藥品生產(chǎn)環(huán)境與廠房設(shè)施、設(shè)備（制藥企業(yè)GMP課件）

藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)環(huán)境的要求廠房--指生產(chǎn)、儲(chǔ)存、檢驗(yàn)所需的空間場(chǎng)所；設(shè)施--向該空間場(chǎng)所提供條件并使其狀態(tài)符合要求的裝置或措施。藥品生產(chǎn)企業(yè)廠房設(shè)施主要包括：廠區(qū)建筑物實(shí)體（含門(mén)、窗），道路，綠化草坪，圍護(hù)結(jié)構(gòu)；生產(chǎn)廠房附屬公用設(shè)施，如：潔凈空調(diào)和除塵裝置，照明，消防噴淋，上、下水管網(wǎng)絡(luò)，生產(chǎn)工藝用水和潔凈氣體網(wǎng)絡(luò)等。一、外環(huán)境要求生產(chǎn)環(huán)境包括廠區(qū)外環(huán)境、車(chē)間環(huán)境和廠房公共系統(tǒng)等幾方面，選擇好合適的環(huán)境才能進(jìn)行廠區(qū)的布局設(shè)計(jì)和建設(shè)。按照GMP的要求，應(yīng)當(dāng)根據(jù)廠房及生產(chǎn)防護(hù)措施綜合考慮選址，廠房所處的環(huán)境應(yīng)當(dāng)能夠最大限度地降低物料或產(chǎn)品遭受污染的風(fēng)險(xiǎn)。環(huán)境因素成為藥品生產(chǎn)企業(yè)廠址選擇的首要因素。

