囊性纖維化病例分析

囊性纖維化CompanyLogoContents案例簡介1定義2臨床特征及治療3抗菌藥物霧化給藥4病例介紹患者女性,XX歲,間斷咳嗽、咳痰XX年,加重1個(gè)月入院。患者出生2～3個(gè)月開始反復(fù)咳嗽、咳大量黃痰及發(fā)熱,多次診斷“肺部感染”,抗感染治療可好轉(zhuǎn);7年前胸部X線片診斷“支氣管擴(kuò)張”;5年前開始間斷咯血,胸部CT示雙上肺支氣管囊柱狀擴(kuò)張,以右上肺為著。近2年來患者2次痰菌培養(yǎng)均為銅綠假單胞菌,曾檢查外周血T細(xì)胞亞群、免疫球蛋白、補(bǔ)體C3均正常。1個(gè)月前患者受涼后咳嗽加重,咳多量黃白黏痰,痰量30～50ml/d,無發(fā)熱和咯血,收住院治療。發(fā)病以來,患者食欲可,大小便正常,體重?zé)o明顯改變

既往:患者有鼻竇炎和中耳炎病史4年;自幼汗液干后皮膚遺有鹽粒,偶有腹瀉和大便異味,與進(jìn)食油膩飲食無明顯關(guān)系;對(duì)紅霉素和青霉素過敏?；颊邽榈?胎足月順產(chǎn)兒,出生時(shí)疑有“羊水吸入”,有一同父異母妹妹,父母和妹妹健康。查體：雙肺叩診呈過清音,雙上肺可聞少許濕羅音,右側(cè)顯著;心臟、腹部檢查未見異常。其余未見異常。輔助檢查胸片:兩肺上葉多發(fā)囊狀改變,囊壁增厚,以右上肺為著,其間有小片狀陰影胸部HRCT:肺上葉支氣管囊柱狀擴(kuò)張,支氣管壁增厚,以右上葉為著,左下葉背段可見結(jié)節(jié)病變和片狀高密度影輔助檢查動(dòng)脈血?dú)夥治?pH7.4,二氧化碳分壓(PaCO2)35.6mmHg,氧分壓(PaO2)73.5mmHg,血氧飽和度(SaO2)96.4%

血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)18.3×109/L,淋巴細(xì)胞0.23,單核細(xì)胞0.03,嗜酸細(xì)胞0.01,血紅蛋白140g/L肺功能:一秒用力呼氣量(FEV1)占預(yù)計(jì)值：45.5%,FEV1/用力肺活量(FVC)占預(yù)計(jì)值：64.2%,一氧化碳彌散量(TLCOSB)占預(yù)計(jì)值77.2%,表明肺阻塞性通氣功能障礙、彌散功能輕度減退。點(diǎn)擊添加文本添加文本點(diǎn)擊添加文本支氣管及肺部感染氣道先天性發(fā)育缺陷遺傳相關(guān)疾病免疫功能缺陷性疾病支擴(kuò)原因？先天性巨大氣管-支氣管癥原發(fā)性不動(dòng)纖毛綜合征馬凡綜合征診斷囊性纖維化CysticFibrosis（CF）囊性纖維化

遺傳性外分泌腺疾病，主要表現(xiàn)為外分泌先得功能紊亂，黏液腺增生，分泌腺粘稠，主要影響胃腸道和呼吸系統(tǒng)，通常具有慢性梗阻性肺部病變、胰腺外分泌功能不良和汗液電解質(zhì)異常升高的特征。病例介紹患者女性,XX歲,間斷咳嗽、咳痰XX年,加重1個(gè)月入院?；颊叱錾?～3個(gè)月開始反復(fù)咳嗽、咳大量黃痰及發(fā)熱,多次診斷“肺部感染”,抗感染治療可好轉(zhuǎn);7年前胸部X線片診斷“支氣管擴(kuò)張”;5年前開始間斷咯血,胸部CT示雙上肺支氣管囊柱狀擴(kuò)張,以右上肺為著。近2年來患者2次痰菌培養(yǎng)均為銅綠假單胞菌,曾檢查外周血T細(xì)胞亞群、免疫球蛋白、補(bǔ)體C3均正常。1個(gè)月前患者受涼后咳嗽加重,咳多量黃白黏痰,痰量30～50ml/d,無發(fā)熱和咯血,收住院治療。發(fā)病以來,患者食欲可,大小便正常,體重?zé)o明顯改變

