妊娠合并甲亢的細節(jié)處理

妊娠合并甲亢的臨床細節(jié)處理

新疆維吾爾自治區(qū)中醫(yī)院內(nèi)分泌科馬麗

問題41：妊娠期甲狀腺毒癥的病因有哪些？妊娠期甲狀腺毒癥患病率為1%，其中臨床甲亢占0.4%，亞臨床甲亢占0.6%。分析病因，Graves病占85%，包括妊娠前和新發(fā)Graves病；妊娠一過性甲狀腺毒癥(GTT)占10%；甲狀腺高功能腺瘤、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、甲狀腺破壞以及外源性甲狀腺激素過量應(yīng)用等。妊娠期甲狀腺毒癥問題42：GTT如何診斷？GTT發(fā)生在妊娠前半期，呈一過性，與hCG產(chǎn)生增多、過度刺激甲狀腺激素產(chǎn)生有關(guān)。臨床特點是妊娠8～10周發(fā)病，出現(xiàn)心悸、焦慮、多汗等高代謝癥狀。GTT比Graves病更易引起高甲狀腺素血癥，血清FT4和TT4升高，血清TSH降低或者檢測不到，甲狀腺自身抗體陰性。本病與妊娠劇吐相關(guān)，30%～60%妊娠劇吐者發(fā)生GTT。Tan等[96]報告39例短暫性甲亢合并妊娠劇吐，F(xiàn)T4妊娠8～9周升高至40pmol/L，妊娠14～15周恢復(fù)正常；TSH妊娠19周仍處于被抑制狀態(tài)。GTT需要與Graves病甲亢鑒別，后者常伴有彌漫性甲狀腺腫、眼征及TRAb、TPOAb陽性；T3升高較T4更明顯。問題42：GTT如何診斷？

推薦7-1：妊娠早期血清TSH<妊娠期特異性參考范圍下限(或0.1mU/L)，提示可能存在甲狀腺毒癥。應(yīng)當詳細詢問病史、體格檢查，進一步測定T4、T3、TRAb和TPOAb。禁忌131I攝取率和放射性核素掃描檢查(推薦級別A)。推薦7-2：血清TSH低于妊娠期特異性參考范圍下限(或0.1mU/L)，F(xiàn)T4>妊娠期特異性參考范圍上限，排除甲亢后，可以診斷GTT(推薦級別A)。問題43：GTT如何處理？GTT以對癥治療為主。妊娠劇吐需要控制嘔吐，糾正脫水，維持水電解質(zhì)平衡。不主張給予ATD治療，一般在妊娠14～18周，血清甲狀腺素水平可以恢復(fù)正常。當GTT與Graves病甲亢鑒別困難時，如果癥狀明顯及FT4、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)升高明顯，可以短期使用ATD(如PTU)。否則可以觀察，每1～2周復(fù)查甲狀腺功能指標，GTT隨hCG下降逐漸緩解。如需對癥治療，可短時小劑量使用β受體阻滯劑，需要密切隨訪。推薦7-3：GTT與胎盤分泌高水平的hCG有關(guān)，治療以支持療法為主，糾正脫水和電解質(zhì)紊亂。不主張給予ATD治療。如病情需要，可以考慮應(yīng)用β受體阻滯劑(推薦級別A)。問題44：Graves病甲亢婦女孕前治療方法如何選擇？Graves病甲亢孕齡婦女如計劃妊娠，建議最好在甲狀腺功能正常且病情平穩(wěn)的情況下，即在治療方案不變的情況下，2次間隔至少一個月的甲狀腺功能測定結(jié)果在正常參考范圍內(nèi)，提示病情平穩(wěn)。ATD治療、131I治療和甲狀腺手術(shù)各有利弊，應(yīng)當與每一位計劃妊娠的患者共同探討治療方案。如果Graves病患者選擇甲狀腺手術(shù)切除或者131I治療，要注意以下幾點：(1)患者TRAb高滴度，計劃在2年內(nèi)妊娠者，應(yīng)當選擇甲狀腺手術(shù)切除。因為應(yīng)用131I治療后，TRAb保持高滴度持續(xù)數(shù)月之久，可能影響胎兒；(2)131I治療前48h，需要做妊娠試驗，核實是否妊娠，以避免131I對胎兒的輻射作用；(3)甲狀腺手術(shù)或者131I治療后6個月再妊娠，目的是使甲狀腺功能正常且穩(wěn)定。問題44：Graves病甲亢婦女孕前治療方法如何選擇？如果Graves病患者選擇ATD治療，MMI和PTU對母親和胎兒都有風(fēng)險，建議計劃妊娠前停用MMI，改換PTU。推薦7-4：已患Graves病甲亢的婦女最好在甲狀腺功能控制至正常并平穩(wěn)后妊娠，以減少妊娠不良結(jié)局(推薦級別A)。問題45：妊娠期未控制的甲亢對妊娠婦女和胎兒有何不良影響？