防止混批、混雜、污染、交叉污染GMP的核心是什么？一個(gè)十萬(wàn)元的噴嚏?（一）廠址選擇的基本原則1.藥品生產(chǎn)企業(yè)的廠址宜選擇在大氣含塵、含菌濃度低，無(wú)有害氣體，自然環(huán)境好的區(qū)域。如：無(wú)明顯異味；無(wú)空氣、土壤和水的污染源、污染堆等。2.藥品生產(chǎn)企業(yè)的廠址應(yīng)遠(yuǎn)離鐵路、碼頭、機(jī)場(chǎng)、交通要道以及散發(fā)大量粉塵和有害氣體的工廠、貯倉(cāng)、堆場(chǎng)等嚴(yán)重空氣污染，水質(zhì)污染，振動(dòng)或噪聲干擾的區(qū)域。如不能遠(yuǎn)離嚴(yán)重空氣污染區(qū)時(shí)，則應(yīng)位于其最大頻率風(fēng)向上風(fēng)側(cè)，或全年最小頻率風(fēng)向下風(fēng)側(cè)。3.藥品生產(chǎn)企業(yè)的潔凈廠房新風(fēng)口與市政交通干道近基地側(cè)道路紅線之間距離不宜小于50m。4.水、電、燃料、排污、物資供應(yīng)和公用服務(wù)條件較好或所存在的問(wèn)題在目前和今后發(fā)展時(shí)能有效、妥善地解決。二、廠址選擇（一）廠址選擇的基本原則1.藥品生產(chǎn)企業(yè)的廠址宜選擇在大氣含塵、含菌濃度低，無(wú)有害氣體，自然環(huán)境好的區(qū)域。如：無(wú)明顯異味；無(wú)空氣、土壤和水的污染源、污染堆等。2.藥品生產(chǎn)企業(yè)的廠址應(yīng)遠(yuǎn)離鐵路、碼頭、機(jī)場(chǎng)、交通要道以及散發(fā)大量粉塵和有害氣體的工廠、貯倉(cāng)、堆場(chǎng)等嚴(yán)重空氣污染，水質(zhì)污染，振動(dòng)或噪聲干擾的區(qū)域。如不能遠(yuǎn)離嚴(yán)重空氣污染區(qū)時(shí)，則應(yīng)位于其最大頻率風(fēng)向上風(fēng)側(cè)，或全年最小頻率風(fēng)向下風(fēng)側(cè)。3.藥品生產(chǎn)企業(yè)的潔凈廠房新風(fēng)口與市政交通干道近基地側(cè)道路紅線之間距離不宜小于50m。4.水、電、燃料、排污、物資供應(yīng)和公用服務(wù)條件較好或所存在的問(wèn)題在目前和今后發(fā)展時(shí)能有效、妥善地解決。二、廠址選擇（二）廠址選擇的步驟與方法1.交通運(yùn)輸減少運(yùn)輸費(fèi)用，應(yīng)考慮交通便利。2.水、電的供給充足的水、電是生產(chǎn)的必需條件。雙回路電源，確保動(dòng)力來(lái)源的穩(wěn)定可靠。3.環(huán)境保護(hù)避開(kāi)粉塵、煙氣和有害有毒氣體的地方，遠(yuǎn)離真菌和花粉傳播源。藥品生產(chǎn)企業(yè)本身產(chǎn)生的“三廢”對(duì)環(huán)境的影響。4.長(zhǎng)遠(yuǎn)發(fā)展長(zhǎng)遠(yuǎn)計(jì)劃，節(jié)約用地，留有余地。5.安全生產(chǎn)嚴(yán)格執(zhí)行國(guó)家有關(guān)規(guī)定、規(guī)范，保持和相鄰企業(yè)或其他設(shè)施的安全距離，如防火、防爆要求距離等。1.廠區(qū)布局的基本要求(1）廠區(qū)按行政、生產(chǎn)、輔助和生活等劃區(qū)布局。(2）潔凈廠房應(yīng)布置在廠區(qū)內(nèi)環(huán)境清潔，人流貨流不穿越或少穿越的地方，并應(yīng)考慮產(chǎn)品工藝特點(diǎn)，合理布局，間距恰當(dāng)。(3）兼有原料藥和制劑生產(chǎn)的藥品生產(chǎn)企業(yè)，原料藥生產(chǎn)區(qū)應(yīng)位于制劑生產(chǎn)區(qū)全年最大頻率風(fēng)向的下風(fēng)側(cè)。三廢化處理，鍋爐房等有嚴(yán)重污染的區(qū)域應(yīng)置于廠的最大頻率下風(fēng)側(cè)。(4）青霉素類(lèi)高致敏性藥品生產(chǎn)廠房應(yīng)位于廠區(qū)其他生產(chǎn)廠房全年最大頻率風(fēng)向的下風(fēng)側(cè)。(5）動(dòng)物房的設(shè)置應(yīng)符合規(guī)定。三、廠區(qū)布局(6）醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房周?chē)侠碓O(shè)置消防車(chē)道。(7）廠區(qū)主要道路應(yīng)貫徹人流與貨流分流的原則。物流：定向，徑直短捷。人流-物流之間，原料物流-成品物流，避免交叉和迂回，減少往返輸送。人流和物料出入門(mén)必須分別設(shè)置。道路面層選用整體性好、發(fā)塵少的材料(宜選瀝青、混凝土路面)。