既往:患者有鼻竇炎和中耳炎病史4年;自幼汗液干后皮膚遺有鹽粒,偶有腹瀉和大便異味,與進(jìn)食油膩飲食無明顯關(guān)系;對(duì)紅霉素和青霉素過敏?；颊邽榈?胎足月順產(chǎn)兒,出生時(shí)疑有“羊水吸入”,有一同父異母妹妹,父母和妹妹健康。查體：雙肺叩診呈過清音,雙上肺可聞少許濕音,右側(cè)顯著;心臟、腹部檢查未見異常。其余未見異常。病理改變

鈉和氯是體內(nèi)電解質(zhì)平衡的一部分，以鹽的形式存在于汗中，有助于調(diào)節(jié)組織體液的平衡。通常情況下，氯在細(xì)胞內(nèi)外的轉(zhuǎn)移，幫助保持電中性和水平衡。氯利用囊性纖維化跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)因子（CFTR）蛋白作為一個(gè)通道，從細(xì)胞內(nèi)排出并進(jìn)入體液，同時(shí)抑制鈉的吸收。病理改變CFCFTR突變CFTR通道蛋白減少CFTR通道蛋白活性降低氯離子、鈉離子、水轉(zhuǎn)運(yùn)受阻細(xì)胞外水分丟失，黏液增加

囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子（,CFTR）氯離子通道蛋白呼吸系統(tǒng)細(xì)菌持續(xù)定植于氣道，慢性咳嗽、咳痰,持續(xù)肺部影像學(xué)改變,慢性鼻竇炎消化系統(tǒng)膽汁性肝硬化萎縮性肝硬化胰腺功能不全急性胰腺炎反復(fù)發(fā)作慢性胰腺炎新生兒胎糞梗阻蛋白質(zhì)-熱量營養(yǎng)不良、低蛋白血癥、脂溶性維生素缺乏男性生殖系統(tǒng)男性先天性輸精管缺失或畸形歐美白人發(fā)病率約為1/2000日本CF發(fā)病率約1/350000中國1975-2012年確切診斷的有24例點(diǎn)擊添加文本1974～1999年文獻(xiàn)報(bào)道的16例中國囊性纖維化患者的資料診斷典型的臨床表現(xiàn)肺部表現(xiàn)、消化系統(tǒng)表現(xiàn)、生殖系統(tǒng)表現(xiàn)家族史或陽性的新生兒篩查實(shí)驗(yàn)結(jié)果新生兒干血斑的免疫反應(yīng)性胰蛋白酶（IRT）濃度實(shí)驗(yàn)室檢查

汗液實(shí)驗(yàn):定量毛果蕓香堿離子電滲法:一般情況下，Cl<60mmol/L，如測(cè)定結(jié)果Cl>60mmol/L即為陽性。

基因檢測(cè):

商業(yè)試劑盒(常見突變位點(diǎn))全外顯子測(cè)序(罕見的突變位點(diǎn))

測(cè)量鼻甲電位差治療方案

1、控制肺部感染：由于CFTR驅(qū)動(dòng)液體及電解質(zhì)的分泌，促使黏液素、抗菌劑等流入氣道，其功能障礙將導(dǎo)致呼吸道黏液-纖毛清除系統(tǒng)受損，致使反復(fù)或者持續(xù)的支氣管內(nèi)膜感染，大部分CF患者死于肺部疾患。例如：典型的CF病原微生物定植在氣道仍無法清除、泛耐藥菌的產(chǎn)生等。常見定植菌銅綠假單胞菌MASA嗜麥芽窄食單胞菌CF患者氣道內(nèi)最常見的定植菌，銅綠的感染與肺部疾患的進(jìn)展密切相關(guān)慢性感染顯著增加了CF的肺部加重風(fēng)險(xiǎn)CF患者死亡率增高相關(guān)細(xì)菌感染真菌感染

氣道中分離出真菌的比例也在逐年增加，從1997的2.0%上升至2007的28.7%抗菌藥物的選擇建議經(jīng)驗(yàn)性選用針對(duì)銅綠假單胞菌的抗菌藥物銅綠假單胞菌為最常見的定植菌根據(jù)經(jīng)驗(yàn)對(duì)輕癥患者使用單一抗生素，對(duì)重癥或是復(fù)雜感染者采用聯(lián)合用藥目前還沒有證據(jù)支持單用一種抗生素與聯(lián)合用藥何者更為優(yōu)效氨基糖苷類

