神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移的介入治療

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移的介入治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NeuroendocrineTumors,

NETs)是起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的腫瘤，可發(fā)生于任何部位，以胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(

gastroenteropancreaticneuroendocrineneoplasms,

GEP-NEN

)最常見。全球發(fā)病率*約為每年1.3～35/萬人，在過去的30年里發(fā)病率增加了5倍。我國NETs的發(fā)病率*也顯示出和歐美類似的增長趨勢。*LawrenceB,

et

al.

Theepidemiologyof

gastroenteropancreaticneuroendocrinetumors[J].EndocrinologyandmetabolismclinicsofNorthAmerica,

2011,40:1-18.*應(yīng)紅艷等.胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分類和分期進(jìn)展[J].癌癥進(jìn)展2011,:507—514.123456789原發(fā)腫瘤生長轉(zhuǎn)移潮紅腹瀉死亡模糊不清的腹部癥狀從疾病開始到診斷的時間：5-7年**臨床表現(xiàn)：功能性和非功能性功能性NEN：類癌綜合征胃泌素瘤胰島素瘤血管活性腸肽瘤胰高血糖素瘤非功能性NEN：易被誤診神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移肝臟是NETs最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位*，約50%～75%的患者可能發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，有報道首診時即存在肝轉(zhuǎn)移的患者可高達(dá)84.7%。肝轉(zhuǎn)移因?yàn)楦蝺?nèi)腫瘤負(fù)荷和激素滅活減低后引起內(nèi)分泌癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和預(yù)后，是影響患者預(yù)后的重要危險因素，是90%患者死亡的主要原因*。外科手術(shù)切除可以獲得明顯的生存優(yōu)勢，但是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移的手術(shù)切除率較低，僅有10%可以進(jìn)行外科手術(shù)。*PapeUF,

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Prognosticfactorsoflong-termoutcomeingastroenteropancreaticneuroendocrinetumours[J].Endocrine-relatedcancer,

2008,15:1083-1097.*FrillingA,

et

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Recommendationsformanagementofpatientswithneuroendocrinelivermetastases[J].LancetOncol,2014,15:e8-e21.診斷與病理病史和體格檢查：特征性癥狀(干燥性潮紅、絞痛和夜間腹瀉)腫瘤標(biāo)記物：嗜鉻蛋白A(CgA)，尿5-羥吲哚乙酸(5-HIAA)，其它生物標(biāo)記物,包括胰高血糖素、胃泌素等影像學(xué)檢查：生長抑素受體顯像，Ga68標(biāo)記的PET-CT病理診斷----金標(biāo)準(zhǔn)（WHO2010）

NEN（1級）

NEN（2級）

NEC（3級）Ki-67指數(shù)≤2

3–20

>20核分裂象

<2

2–20

>20(10HPF)

常見的治療方法介入治療血管性/非血管性其他肽受體介導(dǎo)的放射性核素治療PRRT內(nèi)科治療生長抑素類似物/化療/靶向藥物外科治療手術(shù)/肝移植介入治療肝轉(zhuǎn)移血管性經(jīng)導(dǎo)管肝動脈栓塞/化療(TAE/TACE)經(jīng)肝動脈持續(xù)灌注化療HepaticArterialInfusionChemotherapy,HAIC載藥微球Drug-ElutingBeads,DEB介入導(dǎo)向的選擇性內(nèi)放射治療(90釔)

SelectiveInternalRadiationTherapy,SIRT非血管性射頻消融/微波消融冷凍消融放射性粒子植入介入治療GNP-NEN肝轉(zhuǎn)移2012年10月至2015年12月共收治46例消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移患者，其中G1+G229例，G317例，共計154次介入治療。原發(fā)灶例數(shù)胰腺20直腸11胃8肝臟及膽囊4小腸及十二指腸3合計46血管相關(guān)的理論基礎(chǔ)NETs肝轉(zhuǎn)移病灶與原發(fā)性肝癌的血供類似，多為富血供腫瘤，主要供血來源于肝動脈，約占全部供血的90%以上。而正常肝臟的主要血供來源于門靜脈，約占70%～80%，該解剖特點(diǎn)是經(jīng)肝動脈的介入治療的基礎(chǔ)。栓塞腫瘤血供可以誘導(dǎo)病灶缺血壞死，栓塞后血流量減慢還可延長化療藥物在肝臟的滯留時間，同時使化療藥物存在于體循環(huán)的濃度更低，有效的減輕全身毒副作用。部分化療藥物經(jīng)導(dǎo)管持續(xù)灌注，可使腫瘤局部藥物濃度達(dá)到靜脈化療藥物濃度的幾倍至十幾倍。血管造影表現(xiàn)介入診療流程和常見的介入治療肝臟腫瘤的流程大體相同，主要操作為：改良Seldinger法穿刺股動脈成功；使用導(dǎo)管及微導(dǎo)管選擇血管，依次進(jìn)行相關(guān)血管造影，明確腫瘤大小、數(shù)目、位置及血供；選擇合適的栓塞劑（常見的選擇為碘油或聯(lián)合化療藥物，聚乙烯醇顆粒、微球等顆粒型栓塞劑）進(jìn)行栓塞/化療；全程密切監(jiān)護(hù)，術(shù)后加壓包扎。股動脈穿刺選擇腹腔血管詳盡的血管造影栓塞及化療合適的栓塞劑加壓包扎典型病例：栓塞LHZ胃NET

