特發(fā)性肺纖維化急性加重診斷和治療中國專家共識主要內(nèi)容(全文)

特發(fā)性肺纖維化急性加重診斷和治療中國專家共識主要內(nèi)容（全文）特發(fā)性肺纖維化（IPF）是一種病因未明的慢性進(jìn)展性纖維化肺疾病，組織病理學(xué)和（或）胸部高分辨率CT（HRCT）特征為普通型間質(zhì)性肺炎（UIP）[1]。IPF患者從診斷開始中位生存期僅2~3年[1,2,3,4,5]。部分患者在短期內(nèi)可出現(xiàn)急性呼吸功能惡化，稱之為IPF急性加重（AE-IPF），是IPF患者死亡的重要原因[1,2]。由于AE-IPF患者病情危重，進(jìn)展迅速，預(yù)后差，近年來對其研究和認(rèn)識不斷深入，國際上對AE-IPF的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)也不斷更新。為了規(guī)范國內(nèi)AE-IPF的診治，中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會間質(zhì)性肺病學(xué)組聯(lián)合中國醫(yī)師協(xié)會呼吸醫(yī)師分會間質(zhì)性肺疾病工作委員會專家，結(jié)合國內(nèi)外研究進(jìn)展，并參考和借鑒國際AE-IPF診治指南，制定了本共識，旨在規(guī)范我國AE-IPF的診斷流程和治療策略，提高我國AE-IPF的診治水平。一、AE-IPF概念及演變20世紀(jì)90年代初，日本學(xué)者Kondoh等[6]首先將IPF患者在臨床上出現(xiàn)了不明原因的急性呼吸功能惡化定義為AE-IPF，同時提出AE-IPF診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括：（1）IPF患者在近1個月內(nèi)出現(xiàn)氣促加重；（2）動脈血氧分壓（PaO2）提示低氧血癥或低氧合指數(shù)[PaO2與吸入氧濃度（FiO2）的比值PaO2/FiO2<225mmHg（1mmHg=0.133kPa）]；（3）胸部X線片出現(xiàn)新的肺部浸潤病灶；（4）無明顯的感染或心臟疾病。2007年IPF領(lǐng)域國際多學(xué)科專家和IPF臨床研究網(wǎng)（IPFnet）聯(lián)合發(fā)表了AE-IPF專家共識，標(biāo)志著多數(shù)臨床醫(yī)師和研究者對AE-IPF的認(rèn)同和重視[7]，隨之AE-IPF的診斷標(biāo)準(zhǔn)亦更新為：（1）既往或當(dāng)前診斷為IPF；（2）30d內(nèi)出現(xiàn)的不明原因呼吸困難的加重或惡化；（3）胸部HRCT在原來UIP表現(xiàn)的雙肺網(wǎng)狀陰影或蜂窩影的背景上出現(xiàn)新的磨玻璃影（GGO）和（或）實(shí)變影；（4）缺乏感染的證據(jù)：氣管內(nèi)吸出物或支氣管肺泡灌洗液（BALF）培養(yǎng)陰性；（5）排除左心心力衰竭、肺栓塞或病因明確的急性肺損傷等[7]。2013年美國胸科學(xué)會/歐洲呼吸學(xué)會（ATS/ERS）在特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（IIP）分類的更新指南中指出急性加重亦可發(fā)生于特發(fā)性非特異性間質(zhì)性肺炎、慢性過敏性肺炎、結(jié)締組織疾病相關(guān)的纖維化間質(zhì)性肺疾病[8]。隨著對AE-IPF的不斷研究和認(rèn)識提高，2016年由國際多學(xué)科專家組成的AE-IPF工作組發(fā)布了AE-IPF工作報告，再次更新了AE-IPF的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。本共識參照最新標(biāo)準(zhǔn)，建議將其定義為IPF患者在短期內(nèi)出現(xiàn)顯著的急性呼吸功能惡化，主要特征為胸部HRCT在原來UIP背景上新出現(xiàn)雙肺彌漫性GGO和（或）實(shí)變影[9]。