此外，水、電、氣、熱、冷等公用設(shè)施，應(yīng)力求考慮靠近負(fù)荷中心，以使各種公用系統(tǒng)介質(zhì)和輸送距離最短，相關(guān)管道鋪設(shè)合理，以便使能耗最低。(8）廠區(qū)內(nèi)盡量減少露土面積，綠化(不產(chǎn)生花粉、絨毛、絮狀物)面積應(yīng)不少于50%，建筑物面積不大于30%，不能綠化的區(qū)域應(yīng)鋪設(shè)成水泥硬化地面。2.廠區(qū)布局實(shí)例示例圖根據(jù)上述廠區(qū)布局的要求，對(duì)以下某藥品生產(chǎn)企業(yè)廠區(qū)總體布局進(jìn)行分析藥品生產(chǎn)企業(yè)廠區(qū)總體布局圖圖題GAISHU四、內(nèi)環(huán)境要求GMP(2010版）第四十六條規(guī)定：為降低污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)，廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備應(yīng)當(dāng)根據(jù)所生產(chǎn)藥品的特性、工藝流程及相應(yīng)潔凈度級(jí)別要求合理設(shè)計(jì)、布局和使用，并符合下列要求：（一）應(yīng)當(dāng)綜合考慮藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應(yīng)評(píng)估報(bào)告。（二）生產(chǎn)特殊性質(zhì)的藥品，如高致敏性藥品（如青霉素類(lèi)）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品），必須采用專(zhuān)用和獨(dú)立的廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。青霉素類(lèi)藥品產(chǎn)塵量大的操作區(qū)域應(yīng)當(dāng)保持相對(duì)負(fù)壓，排至室外的廢氣應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)凈化處理并符合要求，排風(fēng)口應(yīng)當(dāng)遠(yuǎn)離其他空氣凈化系統(tǒng)的進(jìn)風(fēng)口。（三）生產(chǎn)β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類(lèi)藥品、性激素類(lèi)避孕藥品必須使用專(zhuān)用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開(kāi)。（四）生產(chǎn)某些激素類(lèi)、細(xì)胞毒性類(lèi)、高活性化學(xué)藥品應(yīng)當(dāng)使用專(zhuān)用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備；特殊情況下，如采取特別防護(hù)措施并經(jīng)過(guò)必要的驗(yàn)證，上述藥品制劑則可通過(guò)階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。（五）用于上述第（二）、（三）、（四）項(xiàng)的空氣凈化系統(tǒng)，其排風(fēng)應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)凈化處理。（六）藥品生產(chǎn)廠房不得用于生產(chǎn)對(duì)藥品質(zhì)量有不利影響的非藥用產(chǎn)品。知識(shí)鏈接潔凈度級(jí)別區(qū)域A級(jí)高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無(wú)菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無(wú)菌裝配或連接操作的區(qū)域，應(yīng)當(dāng)用單向流操作臺(tái)（罩）維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)B級(jí)指無(wú)菌配制和灌裝等高風(fēng)險(xiǎn)操作A級(jí)潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域C級(jí)指無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)D級(jí)無(wú)菌藥品生產(chǎn)的潔凈區(qū)空氣潔凈度級(jí)別的劃分GAISHU藥品生產(chǎn)廠房潔凈室（區(qū)）空氣潔凈度級(jí)別表潔凈度級(jí)別塵粒微生物懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米浮游菌cfu/m3沉降菌