妊娠期甲狀腺功能狀態(tài)與妊娠結(jié)局直接相關(guān)。甲亢控制不良與流產(chǎn)、妊娠期高血壓、早產(chǎn)、低出生體重兒、胎兒宮內(nèi)生長受限、死產(chǎn)(胎兒在分娩時死亡)、甲狀腺危象及妊娠婦女充血性心力衰竭相關(guān)。有研究提示胎兒暴露于過多的母體甲狀腺激素，可能會導(dǎo)致遠期患癲癇和神經(jīng)行為異常的疾病風(fēng)險增加。一項對妊娠婦女FT4水平與后代智力和腦皮質(zhì)容量的研究顯示，F(xiàn)T4升高和降低均影響后代智力和腦皮質(zhì)容量。母體甲狀腺激素水平高，能夠通過胎盤進入胎兒體內(nèi)，進而抑制胎兒垂體TSH，導(dǎo)致胎兒甲亢、新生兒生后一過性中樞性甲減。。問題46：控制妊娠期甲亢如何選擇藥物？常用的ATD有2種：MMI和PTU。MMI致胎兒發(fā)育畸形已有報告，主要是皮膚發(fā)育不全和"甲巰咪唑相關(guān)的胚胎病"，包括鼻后孔閉鎖、食道閉鎖、顏面畸形等。妊娠6～10周是ATD導(dǎo)致出生缺陷的危險窗口期，MMI和PTU均有影響，PTU相關(guān)畸形發(fā)生率與MMI相當，只是程度較輕。所以在妊娠前和妊娠早期優(yōu)先選擇PTU。美國食品藥品管理局(FDA)報告，PTU可能引起肝臟損害，甚至導(dǎo)致急性肝臟衰竭，建議僅在妊娠早期使用PTU，以減少造成肝臟損傷的概率。在PTU和MMI轉(zhuǎn)換時應(yīng)當注意監(jiān)測甲狀腺功能變化及藥物不良反應(yīng)，特別是血常規(guī)和肝功能。問題46：控制妊娠期甲亢如何選擇藥物？β受體阻滯劑，例如普萘洛爾20～30mg/d，每6～8h一次，對控制甲亢高代謝癥狀有幫助。應(yīng)用β受體阻滯劑長期治療與胎兒宮內(nèi)生長受限、胎兒心動過緩和新生兒低血糖相關(guān)，使用時應(yīng)權(quán)衡利弊，且避免長期使用。β受體阻滯劑可用于甲狀腺切除術(shù)前準備。

