梅長(zhǎng)林免疫抑制劑在腎臟科的應(yīng)用

免疫抑制劑在腎病中的應(yīng)用梅長(zhǎng)林解放軍腎臟病研究所第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院腎臟科主要內(nèi)容一、免疫系統(tǒng)的組成和功能二、免疫應(yīng)答和免疫耐受三、免疫抑制劑的分類和特點(diǎn)四、常用免疫抑制劑的作用機(jī)理、注意事項(xiàng)五、常用免疫抑制劑在腎臟病中的應(yīng)用免疫系統(tǒng)的組成免疫器官中樞外周免疫細(xì)胞

免疫分子膜型分子分泌型分子胸腺骨髓法氏囊(禽類)脾臟淋巴結(jié)粘膜相關(guān)淋巴組織皮膚相關(guān)淋巴組織干細(xì)胞系淋巴細(xì)胞單核吞噬細(xì)胞其它APC(樹(shù)突狀細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等)其它免疫細(xì)胞(粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、血小板、紅細(xì)胞等)TCRBCRCD分子粘附分子MHC其他免疫球蛋白補(bǔ)體分子細(xì)胞因子T細(xì)胞亞群CD4與CD8：不同亞群的T細(xì)胞表面只表達(dá)其中的一種，因此T細(xì)胞可以分為CD4+及CD8+細(xì)胞兩大群CD3：所有T-cell的表面標(biāo)志，參與淋巴細(xì)胞識(shí)別移植物抗原，通過(guò)封閉CD3，可使其失去識(shí)別不同移植抗原的功能Th、Tc(CTL)、TDTH、Ts和TmIL-2又稱為T細(xì)胞生長(zhǎng)因子(TCGF)，主要由T細(xì)胞和NK細(xì)胞產(chǎn)生，表現(xiàn)出顯著的免疫增強(qiáng)作用IL-2是激活T細(xì)胞并促進(jìn)T細(xì)胞增殖(由G1期進(jìn)入S期)的最重要的細(xì)胞因子；促進(jìn)B細(xì)胞增殖、分化和合成抗體；誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子產(chǎn)生和細(xì)胞因子受體表達(dá)；誘導(dǎo)Mf增殖、分化并增強(qiáng)其殺傷活性抑制IL-2/IL-2R可產(chǎn)生顯著的免疫抑制效果主要內(nèi)容一、免疫系統(tǒng)的組成和功能二、免疫應(yīng)答和免疫耐受三、免疫抑制劑的分類和特點(diǎn)四、常見(jiàn)免疫抑制劑的作用機(jī)理、注意事項(xiàng)五、常用免疫抑制劑在腎臟病中的應(yīng)用免疫應(yīng)答是指免疫系統(tǒng)特異性識(shí)別、處理和提呈抗原，通過(guò)免疫細(xì)胞間相互作用，產(chǎn)生免疫效應(yīng)物質(zhì)，選擇性清除相應(yīng)抗原的全過(guò)程機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)抗原物質(zhì)并不發(fā)生作用，稱為免疫耐受通過(guò)抑制免疫應(yīng)答或誘導(dǎo)免疫耐受，可以用于防治自身免疫性疾病和移植排斥免疫應(yīng)答和免疫耐受殺傷T細(xì)胞抗原提呈細(xì)胞抗原T細(xì)胞細(xì)胞因子負(fù)免疫應(yīng)答(免疫耐受)正免疫應(yīng)答(清除抗原)免疫抑制措施

1.亞致死量X線全身照射，殺滅絕大多數(shù)淋巴細(xì)胞；

2.胸導(dǎo)管引流，除去循環(huán)中的淋巴細(xì)胞；

3.用抗淋巴細(xì)胞單克隆抗體破壞相應(yīng)淋巴細(xì)胞；

4.應(yīng)用大劑量免疫抑制劑(如環(huán)磷酰胺、環(huán)孢酶素A或FK506)，抑制免疫反應(yīng)。主要內(nèi)容一、免疫系統(tǒng)的組成和功能二、免疫應(yīng)答和免疫耐受三、免疫抑制劑的分類和特點(diǎn)四、常用免疫抑制劑的作用機(jī)理、注意事項(xiàng)五、常用免疫抑制劑在腎臟病中的應(yīng)用免疫抑制劑的開(kāi)發(fā)史第一代類固醇溶解免疫活性細(xì)非特異性、廣泛性Aza、ALG胞，阻斷細(xì)胞分化代表藥物作用機(jī)制免疫抑制特點(diǎn)第二代CsA阻斷IL-2的效應(yīng)環(huán)節(jié)以淋巴細(xì)胞為主