90mmcfu/4小時(shí)表面微生物靜態(tài)動(dòng)態(tài)接觸

55mmcfu/碟5指手套cfu/手套≥0.5μm≥5.0μm≥0.5μm≥5.0μmA級(jí)352020352020

1

1

1

1B級(jí)352029352000290010555C級(jí)35200029003520000290001005025－D級(jí)352000029000不作規(guī)定不作規(guī)定20010050－知識(shí)鏈接空氣潔凈度代表的是空氣凈化的效果，含塵粒濃度高則潔凈度低。GMP(2010版）將潔凈區(qū)劃分為4個(gè)級(jí)別：A級(jí)、B級(jí)、C級(jí)、D級(jí)。GAISHU五、典型車(chē)間平面布局工藝布局要合理，應(yīng)符合合理平面布置；要嚴(yán)格劃分潔凈區(qū)域；防止污染與交叉污染；方便生產(chǎn)操作。GMP(2010版）第四十七條規(guī)定：生產(chǎn)區(qū)和貯存區(qū)應(yīng)當(dāng)有足夠的空間，確保有序地存放設(shè)備、物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品，避免不同產(chǎn)品或物料的混淆、交叉污染，避免生產(chǎn)或質(zhì)量控制操作發(fā)生遺漏或差錯(cuò)。（一）口服固體制劑車(chē)間布局口服固體制劑車(chē)間布局GAISHU1.工藝過(guò)程口服固體制劑生產(chǎn)的工藝過(guò)程一般為原輔料粉碎、過(guò)篩、配料、制粒、干燥、混合、壓片（膠囊灌裝）、分裝等幾個(gè)工序。2.工藝布局說(shuō)明合理分區(qū)，原料粉碎、過(guò)篩配料、制粒、壓片、中間站、包衣分裝等工序?yàn)椤翱刂茀^(qū)”，其他工序?yàn)椤耙话闵a(chǎn)區(qū)”。進(jìn)入“控制區(qū)”原輔料必須除外包裝并進(jìn)行適當(dāng)清潔；操作人員應(yīng)按規(guī)定穿戴工作服、鞋、帽，頭發(fā)不得外露，不戴手表、飾物。制粒、混合、壓片、包衣工序的操作室還應(yīng)分隔良好，室內(nèi)均需與室外保持相對(duì)正壓。3.工藝布局特點(diǎn)工藝路線布局合理，快捷有效。過(guò)篩、制粒、整粒、混合工藝房間相鄰，使得物流線路快捷。清洗室與制造區(qū)相鄰，縮短容器傳輸流程。未清潔的容器、未清潔設(shè)備部件以及生產(chǎn)廢物不經(jīng)過(guò)潔凈走廊，返回清洗間，減少交叉污染。（一）口服固體制劑車(chē)間布局