AE-IPF診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）既往或當(dāng)前診斷IPF；（2）通常在1個月內(nèi)發(fā)生的呼吸困難急性惡化或進(jìn)展；（3）胸部HRCT表現(xiàn)為在原來網(wǎng)狀陰影或蜂窩影等UIP型表現(xiàn)背景上新出現(xiàn)雙肺彌漫性GGO和（或）實(shí)變影；（4）排除心力衰竭或液體負(fù)荷過重[9]。目前，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為AE-IPF應(yīng)該包括任何不能以心力衰竭和液體負(fù)荷過重導(dǎo)致的雙肺新增GGO和（或）實(shí)變影的急性呼吸事件為特征的疾病，包括由感染、藥物毒性、手術(shù)/操作史、誤吸等因素導(dǎo)致的急性加重，故將"特發(fā)性"從概念中刪除[9]。AE-IPF診斷主要應(yīng)排除心力衰竭和液體負(fù)荷過重導(dǎo)致的急性呼吸功能惡化和肺水腫。既往AE-IPF診斷標(biāo)準(zhǔn)要求排除感染，最新標(biāo)準(zhǔn)不再要求除外感染等潛在觸發(fā)因素但臨床醫(yī)師應(yīng)該重視并識別這些潛在的觸發(fā)因素[7,9,10,11]。對于典型AE-IPF發(fā)病的時間窗設(shè)定為1個月，如果臨床醫(yī)師認(rèn)為符合急性加重，但發(fā)生在時間窗之外的患者，亦可診斷判為AE-IPF，所以更具靈活性。二、流行病學(xué)由于AE-IPF定義、診斷標(biāo)準(zhǔn)、研究人群、疾病基線的嚴(yán)重程度、隨訪時間及統(tǒng)計(jì)方法等不同，有關(guān)AE-IPF患者年發(fā)生率研究結(jié)果存在差異[12]。前瞻性臨床試驗(yàn)及回顧性隊(duì)列研究顯示AE-IPF年發(fā)生率在13%~20%，回顧性隊(duì)列研究報道的AE-IPF的發(fā)病率可能要高于臨床試驗(yàn)[13,14,15]。一項(xiàng)美國的注冊登記研究報道AE-IPF年發(fā)生率13%[15]，韓國研究顯示IPF患者1年和3年AE-IPF發(fā)生率分別為14.2%和20.7%[16]，日本隊(duì)列研究報道1、2和3年的AE-IPF發(fā)生率分別為8.6%、12.6%和23.9%[17]。到目前為止，我國尚無AE-IPF發(fā)病率的前瞻性臨床和回顧性隊(duì)列研究的流行病學(xué)數(shù)據(jù)報道。三、病因和危險因素AE-IPF發(fā)生的病因和機(jī)制至今尚不明確。由于急性加重與急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）在臨床、影像和病理組織學(xué)上非常相似[18,19,20]。研究顯示能夠?qū)е录毙苑螕p傷和ARDS的原因，很可能導(dǎo)致或誘發(fā)IPF患者發(fā)生AE-IPF。1．感染：病毒或細(xì)菌感染可能導(dǎo)致急性加重的發(fā)生或是AE-IPF的始發(fā)因素[10,21,22]。研究發(fā)現(xiàn)AE-IPF患者BALF中的細(xì)菌負(fù)荷明顯高于穩(wěn)定期患者[10]。同樣，在動物模型中也發(fā)現(xiàn)病毒感染參與急性加重發(fā)生[22]。2．胃內(nèi)容物的微量誤吸：胃食管反流導(dǎo)致微量誤吸可能導(dǎo)致AE-IPF發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)AE-IPF患者BALF中胃蛋白酶的含量顯著高于穩(wěn)定期患者，胃蛋白酶含量是急性加重發(fā)生的危險因素[23]。