FK506相對(duì)特異性第三代單克隆抗體作用于抗原呈遞與二代制劑有協(xié)同雷怕霉素、MMF和免疫分子作用，相對(duì)特異第四代抗IL-2R單抗改變細(xì)胞因子環(huán)境,相對(duì)特異性，

FYT720等如抑制Th1類,增強(qiáng)Th2類副作用小第十七屆國(guó)際器官移植大會(huì)免疫抑制劑的發(fā)展1）硫唑嘌呤時(shí)代(50-70年代末)：經(jīng)歷了MTX、CTX、、6-MP、AZA等，最后發(fā)展為聯(lián)用AZA和潑尼松，二者具有協(xié)同作用2）環(huán)孢素時(shí)代(80年代初-90年代初)：環(huán)孢素A的問(wèn)世使移植存活率明顯提高，是現(xiàn)代器官移植的一座新的里程碑。但其具有明顯的毒副作用3）FK506時(shí)代(90年代-今)：作用機(jī)制類似于CSA，但毒副作用明顯減少，可替代CSA4）MMF、FTY720和breqinar(BQR)等：作用機(jī)制不同于CSA和FK506，可有協(xié)同作用，毒副作用小，部分正在開(kāi)發(fā)中，有望成為第四代免疫抑制劑常用的免疫抑制劑種類種類藥物烷化劑環(huán)磷酰胺（CTX）抗代謝類硫唑嘌呤（Aza）皮質(zhì)類固醇潑尼松、潑尼松龍、地塞米松等生物制品抗淋巴細(xì)胞球蛋白(ALG)、抗胸腺細(xì)胞真菌產(chǎn)物CSA、FK-506、雷帕霉素、MMF中藥制劑雷公藤多甙、百令膠囊免疫球蛋白(ATG)、單克隆抗體(CD3、抗IL-2R等)免疫抑制劑的分類影響抗原識(shí)別、處理及提呈：抗淋巴細(xì)胞單克隆抗體，抗淋巴細(xì)胞球蛋白、糖皮質(zhì)激素。影響細(xì)胞因子合成：環(huán)孢素、他可莫司(FK506)影響細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo):Rapamycin細(xì)胞毒藥物：硫唑嘌呤、甲氨喋呤、環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯（驍悉，Cellcept,MMF）主要內(nèi)容一、免疫系統(tǒng)的組成和功能二、免疫應(yīng)答和免疫耐受三、免疫抑制劑的分類和特點(diǎn)四、常見(jiàn)免疫抑制劑的作用機(jī)理、注意事項(xiàng)五、常用免疫抑制劑在腎臟病中的應(yīng)用常見(jiàn)幾種免疫抑制劑作用模式鈣調(diào)磷酸酶抑制劑－Cyclosporine－Tacrolimus嘌呤合成抑制劑－Azathioprine－Mycophenolatemofetil非特異性－prednisoneTOR抑制劑－Sirolimus多克隆抗體(可結(jié)合多個(gè)CD)－Thymoglobulin－Atgam單克隆抗體－BlocksIL-2receptor

－OKT3(anti-CD3)DaclizumabBasilixmabT-cell活化mTORSignalⅢ

SignalⅡ

APCMHCⅡ

antigen

TCR

CD4

B7

CD28

SignalⅠ

CTLA-4

CD40L

IL-2R

IL-2

Denton,M.Lancet1999:353(9)pp1083-1091免疫抑制劑作用機(jī)理糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制抑制單核巨噬細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞作用>B淋巴細(xì)胞，抑制IL-1、IL-2、IL-6、γ-干擾素、Fc和C3受體的表達(dá)大劑量抑制B細(xì)胞產(chǎn)生抗體小劑量抑制磷脂酶A2及花生四烯酸抑制TGF-βmRNA生成抑制NF-κB糖皮質(zhì)激素的抗炎作用p65p50失活的NF