原料藥生產(chǎn)中影響成品質(zhì)量的關(guān)鍵工序即精制、干燥和包裝，它們都有潔凈度的要求。按照GMP(2010版）附錄中的要求非無(wú)菌原料藥精制、干燥、粉碎、包裝等生產(chǎn)操作的暴露環(huán)境應(yīng)當(dāng)按照D級(jí)潔凈區(qū)的要求設(shè)置。1.工藝過(guò)程非無(wú)菌原料藥的工藝流程為原料過(guò)濾、烘干、粉碎、包裝、成品儲(chǔ)存。2.工藝布局說(shuō)明有潔凈度級(jí)別要求應(yīng)盡量減少面積，潔凈度級(jí)別高的車(chē)間盡量布置在廠房?jī)?nèi)側(cè)，如果布置在外側(cè)，應(yīng)加潔凈走廊緩沖。（二）原料藥（非無(wú)菌原料藥）生產(chǎn)工藝流程及車(chē)間布局案例分析案例：2015年5月，沈陽(yáng)市北部城郊某藥廠爆炸起火，事故原因?yàn)閭}(cāng)庫(kù)中儲(chǔ)存的200公斤金屬鈉遇到雨水發(fā)生爆炸。

分析：經(jīng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)該藥廠事發(fā)前曾停產(chǎn)7個(gè)月，停產(chǎn)期間對(duì)廠房疏于管理，庫(kù)房未能做好防水工作，從而導(dǎo)致爆炸起火。六、倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)布局倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)GMP(2010版）第五十七條規(guī)定：倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)應(yīng)有足夠的空間，以有序存放待驗(yàn)、合格、不合格、退貨或召回的原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品等各類(lèi)物料和產(chǎn)品。第五十八條規(guī)定：倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)的設(shè)計(jì)和建造應(yīng)確保良好的倉(cāng)儲(chǔ)條件，應(yīng)特別注意清潔、干燥，并有通風(fēng)和照明設(shè)施。倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)應(yīng)能滿(mǎn)足物料或產(chǎn)品的貯存條件（如溫濕度、光照）和安全貯存的要求，并進(jìn)行檢查和監(jiān)控。藥品生產(chǎn)企業(yè)的潔凈廠房?jī)?nèi)應(yīng)設(shè)置與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)的原輔材料、半成品、成品存放區(qū)域，且盡可能靠近與其相聯(lián)系的生產(chǎn)區(qū)域，以便減少運(yùn)輸過(guò)程中的混雜與污染。存放區(qū)域內(nèi)應(yīng)安排待驗(yàn)區(qū)、合格品區(qū)和不合格品區(qū)。質(zhì)量控制區(qū)按照GMP(2010版）要求，檢驗(yàn)、留樣觀察以及其他各類(lèi)實(shí)驗(yàn)室應(yīng)與藥品生產(chǎn)區(qū)分開(kāi)設(shè)置。陽(yáng)性對(duì)照、無(wú)菌檢查、微生物限度檢查和抗生素微生物檢定等實(shí)驗(yàn)室，以及放射性同位素檢定室等應(yīng)分開(kāi)設(shè)置。無(wú)菌檢查室、微生物限度檢查實(shí)驗(yàn)室應(yīng)為無(wú)菌潔凈室，其空氣潔凈度等級(jí)不應(yīng)低于B級(jí)。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物房應(yīng)與其他區(qū)域嚴(yán)格分開(kāi)，其設(shè)計(jì)、建造應(yīng)符合國(guó)家有關(guān)規(guī)定，并設(shè)有獨(dú)立的空氣處理設(shè)施以及動(dòng)物的專(zhuān)用通道。知識(shí)鏈接QC實(shí)驗(yàn)室的要求①設(shè)計(jì)②化學(xué)檢驗(yàn)部分，以大室（間）為主，便于更好的調(diào)整，小房間不需太多③中央空調(diào)及通風(fēng)④水電氣及網(wǎng)絡(luò)布局等考慮位置（含數(shù)量）要有一定的發(fā)展前瞻性⑤微生物檢驗(yàn)部分，最好是小房間結(jié)構(gòu)為主⑥休息室和會(huì)議室等質(zhì)量控制區(qū)分布圖某藥廠的質(zhì)檢區(qū)平面布置圖GAISHU人員凈化用室應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品生產(chǎn)工藝和空氣潔凈等級(jí)要求設(shè)置，不同空氣潔凈等級(jí)的潔凈室（區(qū)）的人員凈化用室宜分別設(shè)置，空氣潔凈等級(jí)相同的無(wú)菌潔凈室（區(qū)）和非無(wú)菌潔凈室（區(qū)），其人員凈化用室應(yīng)分別設(shè)置。人員凈化用室應(yīng)設(shè)置換鞋、存外衣、盥洗、消毒、更換潔凈工作服、氣閘等設(shè)施。休息室的設(shè)置不應(yīng)對(duì)生產(chǎn)區(qū)、倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)造成不良影響。維修間應(yīng)盡可能遠(yuǎn)離生產(chǎn)區(qū)。存放在潔凈區(qū)內(nèi)的維修用備件和工具，應(yīng)放置在專(zhuān)門(mén)的房間或工具柜中。輔助區(qū)藥品生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)的總體布局應(yīng)合理，不得互相妨礙，必須有整潔的生產(chǎn)環(huán)境，生產(chǎn)區(qū)的地面、路面及運(yùn)輸不應(yīng)對(duì)藥品生產(chǎn)造成污染。點(diǎn)滴積累七、廠房與公共系統(tǒng)的基本要求（一）確定廠房組成單體式；集中式（二）廠區(qū)建筑、給排水系統(tǒng)和電器設(shè)施潔凈廠房?jī)?nèi)的給水排水干管應(yīng)敷設(shè)在技術(shù)夾層或技術(shù)夾道內(nèi)，也可埋地敷設(shè)。潔凈室內(nèi)管道宜暗裝，與本房間無(wú)關(guān)的管道不宜穿過(guò)。管道外表面可能結(jié)露時(shí)，應(yīng)采取防護(hù)措施。防結(jié)露層外表面應(yīng)光滑易于清洗，并不得對(duì)潔凈室造成污染。管道穿過(guò)潔凈室墻壁、樓板和頂棚時(shí)應(yīng)設(shè)套管，管道和套管之間應(yīng)采取可靠的密封措施。無(wú)法設(shè)置套管的部位也應(yīng)采取有效的密封措施?？照{(diào)凈化系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與管理GMP(2010版）第四十八條規(guī)定應(yīng)根據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況配置空調(diào)凈化系統(tǒng)，使生產(chǎn)區(qū)有效通風(fēng)，并有溫度控制、必要的濕度控制和空氣凈化過(guò)濾，保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境。潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級(jí)別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)不低于10Pa。必要時(shí)，相同潔凈度級(jí)別的不同功能區(qū)域（操作間）之間應(yīng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻取？照{(diào)凈化系統(tǒng)的作用空調(diào)凈化系統(tǒng)的產(chǎn)品----空氣為生產(chǎn)藥品提供必要的壓差溫度濕度空氣凈化過(guò)濾避免交叉污染人員保護(hù)環(huán)境保護(hù)產(chǎn)品保護(hù)防止接觸粉塵良好、舒適的環(huán)境防止空氣污染防止接觸煙霧無(wú)粉塵排放符合要求的溫、溫度及照度防止人員引入的污染防止交叉污染無(wú)活菌活毒排放無(wú)煙霧排放空調(diào)凈化系統(tǒng)--GMP生產(chǎn)環(huán)境