LT4與ATD聯(lián)合應(yīng)用可能增加ATD劑量。ATD容易通過胎盤而LT4不易通過，因此，在妊娠后半期會導(dǎo)致胎兒甲狀腺腫及甲減。如果妊娠婦女既往行甲狀腺手術(shù)或131I治療，TRAb水平高并通過胎盤導(dǎo)致了單純胎兒甲亢，此時應(yīng)用ATD治療胎兒甲亢，而用LT4維持母體甲狀腺功能正常。推薦7-5：除外單純胎兒甲亢這種少見情況，控制妊娠期甲亢，不推薦ATD與LT4聯(lián)合用藥。因為這樣會增加ATD的治療劑量，導(dǎo)致胎兒出現(xiàn)甲狀腺腫和甲減(推薦級別D)。問題47：妊娠期應(yīng)該停止或改變ATD治療嗎？鑒于ATD有導(dǎo)致胎兒出生缺陷的風(fēng)險，建議正在接受ATD治療的婦女一旦確定妊娠，立即檢測甲狀腺功能和TRAb，并在妊娠早期密切監(jiān)測甲狀腺功能。根據(jù)FT4和T3水平，決定是否應(yīng)用ATD治療，盡量在致畸關(guān)鍵期(妊娠6～10周)之前停藥。有些患者在妊娠早期停用ATD后甲亢可能復(fù)發(fā)或加重。復(fù)發(fā)風(fēng)險較大的因素包括：妊娠前ATD治療的時間短(<6個月)、TSH水平低、MMI每天劑量超過5～10mg或PTU100～200mg才能維持甲狀腺功能正常、有活動性眼病或巨大甲狀腺腫和高水平TRAb。盡管有些患者有上述復(fù)發(fā)的風(fēng)險，是否應(yīng)用ATD，要取決于妊娠期FT4水平和患者的臨床癥狀。問題47：妊娠期應(yīng)該停止或改變ATD治療嗎？妊娠早期首選PTU，如果不能應(yīng)用PTU，MMI可以作為第二選擇用藥。ATD的劑量取決于T4升高的程度和癥狀的嚴重程度。MMI與PTU的等效劑量比為1∶(10～20)，PTU每天2～3次，分開服用。如果在妊娠早期之后需要繼續(xù)ATD治療，目前尚無證據(jù)支持應(yīng)該繼續(xù)應(yīng)用PTU還是轉(zhuǎn)換成MMI。因為2種藥物均可能有副作用，而且轉(zhuǎn)換藥物可能導(dǎo)致甲狀腺功能變化。推薦7-6：正在服用MMI或PTU的備孕婦女，如果妊娠試驗陽性，可暫停ATD并立即檢測甲狀腺功能和甲狀腺自身抗體。根據(jù)臨床表現(xiàn)和FT4水平?jīng)Q定是否用藥(推薦級別A)。問題47：妊娠期應(yīng)該停止或改變ATD治療嗎？a.有些患者在確診妊娠后，可以停用ATD。停藥決定需要考慮到病史、甲狀腺腫大小、療程、孕前ATD劑量、最近甲狀腺功能結(jié)果、TRAb水平和其他臨床因素(推薦級別C)。b.停藥后，如果FT4正常或接近正常，可以繼續(xù)停藥。每1～2周做臨床評估和TSH、FT4或TT4、T3檢測。如果FT4繼續(xù)維持正常，妊娠中、晚期可每2～4周監(jiān)測一次甲狀腺功能。根據(jù)每次評估結(jié)果，決定是否繼續(xù)停藥觀察(推薦級別C)。c.有些患者停藥后，甲亢癥狀加重，F(xiàn)T4或TT4、T3升高明顯，建議繼續(xù)應(yīng)用ATD，妊娠早期優(yōu)先選擇PTU，MMI為二線選擇(推薦級別A)。d.既往應(yīng)用MMI的妊娠婦女，若在妊娠早期需要繼續(xù)治療，如可以應(yīng)用PTU，應(yīng)該盡快轉(zhuǎn)換成PTU。MMI和PTU的劑量轉(zhuǎn)換比例為1∶(10～20)(推薦級別B)。e.如果在妊娠早期之后需要繼續(xù)ATD治療，妊娠中、晚期是否將PTU改換為MMI沒有明確推薦(推薦級別C)。問題48：如何確定妊娠期甲亢的控制目標和監(jiān)測頻率？ATD、TRAb和母體甲狀腺激素均可以通過胎盤屏障。當妊娠20周胎兒甲狀腺建立自主功能后，ATD和TRAb會作用到胎兒甲狀腺。為了避免對胎兒的不良影響，應(yīng)當使用最小有效劑量的ATD實現(xiàn)控制目標，即妊娠婦女血清FT4或TT4水平接近或者輕度高于參考范圍上限。在妊娠早期，建議每1～2周監(jiān)測一次甲狀腺功能，及時調(diào)整ATD用量，避免ATD的過度治療，減少胎兒甲狀腺腫及甲減的可能性。妊娠中、晚期每2～4周監(jiān)測一次，達到目標值后每4～6周監(jiān)測一次。妊娠期血清FT4/TT4是甲亢控制的主要監(jiān)測指標，而不是TSH，因為使血清TSH正常時，有可能導(dǎo)致T4水平降低。當T3很高或T3型甲亢時，需要監(jiān)測血清T3。有文獻報道母體TT3達到正常時，胎兒的TSH已經(jīng)升高。有部分患者，即使TT4、FT4正常甚至降低，血清TT3仍然升高，Graves病癥狀明顯，為了使母體血清TT3水平正常而增加ATD劑量會導(dǎo)致胎兒出生時血清TSH水平升高，因此臨床需仔細評估胎兒及母體情況以達到ATD劑量的使用平衡。問題48：如何確定妊娠期甲亢的控制目標和監(jiān)測頻率？從自然病程看，Graves病甲亢在妊娠早期可能加重，此后逐漸改善。所以，妊娠中、晚期可以減少ATD劑量，在妊娠晚期有20%～30%患者可以停用ATD。但在伴有高水平TRAb的妊娠婦女中，ATD需持續(xù)應(yīng)用直到分娩。Graves病癥狀加重經(jīng)常發(fā)生在分娩后。推薦7-7：妊娠期監(jiān)測甲亢的控制指標首選血清FT4/TT4?？刂频哪繕耸菓?yīng)用最小有效劑量的PTU或者MMI，使血清FT4/TT4接近或者輕度高于參考范圍上限(推薦級別A)。推薦7-8：妊娠期應(yīng)用ATD治療的婦女，建議FT4或TT4、T3和TSH在妊娠早期每1～2周檢測一次，妊娠中、晚期每2～4周檢測一次，達到目標值后每4～6周檢測一次(推薦級別B)。問題49：妊娠期間可否采取手術(shù)療法治療甲亢？