BI

Bp65p50I

B炎癥因子mRNATNF－

，IL－1

，IL－6…激活的NF

BTNF或其他細(xì)胞因子受體GCGC受體受體GCI

B激酶I

B＋CSA、FK506作用機(jī)理MechanismofactionofMMF

西羅莫司(Rapamycin)作用機(jī)理反義核苷酸技術(shù)FTY720作用機(jī)理無(wú)FTY720加入FTY720腸系膜淋巴結(jié)淋巴濾泡外周淋巴結(jié)外周循環(huán)中的淋巴細(xì)胞其他細(xì)胞淋巴細(xì)胞聚集OKT3,Thymoglobulincyclosporine,tacrolimusGlucocorticoidsZenapax,SimulectRapamuneCellcept,azathioprine

細(xì)胞增殖

進(jìn)入細(xì)胞周期IL-2受體IL-2IL-2基因啟動(dòng)子

NFAT去磷酸化激活的鈣調(diào)蛋白T細(xì)胞受體抗原各種免疫抑制劑毒副作用

CSAFKRPMPredAzaMZMMF腎毒性+++—？———肝毒性+++——+——骨髓抑制——±—+—+高血壓+++—+———高血脂+++++++———高血糖+++—+———高尿酸————++++神經(jīng)毒++?————骨質(zhì)疏松++—++———主要內(nèi)容一、免疫系統(tǒng)的組成和功能二、免疫應(yīng)答和免疫耐受三、免疫抑制劑的分類和特點(diǎn)四、常用免疫抑制劑的作用機(jī)理五、常用免疫抑制劑在腎臟病中的應(yīng)用移植排斥反應(yīng)的一般特點(diǎn)型別反應(yīng)時(shí)間反應(yīng)機(jī)制

超急性

術(shù)后數(shù)分鐘受者體內(nèi)事先存在至幾小時(shí)的天然抗體

加急性

1-5天

T淋巴細(xì)胞

急性

7-15天

T淋巴細(xì)胞

慢性

數(shù)月至數(shù)年抗體、補(bǔ)體、內(nèi)皮細(xì)胞增生等

超急性排斥反應(yīng)（Hyperacuterejection）

術(shù)后幾分鐘至幾小時(shí)發(fā)生，宿主體內(nèi)的天然抗體與被移植物中血管內(nèi)皮細(xì)胞表面抗原結(jié)合后激活補(bǔ)體，很快造成移植物凝血、栓塞、壞死術(shù)后移植物排斥反應(yīng)00.512…24hours….3-4days…7days...超急性排異反應(yīng)StimulusT-cell分化漿細(xì)胞產(chǎn)生抗體Expansion效應(yīng)T-cell攻擊移植物及體液免疫Rejection產(chǎn)生T–cell、B–cell的免疫記憶MemoryT-cell被活化并產(chǎn)生細(xì)胞因子Activation器官移植免疫抑制方案：2001年

普樂(lè)可復(fù)環(huán)孢素鈣調(diào)磷酸酶抑制劑激素強(qiáng)的松硫唑嘌呤,霉酚酸脂Sirolimus,Everolimus輔助免疫抑制劑舒萊,塞尼哌,OKT3,ATG,ALG,胸腺蛋白抗體器官移植聯(lián)合用藥原則抗排斥反應(yīng)的效果好長(zhǎng)期服用副作用小觀察和應(yīng)用方便費(fèi)用相對(duì)低廉聯(lián)合用藥的發(fā)展

強(qiáng)的松+硫唑嘌呤

強(qiáng)的松+硫唑嘌呤+環(huán)孢素A

強(qiáng)的松+驍悉+環(huán)孢素/FK506各種免疫抑制劑聯(lián)合使用方案

老三聯(lián)新三聯(lián)CSA+Aza+PredCSA+MMF+PredCSA+MZR+PredFK506+MMF+PredFK506+Aza+PredFK506+MZR+PredCSA+RPM+Pred常見(jiàn)腎小球疾病原發(fā)性：微小病變型腎病

(minimalchangeglomerulopathy)局灶節(jié)段腎小球硬化癥

(focalsegmentalglomerulosclerosis,FSGS)膜性腎病

(membranousglomerulopathy)膜增殖性腎炎

(membranoproliferativeglomerulonephritis,

MPGNormesangialcapillaryglomerulonephritis)系膜增殖性腎炎

(mesangioproliferativeglomerulonephritis,MsPGN)IgA腎病

(IgANephrolopathy)繼發(fā)性：狼瘡性腎炎（lupusnephritis）過(guò)敏性紫癜性腎炎（Henoch-Sch?nleinpurpuranephritis）MCN型腎病循證治療成人輕微病變型腎病首次發(fā)作的治療強(qiáng)的松或強(qiáng)的松龍60mg/m2，或1mg/kg/d