一、HVAC的組成與設(shè)計(jì)暖通空調(diào)系統(tǒng)（以下簡(jiǎn)稱(chēng)HVAC）主要設(shè)備是空氣處理機(jī)組（airhandlingunit），滿(mǎn)足GMP(2010版）要求的最常見(jiàn)的功能段組合形式如下圖所示?；旌隙纬跣н^(guò)濾段表冷段送風(fēng)機(jī)組勻流段加熱段加濕段混合段中效過(guò)濾段新風(fēng)高效過(guò)濾潔凈室回風(fēng)管道送風(fēng)管道排風(fēng)HVAC（暖通空調(diào)）系統(tǒng)功能段組合圖1、通風(fēng)機(jī)：包括送風(fēng)，回風(fēng)，排風(fēng)，不同的場(chǎng)所根據(jù)不同的功能選擇不同的類(lèi)型2、空氣過(guò)濾初效過(guò)濾：捕集外部空氣中較大微粒，延長(zhǎng)中效過(guò)濾裝置壽命。中效過(guò)濾：設(shè)在初效過(guò)濾下游，捕集較小粒徑的微粒（0.3μm以上）。高效過(guò)濾：設(shè)在空氣處理機(jī)組排出段或其后（氣流經(jīng)過(guò)調(diào)節(jié)后）。安裝在房間周邊如在天花板或墻上的終端過(guò)濾裝置可保證供應(yīng)最清潔的空氣。3.加熱和冷卻盤(pán)管溫度應(yīng)控制在18～26℃。溫度的控制可以通過(guò)加熱和冷卻盤(pán)管來(lái)進(jìn)行。一、HVAC的組成與設(shè)計(jì)4.加濕器和去濕器相對(duì)濕度控制在45%～65%。5.通風(fēng)管一般的送風(fēng)、回風(fēng)管道應(yīng)采用鍍鋅鋼。需要防腐或保持清潔（例如在潔凈室內(nèi)），則應(yīng)采用不銹鋼材質(zhì)。6.風(fēng)閥、百葉窗和風(fēng)口7.除塵、排煙系統(tǒng)一、HVAC的組成與設(shè)計(jì)二、典型劑型車(chē)間崗位凈化要求（一）無(wú)菌藥品潔凈要求確立核心區(qū)，壓差由核心區(qū)向外遞減，如圖無(wú)菌制劑車(chē)間潔凈級(jí)別圖二、典型劑型車(chē)間崗位凈化要求（二）固體口服制劑潔凈要求我國(guó)2010版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》規(guī)定：口服液體和固體制劑、腔道用藥（含直腸用藥）、表皮外用藥品生產(chǎn)的暴露工序區(qū)域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區(qū)域，應(yīng)參照“無(wú)菌藥品”附錄中D級(jí)潔凈區(qū)的要求設(shè)置?？诜腆w制劑車(chē)間潔凈級(jí)別圖GMP對(duì)制藥用水的要求制藥用水GMP(2010版）第九十六條規(guī)定，制藥用水應(yīng)當(dāng)適合其用途，并符合《中華人民共和國(guó)藥典》的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)要求。制藥用水至少應(yīng)當(dāng)采用飲用水。飲用水：為天然水經(jīng)凈化處理所得的水，符合《生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》。純化水：為飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得的制藥用水，符合純化水項(xiàng)下的規(guī)定。注射用水：為純化水經(jīng)蒸餾所得的水。符合注射用水項(xiàng)下的規(guī)定。滅菌注射用水：本品為注射用水參照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得。知識(shí)鏈接純化水、注射用水質(zhì)量檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比項(xiàng)目純化水注射用水來(lái)源蒸餾、離子交換、反滲透等方法制得純化水經(jīng)蒸餾所得性狀無(wú)色澄明液體，無(wú)臭，無(wú)味無(wú)色澄明液體，無(wú)臭，無(wú)味pH符合規(guī)定5.0～7.0氨≤3.00×10-6g/100ml≤2.00×10-6g/100ml硝酸鹽≤6.00×10-6g/100ml≤6.00×10-6g/100ml亞硝酸鹽≤2.00×10-6g/100ml≤2.00×10-6g/100ml重金屬≤1.00×10-6g/100ml≤1.00×10-6g/100ml易氧化物符合規(guī)定符合規(guī)定細(xì)菌內(nèi)毒素?zé)o要求≤0.25EU/ml三菌總數(shù)≤100個(gè)/ml≤100個(gè)/ml應(yīng)用范圍非無(wú)菌藥品生產(chǎn)最終滅菌無(wú)菌藥品一、純化水制備系統(tǒng)（一）純化水應(yīng)用范圍