妊娠期甲亢行甲狀腺切除術(shù)的適應(yīng)證是：(1)對ATD過敏或存在藥物禁忌證；(2)需要大劑量ATD才能控制甲亢；(3)患者不依從ATD治療。如果確需手術(shù)，妊娠中期是最佳時間。手術(shù)后測定妊娠婦女TRAb滴度，以評估胎兒發(fā)生甲亢的潛在危險性?？梢远唐趹?yīng)用碘化鉀溶液和β受體阻滯劑行術(shù)前準備。推薦7-9：妊娠期原則上不采取手術(shù)治療甲亢。如果確實需要，行甲狀腺切除術(shù)的最佳時機是妊娠中期(推薦級別A)。問題50：妊娠婦女TRAb滴度測定的意義？

TRAb滴度是Graves病活動的主要標志。TRAb滴度升高提示可能發(fā)生胎兒/新生兒的甲亢、甲減(包括中樞性甲減)。上述并發(fā)癥的發(fā)生與下述因素有關(guān)：(1)妊娠期間甲亢控制不佳可能誘發(fā)短暫的胎兒中樞性甲減；(2)過量ATD與胎兒及新生兒甲減有關(guān)；(3)在妊娠后半期時高滴度TRAb是胎兒或新生兒甲亢或甲減的危險因素；(4)95%活動性Graves病甲亢的TRAb滴度升高，放射性碘治療后血清TRAb的水平高于手術(shù)切除術(shù)后。

妊娠Graves病需要監(jiān)測TRAb的適應(yīng)證：(1)母親有活動性甲亢，未治療或應(yīng)用ATD治療；(2)放射性碘治療病史；(3)曾有新生兒甲亢的病史；(4)曾在妊娠期間行甲狀腺切除術(shù)治療甲亢?；顒有訥raves病或者既往有Graves病甲亢病史的妊娠婦女，胎兒及新生兒甲亢的發(fā)病率分別為1%和5%，如果未及時診斷和予以治療會增加胎兒/新生兒甲亢的發(fā)病率及病死率。大多數(shù)患者血清TRAb水平隨妊娠周數(shù)增加而下降。問題50：妊娠婦女TRAb滴度測定的意義？