另外，抑酸藥物的使用可延緩IPF患者用力肺活量（FVC）下降和減少AE-IPF的發(fā)生風(fēng)險[24]。3．胸部及其他外科手術(shù)和操作：經(jīng)支氣管肺泡灌洗（BAL）和支氣管鏡肺活檢（TBLB）、胸部手術(shù)及非胸部手術(shù)都可能導(dǎo)致AE-IPF的發(fā)生[25,26,27]。機(jī)械通氣時高濃度氧療和機(jī)械通氣容積傷和（或）氣壓傷也可能與AE-IPF有關(guān)[27]。這些研究均是回顧性分析研究，AE-IPF和這些臨床過程間的因果關(guān)系有待進(jìn)一步研究。4．基礎(chǔ)肺功能：穩(wěn)定期IPF患者肺功能指標(biāo)FVC、一氧化碳彌散量（DLCO）和6min步行距離較差或者進(jìn)展性肺纖維化患者，急性加重的發(fā)生率明顯增加[16,17,

28]。5．空氣污染：空氣污染會導(dǎo)致IPF患者體內(nèi)活性氧簇的產(chǎn)生，當(dāng)其含量超過肺組織所能承受能力時，則出現(xiàn)肺組織的損傷。由于IPF患者體內(nèi)本身抗氧化能力的下降，因此IPF患者更容易受到空氣污染的影響，導(dǎo)致AE-IPF的發(fā)生[29]。6．其他：其他危險因素，如肺動脈高壓、體質(zhì)指數(shù)升高、冠狀動脈性疾病和免疫抑制劑治療等也可能導(dǎo)致AE-IPF的發(fā)生[30]。四、診斷1．臨床表現(xiàn)：AE-IPF患者主要臨床癥狀為數(shù)天到幾周之內(nèi)出現(xiàn)的呼吸困難或運(yùn)動耐力降低，可伴有咳嗽，多為干咳或咳少許白色痰，當(dāng)合并感染時可出現(xiàn)痰量增多或黃色膿性痰。部分患者可出現(xiàn)發(fā)熱和流感樣癥狀。病程通常在1個月之內(nèi)[9]。病情往往進(jìn)展迅速，很快出現(xiàn)Ⅰ型呼吸衰竭。主要的體征表現(xiàn)為呼吸急促、四肢末端和口唇發(fā)紺，典型的雙肺基底部爆裂音（Velcro啰音）。若合并右心功能不全，可出現(xiàn)頸靜脈怒張、雙下肢浮腫等。動脈血?dú)夥治鲲@示低氧血癥，患者通常出現(xiàn)PaO2/FiO2降低，通常<225mmHg[1]。后期可出現(xiàn)二氧化碳潴留，動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）升高。2．胸部影像學(xué)：胸部X線檢查可排除氣胸或其他需要立即處理的胸部異常情況。胸部HRCT可準(zhǔn)確顯示肺實(shí)質(zhì)異常的形態(tài)及部位，并可進(jìn)一步對AE-IPF的影像學(xué)表現(xiàn)進(jìn)行分類[9,31]。AE-IPF患者HRCT顯示在典型UIP型[如網(wǎng)狀影、牽拉性支氣管和（或）細(xì)支氣管擴(kuò)張及蜂窩改變]的背景上，出現(xiàn)新的GGO和（或）實(shí)變影[9]（圖1）。AE-IPF患者胸部HRCT新增異常陰影可表現(xiàn)為3種類型：彌漫型、多灶型和周邊型[31]（圖2）。圖1特發(fā)性肺纖維化患者穩(wěn)定期和急性加重期胸部高分辨率CT表現(xiàn)圖2特發(fā)性肺纖維化急性加重的胸部高分辨率CT影像學(xué)類型IPF患者靜脈血栓栓塞癥的風(fēng)險高，CT肺血管造影（CTPA）檢查有助于排除肺栓塞[32,33,34]。對于腎功能下降不能進(jìn)行CTPA檢查者，可進(jìn)行通氣/灌注（V/Q）掃描以排除肺栓塞，如果V/Q掃描仍不能確定，建議檢查雙下肢血管彩色超聲以示是否合并下肢深靜脈血栓形成（DVT），如果合并DVT，需要抗凝治療預(yù)防靜脈血栓栓塞癥（VTE）。3．實(shí)驗(yàn)室檢查：目前尚無特異性的實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目可以診斷AE-IPF，但對懷疑AE-IPF者，實(shí)驗(yàn)室檢查對于鑒別診斷、合并癥處理、潛在誘發(fā)因素評估非常重要。