對(duì)＞6歲氣道有銅綠假單胞菌定植患者，無論肺功能情況如何，指南推薦長期霧化妥布霉素來改善肺功能以及降低急性加重發(fā)生率

對(duì)于含有提前終止密碼的CF患者，慶大霉素能夠協(xié)助“跨越”該終止密碼，使CFTR蛋白完整地表達(dá)于細(xì)胞膜，從而校正因CFTR功能缺陷所致的電生理異常大環(huán)內(nèi)酯類

長期使用阿奇霉素能夠改善患者肺功能情況，尤其對(duì)于有假單胞菌屬定植的患者，目前阿奇霉素最佳使用劑量以及其他大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的有效性尚在研究之中。吸入氨曲南2010年新增的一種治療CF患者感染綠膿桿菌的治療手段囊性肺纖維化肺部癥狀緩解期

為長期抑制銅綠假單胞菌，吸入無苯酚妥布霉素300mgbid*28d后停藥28d,再重復(fù)治療一療程氨曲南（cayston）75mg吸入q8h(之前吸入支氣管擴(kuò)張劑)

囊性肺纖維化肺部癥狀急性加重首選方案：對(duì)銅綠假單胞菌：妥布霉素

妥布霉素+哌拉西林/替卡西林/頭孢他啶對(duì)上述耐藥環(huán)丙沙星/左氧氟沙星備選方案：對(duì)金黃色葡萄球菌：MSSA苯唑西林/萘夫西林

MRSA萬古霉素1givgttq12h

(并檢查血藥濃度)銅綠假單胞菌感染應(yīng)聯(lián)合治療持續(xù)輸注β-內(nèi)酰胺類抗生素尚需進(jìn)一步研究不推薦常規(guī)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素

在最近公布的囊性纖維化指南中指出，目前沒有試驗(yàn)證明最佳的抗生素使用療程。有研究表明在CF急性加重中，大約7～10d左右FEV1處于一個(gè)上升后的穩(wěn)定狀態(tài)。盡管這些數(shù)據(jù)不能夠用作制定CF急性加重期最佳療程的治療策略，但是，有助于設(shè)計(jì)前瞻性的研究來解決這一問題。療程2、氣道清理

氣道清理的方式：胸部物理治療、胸部扣拍與振動(dòng)、體位引流、用力呼氣技術(shù)、呼氣末正壓、主動(dòng)呼吸周期等阿法鏈道酶

藥理作用：cf患者呼吸道內(nèi)滯留的黏膿性分泌物既可降低肺功能，又可加重感染，肺膿性分泌物中含極高濃度的細(xì)胞外DNA（因感染而積聚的退化白細(xì)胞所釋放）。本品的作用好似一把“分子剪刀”，選擇性切開細(xì)胞外的脫氧核糖核酸，使分泌物粘性降低并易于咳出。

指南推薦：對(duì)于6歲以上患者，無論肺功能情況如何，推薦長期吸入阿法鏈道酶來改善肺功能以及降低急性加重發(fā)生率3、營養(yǎng)支持

處于較差營養(yǎng)狀態(tài)的患者更易出現(xiàn)肺部感染，且與預(yù)后不良直接相關(guān)。

大部分CF患者伴有胰腺功能不全，其直接的后果是胰酶缺乏、脂肪吸收障礙，相應(yīng)的對(duì)能量的需求增加。這是患者易發(fā)生營養(yǎng)不良的一個(gè)最重要的因素。除此之外，由于胰腺的損傷，碳酸氫鹽分泌不足，不足以中和進(jìn)入十二指腸的胃酸導(dǎo)致胰酶、膽汁酸鹽等效能降低；腸道黏膜水、離子轉(zhuǎn)運(yùn)功能障礙以致有助脂肪消化的水/油界面無法形成等因素也促成了患者出現(xiàn)營養(yǎng)不良干預(yù)包括：高脂、高熱量飲食；胰酶、脂溶性維生素的補(bǔ)充；監(jiān)測(cè)患者體重指數(shù)；定期隨訪專科營養(yǎng)師4、肺移植終末期的CF患者：雙肺移植或者心肺移植肺移植指征：FEV1＜預(yù)計(jì)值30%（或者進(jìn)行性呼吸困難，），不吸氧情況下二氧化碳分壓＞50mmHg（1mmHg=0.133kPa），氧分壓＜55mmHg，女性及＜18歲兒童可適當(dāng)放寬指征肺移植的弊端：無法解決上呼吸道疾病、胰腺功能不全、膽石癥、肝硬化總生存率較其他器官移植患者生存率低Theodore等分析了美國1992年－2002年等候肺移植的514例CF患者，其中僅5例真正獲益于肺移植。5、新療法VX-770（ivacaftor）：CFTR增強(qiáng)劑，可促進(jìn)處于非正常狀態(tài)下的CFTR氯化物通道開放，加速細(xì)胞表面氯化物的轉(zhuǎn)運(yùn)，對(duì)于G551D型的突變?cè)撍幓钚宰畲骎X-770已完成Ⅲ期臨床研究將成為針對(duì)CFTR缺陷的首個(gè)藥物denufosol：通過替代氯離子通道使氣道上皮重新水化藥物ataluren：校正表達(dá)錯(cuò)誤CFTR蛋白基因治療