胎兒甲狀腺在妊娠20周功能健全，如果妊娠早期TRAb陽性，在妊娠20周左右需要檢測TRAb。但是，也有1例報道在妊娠18周母親行放射性碘消融和甲狀腺切除術(shù)后數(shù)年仍產(chǎn)生過多的TRAb，導(dǎo)致了胎兒Graves病。妊娠晚期測定血清TRAb有助于評估妊娠結(jié)局。高滴度的TRAb(高于參考范圍上限3倍以上)提示需要對胎兒行密切隨訪，最好與母胎醫(yī)學(xué)的醫(yī)生合作。產(chǎn)后，新生兒清除來自母體的ATD比TRAb迅速，因此新生兒可發(fā)生甲亢。如果應(yīng)用ATD的妊娠婦女血清TRAb轉(zhuǎn)陰，為了避免胎兒患甲減及甲狀腺腫，可嘗試減少或停用ATD。既往經(jīng)過ATD治療后，病情緩解且甲狀腺功能正常的婦女，妊娠期不需要監(jiān)測血清TRAb。問題50：妊娠婦女TRAb滴度測定的意義？推薦7-10：既往應(yīng)用過放射性碘治療、或手術(shù)治療、或正在應(yīng)用ATD治療的Graves病妊娠婦女，在妊娠早期檢測血清TRAb(推薦級別A)。a.如果妊娠早期血清TRAb陰性，妊娠期間不需要再次檢測(推薦級別B)。b.如果妊娠早期血清TRAb升高，建議在妊娠18～22周再次檢測(推薦級別A)。c.如果妊娠18～22周時血清TRAb升高或開始應(yīng)用ATD，在妊娠晚期需再次檢測血清TRAb，以評估胎兒以及新生兒監(jiān)測的必要性(推薦級別A)。問題51：如何診斷胎兒和新生兒甲亢？Graves病妊娠婦女胎兒和新生兒甲亢的患病率約為1%。Mitsuda等[120]報告230例Graves病妊娠婦女的妊娠情況，其中新生兒甲亢(包括亞臨床甲亢)發(fā)生率為5.6%，新生兒一過性甲減發(fā)生率為10.7%。母體甲狀腺刺激性抗體(TSAb)通過胎盤到達胎兒，刺激胎兒甲狀腺引起甲亢。主要發(fā)生于存在高滴度TRAb(TRAb>5IU/L)的Graves病婦女。通常于妊娠中期發(fā)病，先有胎兒甲亢，生后為新生兒甲亢。新生兒體內(nèi)的TSAb平均持續(xù)1個月，可以延至生后4個月。隨著新生兒TSAb消失，甲亢緩解。

胎兒心動過速是懷疑胎兒甲亢的最早體征。心率>170次/min，持續(xù)10min以上。胎兒甲狀腺腫是另一個重要體征，發(fā)生在心動過速以前。超聲檢查是發(fā)現(xiàn)甲狀腺腫的主要方法。超聲檢查還可以發(fā)現(xiàn)胎兒骨齡加速、生長受限、充血性心力衰竭以及水腫。問題51：如何診斷胎兒和新生兒甲亢？

新生兒甲亢的癥狀和體征通常在生后10d左右出現(xiàn)，由于母體ATD或抑制性抗體同時存在，癥狀體征可能推遲至數(shù)天后。具有甲亢高危因素的新生兒，如存在甲狀腺毒癥的血清學(xué)證據(jù)、妊娠期母親服用過ATD藥物、母體TRAb滴度較高(超過參考范圍上限3倍)、具有新生兒甲亢家族史等，在生后均應(yīng)密切監(jiān)測甲狀腺功能。出現(xiàn)明顯甲狀腺毒癥癥狀，血清FT3、FT4、TT3或TT4水平增高和TSH降低，即可診斷新生兒甲亢。新生兒甲亢的治療包括ATD藥物、碘劑和其他支持對癥處理。由TRAb所致的新生兒甲亢為暫時性，當母體抗體從新生兒體內(nèi)