非無(wú)菌藥品：配料、設(shè)備清洗、原料藥精制工藝用水、飲片提取溶劑滅菌藥品：設(shè)備包材粗洗、中藥注射劑提取溶劑注射用水水源（二）純化水制備系統(tǒng)1、多介質(zhì)過(guò)濾器2、活性炭過(guò)濾器3、軟化器：離子交換樹(shù)脂4、膜技術(shù)：微濾、超濾、納米技術(shù)和反滲透一、純化水制備系統(tǒng)（一）純化水應(yīng)用范圍

非無(wú)菌藥品：配料、設(shè)備清洗、原料藥精制工藝用水、飲片提取溶劑滅菌藥品：設(shè)備包材粗洗、中藥注射劑提取溶劑注射用水水源（二）純化水制備系統(tǒng)1、多介質(zhì)過(guò)濾器2、活性炭過(guò)濾器3、軟化器：離子交換樹(shù)脂4、膜技術(shù)：微濾、超濾、納米技術(shù)和反滲透二級(jí)反滲透純化水制備工藝流程圖二、注射用水制備系統(tǒng)（一）注射用水應(yīng)用范圍

無(wú)菌藥品：配料、設(shè)備、包材、容器具最后一次精洗、無(wú)菌原料藥精制工藝用水滅菌注射用水：注射劑臨用前配制用水，是一種滅菌產(chǎn)品。（二）注射用水制備系統(tǒng)純化水為原料蒸餾制得1.多效蒸餾2.熱壓蒸餾