霧化吸入霧化吸入的原理：霧化吸入法是利用氣體射流原理將水滴撞擊的微小霧滴懸浮于氣體中，形成氣霧劑而輸入呼吸道，進(jìn)行呼吸道濕化或藥物吸入的治療方法，作為全身治療的輔助和補(bǔ)充。霧化吸入優(yōu)點(diǎn)：霧化吸入療法直接作用于病變部位。與口服法相比具有用藥劑量小、見效快、副作用少和使用方便等優(yōu)點(diǎn)且療效顯著，呼吸道局部藥物濃度高，可避免或減少全身使用激素，患者依從性高。

影響霧化療效的因素：

微粒大小、粘稠度、表面張力、滲透性、pH值、彈性等。滲透壓：150~1200mOsm/Kg鈉含量：77~154mEq/LpH：2.6~10靜脈制劑中含有的防腐劑諸如酚、亞硫酸鹽等可導(dǎo)致支氣管哮喘。霧粒直徑(um)霧粒在氣道內(nèi)的沉積部位>100不能進(jìn)入氣道100-40口腔40-20鼻咽腔及上部氣管20-5支氣管5-1肺泡<1不能沉積易被呼出氣流清除霧化吸入的抗菌藥物

霧化吸入局限性：1、抗菌藥物應(yīng)避免局部使用2、抗菌藥物在局部應(yīng)用很少被吸收3、在感染部位不能達(dá)到有效濃度易于引起過敏反應(yīng)或?qū)е履退幘a(chǎn)生。4、目前缺乏抗菌藥物的霧化給藥劑型，注射劑替代霧化劑其PH、粒徑均不能達(dá)要求。慶大霉素慶大霉素屬于堿性、水溶性抗菌藥物，在堿性環(huán)境中呈非游離狀態(tài)，作用效果較好。膿痰的酸性和厭氧環(huán)境常影響氨基糖苷類的抗菌活性，故用于霧化吸入有一定局限性慶大霉素屬于濃度濃度依賴型抗生素，局部用藥不能達(dá)到有效濃度。無循證證據(jù)支持霧化吸入的抗菌藥物氨曲南吸入溶液（Cayston）：是含氨曲南和賴氨酸的吸入型抗生素。

適應(yīng)癥：用于治療合并銅綠假單胞菌感染的囊性纖維化(CF)患者,以改善其呼吸道癥狀。

劑量：75mg吸入q8h

用法：Altera噴霧器系統(tǒng)的專有、輕便釋藥裝置用藥，每次用藥時(shí)間僅需3min

療程：治療28天再停藥28天為一個(gè)療程

注意事項(xiàng)：7歲以下兒童的安全性和有效性尚未確定

不良反應(yīng)：咳嗽（54%，安慰劑組為51%）、鼻充血（分別為16%和12%、喘息（16%和10%）、咽喉疼痛（12%和11%）、發(fā)熱（13%和6%）

在第28天時(shí)，Cayston治療患者的呼吸道癥狀較基線顯著改善，引致變應(yīng)反應(yīng)如面部皮疹、面部腫脹和咽喉發(fā)緊等，此時(shí)應(yīng)即暫停用藥，待癥狀消退后再恢復(fù)治療妥布霉素氨基糖苷類抗生素藥理作用：對(duì)銅綠假單胞菌的抗菌作用較慶大霉素強(qiáng)3～5倍適應(yīng)癥：用于銅綠假單胞菌腦膜炎或腦室炎時(shí)可鞘內(nèi)注射給藥；用于支氣管及肺部感染時(shí)可同時(shí)氣溶吸入本品作為輔助治療。