G1術(shù)后

肝轉(zhuǎn)移典型病例：栓塞LYY

胃NET

G2術(shù)后

肝轉(zhuǎn)移血管介入的適應(yīng)癥目前沒有明確的治療指征，多數(shù)研究*認(rèn)為：經(jīng)血管介入治療可以應(yīng)用于病理為G1/G2分級病例，肝內(nèi)單發(fā)或多發(fā)轉(zhuǎn)移灶難以或不能進(jìn)行根治性手術(shù)或切除后復(fù)發(fā)，以肝內(nèi)病灶為主或肝內(nèi)病灶進(jìn)展迅速；雖然有文獻(xiàn)認(rèn)為肝外轉(zhuǎn)移或原發(fā)病灶不可切除不妨礙經(jīng)肝動脈的介入治療，但符合原發(fā)病灶切除、肝轉(zhuǎn)移病灶＜5cm、接受4次以上介入治療等條件的患者預(yù)后通常較好。作為輔助治療為二期肝臟腫瘤切除、肝移植等創(chuàng)造條件；結(jié)合消融治療減輕腫瘤負(fù)荷。*ArreseD,etal.Extrahepaticdiseaseshouldnotprecludetransarterialchemoembolizationformetastaticneuroendocrinecarcinoma[J].Annalsofsurgicaloncology,2013,20:1114—1120.*FrillingA,etal.Therapeuticstrategiesforneuroendocrinelivermetastases[J].Cancer,2015,12:1172-1186.血管介入的禁忌癥肝功能嚴(yán)重障礙、梗阻性黃疸、凝血功能障礙等，Child-Pugh評分C級；嚴(yán)重心、肺及腎功能不全無法耐受介入治療；腫瘤體積超過全肝體積75%；造影劑過敏、感染或毒血癥等。因缺少前瞻性臨床數(shù)據(jù)，大多是參考其他腫瘤肝轉(zhuǎn)移的介入治療經(jīng)驗(yàn)，其適應(yīng)癥相對寬泛，有可能導(dǎo)致部分患者的療效較差*。*FrillingA,etal.Treatmentoflivermetastasesfromneuroendocrinetumoursinrelationtotheextentofhepaticdisease[J].TheBritishjournalofsurgery,2009,96:175-184.*DeBaereT,etal.GEP-NETSupdate:Interventionalradiology:roleinthetreatmentoflivermetastasesfromGEP-NETs[J].EurJEndocrinol,2015,172:R151-R166.栓塞注意事項(xiàng)介入治療前必須進(jìn)行術(shù)前評估，完整的術(shù)前評估應(yīng)包括：核實(shí)組織病理診斷、完整的病史、體格檢查、影像學(xué)檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查（包括血細(xì)胞計數(shù)、凝血功能、肝腎功能檢查以及相關(guān)的腫瘤標(biāo)志物）。術(shù)前評估應(yīng)著重于肝臟轉(zhuǎn)移病灶的體積和分布，是否存在肝外病灶及程度，肝臟功能的評估尤其是門靜脈通暢程度等。栓塞注意事項(xiàng)由于血管變異在NETs肝轉(zhuǎn)移中比較常見，故在栓塞治療前應(yīng)先進(jìn)行詳盡的診斷性血管造影，必需包括腹腔動脈和腸系膜上動脈造影，必要時還應(yīng)進(jìn)行膈動脈、胃左動脈、胸廓內(nèi)動脈、肋間動脈、腎上腺動脈等血管造影；目前的介入技術(shù)往往可以做到腫瘤血管的超選擇性栓塞，在選擇性插管時應(yīng)盡可能選擇至腫瘤血管分支，或進(jìn)行肝段的血管栓塞；栓塞的程度取決于腫瘤的大小和分布情況，單發(fā)病灶或僅累及單葉病灶盡量做到完全栓塞，如果病灶范圍較大或累及兩葉，需要嚴(yán)格評估出現(xiàn)肝臟衰竭和風(fēng)險，多發(fā)病灶可優(yōu)先處理最大負(fù)荷腫瘤，當(dāng)病變累及肝臟＞50%時，應(yīng)分肝段分次進(jìn)行程序性栓塞。側(cè)枝供血栓塞注意事項(xiàng)注意評估門靜脈通暢情況，如常規(guī)造影顯示不清，可進(jìn)行經(jīng)脾動脈的間接門靜脈造影以切實(shí)了解門靜脈情況；肝動脈栓塞時應(yīng)根據(jù)血管造影情況選擇合適的栓塞劑，栓塞盡量完全直至觀察到血流顯著緩慢或接近停滯，常見的栓塞劑包括：可吸收明膠海綿Gelfoam，聚乙烯醇顆粒PVA，栓塞微球Embospheres和碘油。門靜脈瘺肝動脈持續(xù)灌注化療HAIC血管造影發(fā)現(xiàn)部分NETs病例的肝臟轉(zhuǎn)移病灶呈乏血供染色。即使乏染肝轉(zhuǎn)移瘤的血供仍主要來自肝動脈，經(jīng)肝動脈給藥，腫瘤局部藥物濃度更高。肝動脈給藥避免了肝臟的“首過效應(yīng)”，減少化療藥物的全身副作用。肝動脈持續(xù)灌注化療既提高腫瘤局部血藥濃度，又能使腫瘤細(xì)胞處于持續(xù)的高濃度血藥環(huán)境中，符合藥代動力學(xué)，可殺滅微小轉(zhuǎn)移及栓塞后殘存病灶，有效提高腫瘤靶區(qū)的有效藥物濃度，減少對“非癌肝組織”的影響。病例：HAIC