多效蒸餾制備工藝原理圖三、制藥用水的儲(chǔ)存分配及消毒系統(tǒng)純化水分配系統(tǒng)圖三、制藥用水的儲(chǔ)存分配及消毒系統(tǒng)注射用水分配系統(tǒng)圖案例分析【案例】食藥監(jiān)局相關(guān)部門(mén)對(duì)某藥廠進(jìn)行跟蹤檢查，發(fā)現(xiàn)該企業(yè)注射用水有兩套分配系統(tǒng)分別供應(yīng)P1與P2車(chē)間，兩套分配系統(tǒng)，在進(jìn)入回水熱交換器前合并。對(duì)回水溫度只有一個(gè)溫度監(jiān)控探頭，且回水溫度監(jiān)控探頭設(shè)在回水熱交換器之后，無(wú)法準(zhǔn)確測(cè)量回水溫度。處理結(jié)果：收回該企業(yè)藥品GMP證書(shū)，責(zé)令企業(yè)停止生產(chǎn)。?！痉治觥?010年版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》第九十九條規(guī)定：注射用水可采用70℃以上保溫循環(huán)。本案例中不能正確的檢測(cè)循環(huán)管道中注射用水的溫度制藥設(shè)備管理一、設(shè)備的設(shè)計(jì)選型原則與除塵防污染措施GMP(2010版）第七十一條規(guī)定：設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型、安裝、改造和維護(hù)必須符合預(yù)定用途，應(yīng)當(dāng)盡可能降低產(chǎn)生污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)，便于操作、清潔、維護(hù)，以及必要時(shí)進(jìn)行的消毒或滅菌。第七十四條規(guī)定：生產(chǎn)設(shè)備不得對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生任何不利影響。與藥品直接接觸的生產(chǎn)設(shè)備表面應(yīng)當(dāng)平整、光潔、易清洗或消毒、耐腐蝕，不得與藥品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、吸附藥品或向藥品中釋放物質(zhì)。第七十六條規(guī)定：應(yīng)當(dāng)選擇適當(dāng)?shù)那逑?、清潔設(shè)備，并防止這類(lèi)設(shè)備成為污染源。第七十七條規(guī)定：設(shè)備所用的潤(rùn)滑劑、冷卻劑等不得對(duì)藥品或容器造成污染，應(yīng)當(dāng)盡可能使用食用級(jí)或級(jí)別相當(dāng)?shù)臐?rùn)滑劑。用戶(hù)需求書(shū)（URS）生產(chǎn)能力生產(chǎn)工藝操作需求清潔需求可靠性需求防污染需求防差錯(cuò)需求法規(guī)要求等設(shè)備的設(shè)計(jì)選型----工藝人員和設(shè)備使用人員撰寫(xiě)用戶(hù)需求書(shū)（URS）：二、設(shè)備的使用與維護(hù)維修保養(yǎng)GMP(2010版）第七十九條設(shè)備的維護(hù)和維修不得影響產(chǎn)品質(zhì)量。第八十條應(yīng)當(dāng)制定設(shè)備的預(yù)防性維護(hù)計(jì)劃和操作規(guī)程，設(shè)備的維護(hù)和維修應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的記錄。第八十一條經(jīng)改造或重大維修的設(shè)備應(yīng)當(dāng)進(jìn)行再確認(rèn)，符合要求后方可用于生產(chǎn)。第八十二條主要生產(chǎn)和檢驗(yàn)設(shè)備都應(yīng)當(dāng)有明確的操作規(guī)程。第八十三條生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)在確認(rèn)的參數(shù)范圍內(nèi)使用。1、設(shè)備的使用制定標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程--明確職責(zé)劃分、工作程序和內(nèi)容培訓(xùn)合格的人員在使用設(shè)備前，操作人員要先檢查設(shè)備狀態(tài)標(biāo)志，及時(shí)更換相應(yīng)的狀態(tài)標(biāo)志。嚴(yán)格執(zhí)行操作規(guī)程和巡回檢查制度。當(dāng)操作人員發(fā)現(xiàn)設(shè)備出現(xiàn)異常情況時(shí)，應(yīng)立即停機(jī)、查找原因并及時(shí)上報(bào)。設(shè)備日志：使用、清潔、維護(hù)和維修情況以及日期、時(shí)間、所生產(chǎn)及檢驗(yàn)的藥品名稱(chēng)、規(guī)格和批號(hào)等。及時(shí)填寫(xiě)，字跡清晰，語(yǔ)句簡(jiǎn)練準(zhǔn)確、無(wú)漏填或差錯(cuò)。2、設(shè)備的維修保養(yǎng)設(shè)備維修與維護(hù)是GMP的基本要求之一。有計(jì)劃、周期性的維修活動(dòng)---設(shè)備與系統(tǒng)?；A(chǔ)維護(hù)--企業(yè)工程設(shè)備管理部門(mén)：建立維修保養(yǎng)規(guī)程管理所有生產(chǎn)相關(guān)的設(shè)備及輔助系統(tǒng)的保養(yǎng)維修活動(dòng)制定設(shè)備日常維護(hù)的規(guī)程和方法對(duì)相關(guān)人員進(jìn)行設(shè)備日常保養(yǎng)和維護(hù)的培訓(xùn)和考核日常維護(hù)--設(shè)備使用者：明確責(zé)任人和實(shí)施人、時(shí)間與地點(diǎn)、要求與標(biāo)準(zhǔn)、內(nèi)容與方法、記錄與保存等嚴(yán)格遵守設(shè)備的操作規(guī)程和安全守則2、設(shè)備的維修保養(yǎng)設(shè)備的在線維護(hù)，是指設(shè)備不進(jìn)行移動(dòng)的情況下進(jìn)行的維護(hù)。在不影響潔凈度和不污染藥品的前提下，維修人員進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)進(jìn)行設(shè)備的維修。設(shè)備的非在線維護(hù)，是指把生產(chǎn)設(shè)備移動(dòng)到專(zhuān)門(mén)的維護(hù)區(qū)域所進(jìn)行的維護(hù)。維護(hù)后設(shè)備要進(jìn)行必要的清潔和滅菌。三、設(shè)備的清潔第八十四條應(yīng)當(dāng)按照詳細(xì)規(guī)定的操作規(guī)程清潔生產(chǎn)設(shè)備。第八十五條已清潔的生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)在清潔、干燥的條件下存放。建立詳盡的生產(chǎn)設(shè)備清洗文件或程序：清洗的目的適用范圍、職責(zé)權(quán)限劃分清潔后檢查和驗(yàn)證方法按照設(shè)備清潔的步驟詳細(xì)描述清潔過(guò)程各環(huán)節(jié)的工作方法和工作內(nèi)容。三、設(shè)備的清潔清洗的水/溶劑----生產(chǎn)過(guò)程的工藝用水要求類(lèi)似不含致病菌、有毒金屬離子、無(wú)異味如果生產(chǎn)設(shè)備更換品種，設(shè)備的清潔規(guī)程必須重新制訂，并且需要做清潔驗(yàn)證。設(shè)備清潔前后應(yīng)有相應(yīng)的狀態(tài)標(biāo)志。三、設(shè)備的清潔在線清洗