懷疑AE-IPF者，應(yīng)常規(guī)進(jìn)行外周全血細(xì)胞及分類計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及免疫分型、腦鈉肽（BNP）、肌鈣蛋白監(jiān)測、降鈣素原（PCT）和D-二聚體檢測，幫助鑒別是否合并感染或肺栓塞。血漿肌鈣蛋白水平明顯升高需要排除急性心肌梗死和肺栓塞[35]。對于IPF患者，血清D-二聚體的升高除了需要排除肺栓塞或合并肺栓塞，同時AE-IPF發(fā)生率亦增高[36]。C-反應(yīng)蛋白（CRP）和紅細(xì)胞沉降率（ESR）可升高，但由于缺乏特異性，診斷價值不大，其他的血清炎癥和肺損傷標(biāo)志物的作用尚不清楚[9,

37]。對懷疑AE-IPF者應(yīng)常規(guī)進(jìn)行血?dú)夥治鰴z查，通過PaO2/FiO2判斷患者病情的輕重程度；連續(xù)血?dú)夥治霰O(jiān)測，可及時準(zhǔn)確地反映AE-IPF患者的病情變化。血?dú)夥治鐾ǔ１憩F(xiàn)為低氧血癥、PaO2/FiO2降低，后期如果PaCO2升高，往往提示預(yù)后不良。對于懷疑AE-IPF者，應(yīng)進(jìn)行肺部感染病相關(guān)病原體的檢測包括痰和血培養(yǎng)、尿肺炎鏈球菌和軍團(tuán)菌抗原檢測、呼吸道分泌物快速流感抗原測試（流感爆發(fā)季節(jié)）和多重聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）檢測呼吸道病毒[11,38,39]。4．經(jīng)支氣管鏡肺泡灌洗及肺活檢：應(yīng)用可彎曲支氣管鏡進(jìn)行BAL是AE-IPF患者病情評估的重要手段之一，有助于鑒別感染和惡性腫瘤。對于臨床評估能夠耐受支氣管鏡檢查的AE-IPF患者，或者肺功能DLCO≥30%預(yù)測值或吸氧后PaO2能夠糾正到70mmHg以上的患者，權(quán)衡利弊，謹(jǐn)慎選擇BAL檢查[40]。在進(jìn)行BAL時，應(yīng)根據(jù)HRCT，在病灶受累明顯的亞段支氣管進(jìn)行。BALF可送檢多種微生物檢查，包括細(xì)菌、真菌和分枝桿菌的特殊染色和培養(yǎng)，呼吸道病毒的多重PCR檢測及細(xì)胞學(xué)檢測。TBLB小標(biāo)本的病理診斷價值有限，有可能引起病情加重，不建議常規(guī)進(jìn)行[9]。5．外科肺活檢：對于懷疑AE-IPF者，考慮到外科肺活檢對這些患者的手術(shù)風(fēng)險高，并且有可能誘發(fā)或加重患者的病情，所以不建議外科肺活檢[20,

41,42]。6．組織病理學(xué)：由于AE-IPF患者進(jìn)行經(jīng)支氣管鏡或開胸肺活檢的風(fēng)險較高，所以組織病理學(xué)的標(biāo)本往往來自于此類患者肺移植后切除標(biāo)本或死后尸檢。AE-IPF組織病理學(xué)上最常見UIP與彌漫性肺損傷混合存在，有明顯的成纖維細(xì)胞灶，也可以出現(xiàn)機(jī)化性肺炎[8]（圖3）。圖3特發(fā)性肺纖維化急性加重患者肺組織病理學(xué)表現(xiàn)7．診斷標(biāo)準(zhǔn)及流程：參照國際有關(guān)AE-IPF診斷標(biāo)準(zhǔn)，對于已經(jīng)診斷或當(dāng)前診斷IPF者，如果滿足以下條件，則可做出診斷[9]：（1）通常在1個月內(nèi)出現(xiàn)了臨床上顯著的急性呼吸困難加重；（2）胸部HRCT證實(shí)在原來UIP型改變背景上雙肺新出現(xiàn)GGO和（或）實(shí)變影；（3）排除心力衰竭或液體負(fù)荷過重導(dǎo)致的呼吸功能惡化或急性肺水腫。為了方便臨床醫(yī)師早期識別AE-IPF，及時予以治療，建議AE-IPF的臨床診斷流程如圖4[8,9]。