最大量80mg/d，4-6周↓40mg/m21/隔日4-6周

(gradeA)不經(jīng)常復(fù)發(fā)的治療強(qiáng)的松60mg/m2/d，最大劑量80mg/d↓

蛋白尿消失3天↓40mg/m2，1/隔日，1個(gè)月(gradeA)MCN型腎病循證治療頻繁復(fù)發(fā)的治療環(huán)磷酰胺8周

(gradeA)

↓

長(zhǎng)期隔日可的松治療

(gradeD)

左旋咪唑2.5mg/kg，1/隔日，3次/w激素依賴環(huán)磷酰胺200mg/d8－12周

(gradeD)激素抵抗(5%兒童)環(huán)孢素A×6個(gè)月有時(shí)可誘導(dǎo)緩解，恢復(fù)激素的反應(yīng)

(gradeD)FSGSFSGS占腎小球病理改變7-20%原發(fā)性FSGS預(yù)后差，50％以上在3-8年內(nèi)進(jìn)展為ESRDFSGS蛋白尿自發(fā)緩解者未見(jiàn)報(bào)道腎移植病人FSGS復(fù)發(fā)率較高合并使用其他免疫抑制劑與單用類固醇激素在獲得蛋白尿完全緩解上，并無(wú)幫助，但可減少?gòu)?fù)發(fā)RENALFAILURE,22(6),685±696(2000)FSGS的治療1.所有FSGS病人，在宣布對(duì)激素抵抗前，必須接受強(qiáng)的松0.5-2mg/kg/d治療6個(gè)月。大劑量(>60mg/d)強(qiáng)的松治療3個(gè)月，隨后減為0.5mg/kg/d，治療3個(gè)月

(gradeD)2.環(huán)孢素降低FSGS蛋白尿有效，劑量5-6mg/kg/d，維持血清環(huán)孢素A濃度在150-300μg/ml，減少劑量或停藥，75%復(fù)發(fā)(gradeB)

。需要長(zhǎng)期用藥，維持緩解

(gradeD)3.細(xì)胞毒藥物，如環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤和苯丁酸氮芥只作為第二線治療

(gradeD)4.腎移植病人FSGS復(fù)發(fā)，可用血漿置換或蛋白吸附

(gradeD)5.ACEI和AⅡR可降低蛋白尿延緩腎衰發(fā)展。RENALFAILURE,22(6),685±696(2000)糖皮質(zhì)激素在MN的應(yīng)用研究者報(bào)告時(shí)間病例數(shù)治療方案結(jié)論循證分級(jí)美國(guó)成人特發(fā)性NS協(xié)作組197972隔日大劑量強(qiáng)的松（100－150mg）×8－12周治療組NS有部分或完全緩解A級(jí)英國(guó)醫(yī)學(xué)研究院1990107強(qiáng)的松（125－150mg）×8周在36月時(shí)，腎功能或蛋白尿，與對(duì)照組相比無(wú)明顯差異A級(jí)多倫多腎小球腎炎研究組1989158強(qiáng)的松45mg/m2×6月NS緩解率和進(jìn)展至腎功能不全的速率，與對(duì)照組相比無(wú)明顯差異A級(jí)循證醫(yī)學(xué)資料表明，僅使用糖皮質(zhì)激素?zé)o論是誘導(dǎo)患者病情緩解抑或保護(hù)腎功能都無(wú)明顯效果，故不推薦單獨(dú)使用

應(yīng)用免疫抑制劑治療MN苯丁酸氮芥（CH）

Penticelli等提出的意大利方案

該方案為第1、3、5個(gè)月首先靜脈滴注甲強(qiáng)龍（MP）1g/d×3天，接著口服潑尼松0.4mg/(kg?d)×27天；第2、4、6個(gè)月則停用激素，改為口服CH0.2mg/(kg?d)，整個(gè)療程為6個(gè)月。研究結(jié)果均證實(shí)MP+CH方案對(duì)IMN腎病綜合征患者具有降低蛋白尿和保護(hù)腎功能的作用。

