療的14例顱內(nèi)和顱外轉(zhuǎn)移的NSCLC患者中，6例獲得顱內(nèi)病灶緩解。在一項前瞻性Ⅱ期研究中，吉非替尼治療41例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的ORR為10%，PFS和OS分別為3個月和5個月，其中腺癌患者的生存期相對較長（P=0.04）一項中國的前瞻性研究納入經(jīng)篩選的40例肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者，吉非替尼治療的有效率為38%，DCR為92%，癥狀改善或消失者達48%，中位PFS為9個月，中位OS為15個月，皮疹發(fā)生率100%，但多為1~2級。該研究表明吉非替尼治療經(jīng)篩選的腦轉(zhuǎn)移患者的療效優(yōu)于未篩選者靶向治療厄洛替尼聯(lián)合放療治療肺癌腦轉(zhuǎn)移的臨床及基...《中華全科醫(yī)學》2011年06期非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移36例臨床分析《腫瘤基礎與臨床》2011年01期厄洛替尼聯(lián)合全腦放療治療非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)...《臨床和實驗醫(yī)學雜志》2010年06期非小細胞肺癌中Tiam1的表達及與其腦轉(zhuǎn)...《河北醫(yī)藥》2010年21期吉非替尼治療50例非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的臨...《中國癌癥雜志》2010年02期吉非替尼與培美曲塞治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的...《中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志》2010年06期多項回顧性分析亦顯示，皮疹和EGFR突變患者吉非替尼治療的療效更好。因此，EGFR突變或具有特定臨床特征的腦轉(zhuǎn)移患者接受TKI治療的臨床獲益可能更明顯?？偨Y(jié)化療可成為肺癌腦轉(zhuǎn)移綜合治療方法的重要組成部分以替莫唑胺為代表的新型化療藥物表現(xiàn)出良好的療效和安全性，但仍需在III期試驗中得到進一步驗證近年來涌現(xiàn)的分子靶向治療在肺癌腦轉(zhuǎn)移中起著積極的作用，具有良好的前景乳腺癌腦轉(zhuǎn)移化療進展乳腺癌腦轉(zhuǎn)移概述腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率約為10～20%，尸檢發(fā)生率高達30%；隨患者生存期延長和影像學技術(shù)的發(fā)展，乳腺癌的發(fā)病率呈上升趨勢轉(zhuǎn)移部位一般幕上多于幕下，以額葉、頂葉居多在發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移時，多數(shù)患者已經(jīng)出現(xiàn)了淋巴結(jié)、肺、肝、骨等臟器的轉(zhuǎn)移；自然生存期很短，50~70%的患者在半年內(nèi)死亡乳腺癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的中位時間為56.5（0～204）個月；年輕患者及雌激素受體陰性者易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移Mahmond-AhmedAS,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys.2002;54:810-817.ThamYL,etal.Cancer.2006;107:696-704.李冰,等.國際腫瘤學雜志.2007;4:270-272.國際乳腺癌研究組（IBCSG）研究顯示，HER2陽性乳腺癌患者以腦轉(zhuǎn)移為進展事件的發(fā)生率顯著高于HER2陰性患者（10年發(fā)生率為6.8%對3.5%）。HER2陽性復發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率低者為25%，高者可達50%。Yardley等報告的HER2陽性乳腺癌患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的中位時間為12.1個月。另有研究提示，腦轉(zhuǎn)移更容易在絕經(jīng)前、年齡≤50歲、雌激素受體陰性及有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者中發(fā)生，而這些因素本身亦是晚期患者的不良預后因素。因此，對于高風險、復發(fā)轉(zhuǎn)移及長期治療的患者須密切注意腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生。乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的診斷和治療在診斷上，主要需行頭顱CT或MRI檢查綜合治療：包括手術(shù)、放療、化療和分子靶向治療等方法，并根據(jù)患者的個體情況制定治療方案乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的治療的主要目的是最大限度保持患者的神經(jīng)功能，提高患者的生活質(zhì)量Mahmond-AhmedAS,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys.2002;54:810-817.ThamYL,etal.Cancer.2006;107:696-704.李冰,等.國際腫瘤學雜志.2007;4:270-272.乳腺癌腦轉(zhuǎn)移概述EdgardoRivera,etal.CANCERSeptember15,2006/Volume107/Number6替莫唑胺聯(lián)合卡培他濱治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的I期臨床研究治療直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者N=24TMZ75-100mg/m2(d1-5,8-12)卡培他濱1800-2000mg/m2

(d1-5,8-12)Q21d研究設計劑量遞增方案劑量組卡培他濱mg/m2替莫唑胺mg/m2-11600500180075118001002200010032000150表1、I期研究所制定的劑量增加方案患者基線特征入組人數(shù)24中位年齡，歲（范圍）50（32-77）種族白人17其他7功能狀態(tài)

02(8)

118(75)

24(17)激素受體狀態(tài)ER+/PR+7ER-/PR+3ER+/PR-3ER-/PR-11HER-2狀態(tài)陽性15陰性9既往的化療次數(shù)17≥217新發(fā)腦轉(zhuǎn)移14復發(fā)腦轉(zhuǎn)移10曾接受過全腦放療8研究終點主要終點:最大耐受劑量(MTD)次要終點:緩解率(RR)療效持續(xù)時間神經(jīng)功能研究結(jié)果：安全性患者數(shù)量事件0級劑量(n=6)1級劑量(n=6)2級劑量(n=8)3級劑量(n=4)2級3級4級2級3級2級3級4級2級3級疲勞5051322惡心3020200嘔吐2031302頭痛1101100腹瀉2000000便秘1101100手足綜合癥2000000中心粒細胞減少21112血小板減少00000201表3.各劑量組患者在整個治療過程中出現(xiàn)的不同級別的最常見的不良事件研究結(jié)論替莫唑胺聯(lián)合卡培他濱治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移有效且耐受性良好最常見的不良反應是乏力血液學不良反應多為血小板減少和中性粒細胞減少，易于處理，3/4度者少見替莫唑胺聯(lián)合同步WBRT治療腦轉(zhuǎn)移瘤:一項單組II期臨床研究:RaffaeleAddeoetal.BMCCancer.2007,7:18

研究設計WBRT:30Gy(3Gy×5d/w,2weeks)+ConcomitantTMZ75mg/m2/d×14dPatientswithmeasurableBrainMetastasesn=59PrimaryEndpoint:ResponseandfeasibilitySecondaryEndpoint:TTP,OS,mTTRMaintainTMZ150mg/m2/d,d1-5,Q28d×6Cycle基線患者特征患者數(shù)年齡（歲）≥6527﹤6532性別男性27女性32KPS≥7040﹤7019原發(fā)腫瘤部位肺22乳腺21其他16是否存在顱外轉(zhuǎn)移是33否26RPA級別Ⅰ21Ⅱ22Ⅲ16是否接受過化療Yes34No25指標患者人數(shù)%完全緩解58.5部分緩解2135.5客觀緩解2644疾病穩(wěn)定1932.3疾病進展1423.7中位TTP(月）9.00(95%CI:7.93-10.07)中