JHP十二指腸NET

G2術(shù)后肝轉(zhuǎn)移術(shù)后并發(fā)癥與原發(fā)性肝癌類似，最常見的并發(fā)癥*是栓塞后綜合征，主要表現(xiàn)有疼痛、發(fā)熱、消化道反應(yīng)等，多為自限性，可通過栓塞前后使用地塞米松、中樞性止吐藥和預(yù)防性應(yīng)用抗生素等減輕，大多數(shù)持續(xù)3～5d可逐漸好轉(zhuǎn)。少見并發(fā)癥為由于過度栓塞和/或誤栓引起的肝功能損傷甚至肝衰竭、異位栓塞（肺栓塞和腦栓塞、肝性腦病）、胃腸道及膽管穿孔、膽汁瘺、皮膚壞死等。對于有功能性的肝轉(zhuǎn)移灶，栓塞后可能會出現(xiàn)由于急性5-羥色胺和其他血管活性肽大量釋放引起的類癌危象。主要表現(xiàn)為低血壓或高血壓、心律失常、支氣管痙攣、面部潮紅、水腫、代謝性酸中毒等，臨床上可通過預(yù)防性或使用奧曲肽進(jìn)行處理。*DeBaereT,etal.GEP-NETSupdate:Interventionalradiology:roleinthetreatmentoflivermetastasesfromGEP-NETs[J].EurJEndocrinol,2015,172:R151-R166.肝膿腫肺栓塞肺栓塞我們的數(shù)據(jù)和經(jīng)驗(yàn)所有病例在均可以發(fā)現(xiàn)腫瘤血供，其中32例均可發(fā)現(xiàn)豐富的腫瘤血供，其中22例出現(xiàn)側(cè)支腫瘤血供或門靜脈侵犯、動脈-門靜脈瘺等，14例腫瘤染色為乏染染色。治療期間最佳療效，CR4例，PR22例，SD17例，PD3例，有效控制率56.52%，疾病控制率93.48%。經(jīng)肝動脈栓塞或聯(lián)合灌注化療治療消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移安全并且可行的，雖然沒有足夠的證據(jù)證明遠(yuǎn)期療效優(yōu)劣，但經(jīng)動脈介入治療可以有效緩解患者激素癥狀、控制腫瘤生長、達(dá)到提高患者生活質(zhì)量，延長患者生存期的目的。文獻(xiàn)回顧：建議關(guān)于栓塞治療和栓塞化療的效果的報道多為回顧性研究，普遍認(rèn)為栓塞可以減輕癥狀，減少腫瘤負(fù)荷，文獻(xiàn)報道的5年生存率13.7%～83%之間。化療栓塞和栓塞的比較多數(shù)研究沒有統(tǒng)計學(xué)差異，有單臂研究和較小的治療組結(jié)果表明，TACE比TAE有較高的副反應(yīng)和化療毒性。栓塞的治療間隔和次數(shù)沒有定論，但是普遍認(rèn)為間隔1～3個月，治療的次數(shù)在2～4次以上有更好的療效。Roleofhepaticintra-