圖4AE-IPF診斷流程對IPF患者出現(xiàn)急性呼吸困難加重，臨床懷疑急性加重，首先通過病史詢問、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室及胸片檢查，明確有無肺外病變?nèi)鐨庑鼗蛐厍环e液等。如果存在肺外病變，則不是AE-IPF；如無肺外病變，則檢查胸部HRCT（必要時行CTPA以排除肺栓塞）證實(shí)新出現(xiàn)雙肺GGO和（或）實(shí)變影，通過相關(guān)檢查（BNP和心臟彩色超聲等）明確是否存在心力衰竭和液體負(fù)荷過重，如果存在則不是AE-IPF；如無心力衰竭和液體負(fù)荷過重，則可診斷AE-IPF。最后，對符合AE-IPF診斷的患者，需要仔細(xì)尋找有無如感染、藥物毒性、手術(shù)/操作史及誤吸等觸發(fā)因素，存在觸發(fā)因素則為已知原因AE-IPF，如無誘發(fā)因素的則為特發(fā)性AE-IPF（圖4）。五、鑒別診斷當(dāng)IPF患者臨床上出現(xiàn)急性呼吸困難惡化時，傳統(tǒng)的胸部X線即可識別是否合并氣胸及胸腔積液等原因。臨床上需要與AE-IPF鑒別的疾病包括靜脈血栓栓塞癥、感染、心力衰竭及肺動脈高壓等。1．靜脈血栓栓塞：IPF發(fā)生VTE的風(fēng)險明顯升高[32,33,34]。當(dāng)患者同時存在肥胖、制動、惡性腫瘤和既往家族性VTE病史，臨床上短期內(nèi)出現(xiàn)呼吸困難癥狀加重時，更需警惕VTE可能，必要時可行CTPA或肺V/Q檢查以排除肺血栓栓塞癥。如果合并腎功能不全，可行肺V/Q檢查以排除肺栓塞。2．感染：目前認(rèn)為病毒和細(xì)菌等可引起IPF患者的肺部感染，可能是發(fā)生急性加重的重要原因[10,21,22]。需要常規(guī)外周血細(xì)胞及分類計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞免疫分型、CRP、ESR、PCT、非典型病原體和病毒指標(biāo)檢測。如果患者能夠耐受，也可通過支氣管鏡BAL進(jìn)行肺部感染相關(guān)病原體的全套檢查。同時開始給予經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療，抗生素的選擇建議參照社區(qū)獲得性肺炎的使用原則。3．心力衰竭：由于IPF患者多發(fā)生于中老年人，所以必需進(jìn)行仔細(xì)的心臟評估（如心力衰竭或心肌梗死）。通常起始發(fā)病時需要進(jìn)行系列肌鈣蛋白、BNP、心電圖及心臟彩色超聲等檢查。如果IPF患者既往有慢性心臟基礎(chǔ)疾病，短期內(nèi)出現(xiàn)呼吸困難的加重，胸部HRCT顯示雙肺新增的磨玻璃影和（或）實(shí)變影，同時伴有雙側(cè)胸腔積液、心包積液，或上下肢浮腫等，則需要排除心功能不全可能。4．肺動脈高壓：已知肺動脈高壓是IPF并發(fā)癥之一，表現(xiàn)為逐漸加重的呼吸困難，但不伴有影像學(xué)上新增陰影。當(dāng)患者出現(xiàn)急性呼吸功能惡化，伴有氣體交換能力明顯下降，胸部HRCT卻無間質(zhì)性肺病惡化的證據(jù)及CTPA排除肺栓塞時，應(yīng)當(dāng)考慮肺動脈高壓的可能。通常伴有血漿BNP的升高，心臟彩色超聲可以估測肺動脈壓力，確定診斷則需要右心漂浮導(dǎo)管檢查。六、治療近幾年來，有關(guān)AE-IPF治療的研究大多為小樣本的回顧性臨床研究，缺乏多中心、大樣本的隨機(jī)對照臨床研究支持。到目前為止，AE-IPF尚無最佳的治療方案，本共識推薦所有患者均需要支持治療來緩解低氧血癥和減輕呼吸急促和咳嗽等癥狀。（一）對癥支持治療所有AE-IPF患者都需要支持治療，包括以下措施。1．氧療：對AE-IPF患者來說，氧療是一種有確切療效的治療措施，患者通常需要高濃度吸氧來維持脈氧飽和度（SpO2）在90%以上。標(biāo)準(zhǔn)的經(jīng)鼻導(dǎo)管吸氧通常很難滿足AE-IPF患者吸氧流量的需求，對這些急性缺氧性呼吸衰竭不伴有高碳酸血癥的患者來說，可采用經(jīng)鼻導(dǎo)管的高流量氧療來維持動脈血氧飽和度，改善患者呼吸困難和咳嗽的癥狀。必要時可選擇面罩供氧和（或）無創(chuàng)呼吸機(jī)純氧供給。2．緩解呼吸困難：對AE-IPF患者來說，經(jīng)鼻導(dǎo)管、面罩或高流量吸氧可在一定程度上緩解低氧血癥引起的呼吸困難。但是AE-IPF引起的呼吸困難往往是難治性的，建議在氧療的基礎(chǔ)上，采用姑息性的治療策略（見下述姑息性治療），可能有助于緩解癥狀。3．預(yù)防VTE：住院患者AE-IPF發(fā)生靜脈血栓栓塞的風(fēng)險增加，應(yīng)該常規(guī)采取預(yù)防住院患者VTE的措施，如彈力襪、間斷性使用雙下肢氣壓泵和低分子量肝素等[43]。4．機(jī)械通氣：多數(shù)AE-IPF患者存在呼吸衰竭，但對于是否使用機(jī)械通氣仍存在爭議[1]。目前認(rèn)為有創(chuàng)機(jī)械通氣并不能使AE-IPF患者獲益[44,45]，但無創(chuàng)通氣對于出現(xiàn)部分呼吸衰竭的AE-IPF患者是可行的[46,47]，特別是呼吸末正壓通氣可使AE-IPF患者的PaO2/FiO2明顯上升，改善患者的氧合狀態(tài)[48]。機(jī)械通氣的使用，需要臨床醫(yī)師充分與患者本人或親屬進(jìn)行討論后綜合考慮決定[1]。對于滿足肺移植標(biāo)準(zhǔn)的AE-IPF患者來說，單獨(dú)機(jī)械通氣或聯(lián)合體外膜氧合（ECMO）都是使AE-IPF患者順利過渡到肺移植的合理方案，聯(lián)合ECMO可為可能死亡的AE-IPF患者提供生存的機(jī)會[49]。（二）藥物治療1．糖皮質(zhì)激素（簡稱激素）：國際和國內(nèi)關(guān)于IPF治療指南推薦酌情使用激素治療急性加重患者[1,50]，但是無明確的證據(jù)支持。建議根據(jù)AE-IPF是否存在已知原因（如感染、手術(shù)/操作后、藥物毒性、誤吸等），是否存在合并癥、疾病嚴(yán)重程度等因素綜合考慮，制定激素治療方案。激素的起始劑量范圍可從口服潑尼松（1mg·kg－1·d－1）到靜脈滴注甲潑尼龍（500~1000mg/d、連用3d），然后減為潑尼松或等效劑量激素，根據(jù)患者病情和治療反應(yīng)，在4~8周逐步減至維持量。對激素治療有臨床療效的患者，在數(shù)周到數(shù)月內(nèi)緩慢減量，并且要密切隨訪，防止復(fù)發(fā)。有研究提示，IPF患者無論其是否發(fā)生急性加重，穩(wěn)定期避免使用激素有利于延長自然病程[51]。2．抗感染治療：越來越多的證據(jù)表明，病毒或細(xì)菌感染可能與AE-IPF發(fā)病有關(guān)[10,21,22,

52]。所以，多數(shù)臨床醫(yī)師在處理AE-IPF患者時，選擇不同種類的抗生素或抗病毒藥物進(jìn)行預(yù)防或治療。建議抗生素使用原則開始時廣覆蓋，包括兼顧非典型病原體，如果培養(yǎng)或檢測鑒定出某種特殊病原體，則應(yīng)縮小抗生素的范圍，針對性使用抗生素。對于病原體檢測陰性患者，建議抗生素的療程一般為1~2周。另外，有研究認(rèn)為AE-IPF患者外周血PCT水平可以指導(dǎo)抗生素使用，縮短抗生素使用的療程[53]。3．抗肺纖維化治療：臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示兩種新型抗纖維化制劑吡非尼酮和尼達(dá)尼布可延緩IPF患者肺功能的下降，尤其尼達(dá)尼布可顯著降低急性加重發(fā)生風(fēng)險[54,55,56]，但對AE-IPF是否有治療作用，目前尚不清楚。建議如果患者在AE-IPF發(fā)病前已經(jīng)使用抗纖維化治療，則繼續(xù)使用；對于AE-IPF發(fā)病前未使用者，建議根據(jù)患者的病情及治療意愿，充分溝通后使用；或者在急性加重病情緩解、影像學(xué)吸收好轉(zhuǎn)后開始使用抗纖維化治療。4．抑酸治療：雖然研究發(fā)現(xiàn)抑酸藥的使用可降低AE-IPF的發(fā)生風(fēng)險[24]，但目前仍然缺乏抑酸治療在AE-IPF中潛在作用的證據(jù)。如果患者在急性加重前已經(jīng)使用抑酸藥，建議繼續(xù)使用；對于入院時未使用抑酸藥患者來說，應(yīng)遵照應(yīng)激性潰瘍預(yù)防的指南，首選質(zhì)子泵抑制劑，其次可選用硫糖鋁或抗酸劑[57]。（三）肺移植目前，肺移植可能是唯一可以治愈AE-IPF、并延長患者生存期的有效的治療方法[58]。但對于未在肺移植中心進(jìn)行評估的AE-IPF患者來說，由于時間和肺源限制，緊急行肺移植往往不可行。少數(shù)情況下，對于已經(jīng)在移植中心評估等待肺移植患者，單獨(dú)機(jī)械通氣或聯(lián)合ECMO可使AE-IPF患者順利過度到肺移植，為急性加重患者提供生存的機(jī)會[49]。推薦穩(wěn)定期IPF患者應(yīng)該在疾病早期在肺移植中心進(jìn)行全面評估，以便急性加重發(fā)生后盡早進(jìn)行肺移植。（四）姑息性治療對于AE-IPF患者，需要明確治療目標(biāo)，并且與患者本人及直系家屬共同商量后決定治療方案。姑息性治療對于減輕呼吸困難和咳嗽的癥狀和緩解患者及家屬的壓力非常重要。減輕呼吸困難的姑息性治療策略，包括放松技巧及使用苯二氮?類鎮(zhèn)靜藥，使用無創(chuàng)通氣可明顯減輕呼吸困難[46,48]?？人砸彩茿E-IPF患者的主要癥狀之一，ILD相關(guān)的慢性難治性咳嗽治療相關(guān)證據(jù)有限，必要時可考慮使用阿片類藥物[59]。總結(jié)與推薦：對疑診AE-IPF患者，推薦按以下標(biāo)準(zhǔn)診斷：（1）已經(jīng)診斷IPF（或在急性呼吸惡化時診斷）；（2）急性惡化的持續(xù)時間通常少于1個月；（3）胸部HRCT證實(shí)在原來UIP型（即雙肺基底部網(wǎng)狀陰影伴蜂窩樣改變或伴牽拉性支氣管擴(kuò)張）背景上出現(xiàn)新的雙側(cè)GGO和（或）實(shí)變影；（4）呼吸困難的惡化不能用心力衰竭或液體負(fù)荷過重解釋。對疑診AE-IPF患者臨床評估，推薦重視識別導(dǎo)致呼吸功能下降觸發(fā)因素和可能原因，是否存在感染、VTE和心力衰竭等。對疑診AE-IPF患者，推薦血細(xì)胞計(jì)數(shù)分類、BNP、肌鈣蛋白、D-二聚體等檢查。推薦肺部感染病原體檢測包括痰和血培養(yǎng)、尿肺炎鏈球菌和軍團(tuán)菌抗原檢測、呼吸道分泌物快速流感抗原測試（流感爆發(fā)季節(jié)）和PCR方法檢測呼吸道病毒。對臨床懷疑AE-IPF，推薦所有患者均應(yīng)進(jìn)行胸部HRCT檢查；如臨床懷疑VTE的患者，建議CTPA以排除肺栓塞。對臨床疑診AE-IPF患者，即使患者能夠耐受支氣管鏡檢查，建議謹(jǐn)慎考慮是否需要進(jìn)行BAL評估肺部感染和惡性腫瘤；不建議進(jìn)行TBLB和外科肺活檢。推薦氧療和緩解呼吸急促癥狀等支持治療用于AE-IPF患者治療。目前激素仍然是AE-IPF患者主要的治療藥物，建議酌情使用全身性激素治療。在AE-IPF的起始治療，推薦使用廣譜抗生素，包括覆蓋非典型病原體。如果鑒定出某種微生物，應(yīng)該針對性使用抗生素。目前缺乏尼達(dá)尼布或吡非尼酮治療AE-IPF臨床證據(jù)，建議患者繼續(xù)原來的基線治療方案。基于現(xiàn)有的臨床證據(jù)和臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，對于大多數(shù)AE-IPF患者不推薦使用機(jī)械通氣；對極少數(shù)可能行肺移植患者，建議機(jī)械通氣支持，以便過渡到肺移植。七、預(yù)后AE-IPF患者預(yù)后非常差，據(jù)報道中位生存期約為3~4個月，急