Penticellic,KidneyInt,1995,48,1600-1604應(yīng)用免疫抑制劑治療MN環(huán)磷酰胺（CTX）Penticelli還比較了MP+CTX與MP+CH的臨床療效和副作用。結(jié)果3年內(nèi)兩組蛋白尿完全和部分緩解率分別為93％和82％，兩組患者腎功能都穩(wěn)定在正常范圍，但后組有14％不能完成全程治療，而前組僅有5％這提示MP+CTX較MP+CH聯(lián)合治療副作用相對(duì)較少。應(yīng)用免疫抑制劑治療MN環(huán)孢霉素A（CsA）

加拿大的Cattran推薦使用CsA，對(duì)入選的51例MN，平均用劑量為3.7mg/(kg?d),共治療6月，結(jié)果治療組緩解率為75%，而對(duì)照組為22％CsA對(duì)其他免疫抑制劑抵抗的MN也有一定的療效，只是復(fù)發(fā)率高，有明顯的腎毒性CattranDCKidneyInt,2001免疫抑制劑治療MN小結(jié)（1）

對(duì)于臨床上起病時(shí)或治療過(guò)程中腎功能受損者，或初發(fā)時(shí)尿蛋白定量>5g/24h，尿蛋白>3.5g/24h持續(xù)時(shí)間超過(guò)6個(gè)月，血漿白蛋白<25g/L者，主張?zhí)瞧べ|(zhì)激素與細(xì)胞毒藥物聯(lián)合治療；免疫抑制劑治療MN總結(jié)（2）對(duì)于血肌酐超過(guò)265.2μmol/L（3.0mg/dl）或腎萎縮的患者，考慮到風(fēng)險(xiǎn)與療效比的增加，不主張使用任何形式的免疫抑制劑；對(duì)于蛋白尿<5g/24h，腎功能正常尤其是年輕女性患者，強(qiáng)調(diào)以減少蛋白尿、控制血壓和血脂為主的非特異性治療。MPGN的治療1.腎功能正常，無(wú)癥狀非腎病性蛋白尿，不需要特殊治療

(gladeB和C)，每3-4個(gè)月隨訪一次，特別注意腎功能、蛋白尿和血壓的控制2.對(duì)于患有MPGN、腎病綜合征和/或腎功能受損的兒童，建議使用類固醇

(gradeA)。建議大劑量隔日服用類固醇，6-12個(gè)月(40mg/m2，1/隔日)。如無(wú)效，停藥，隨訪，注意保守治療(控制血壓、降低蛋白尿、糾正代謝紊亂)IgA腎病治療的建議蛋白尿<1g/24h：沒(méi)有特殊治療腎病綜合征，光鏡為微小病變：強(qiáng)的松0.5-1mg/kg/d×8W(兒童：60mg/m2/d×8W)蛋白尿>1g/24h（包括所有其它腎綜）:考慮強(qiáng)的松0.5mg/kg，1/隔日×6個(gè)月蛋白尿>1g/24h,腎功能惡化:考慮魚(yú)油，12g/d，×2年IgA腎病治療的建議反復(fù)發(fā)作性肉眼血尿(腎功能正常)：無(wú)需特殊治療(抗生素或扁桃體切除沒(méi)有作用)肉眼血尿伴急性腎衰(必須作腎活檢)：

急性腎小管阻塞：只需支持措施

新月體性IgA腎?。赫T導(dǎo)：強(qiáng)的松0.5－1mg/kg/d，×8W；環(huán)磷酰胺2.5mg/kg/d，×8W；每天血漿置換×7d

維持:強(qiáng)的松減量維持硫唑嘌呤2.5mg/kg/dIgA腎病的循證治療1.蛋白尿>3g/d，腎小球病變輕，腎功能正常(Ccr>70ml/min)者，應(yīng)使用強(qiáng)的松治療，強(qiáng)的松可降低蛋白尿(gradeB)穩(wěn)定腎功能(gradeC)2.不要聯(lián)合使用環(huán)磷酰胺，潘生丁和華法令(gradeA)

也不要使用環(huán)孢素A(gradeB)3.病情進(jìn)展時(shí)(Ccr<70ml/min)，使用魚(yú)油治療(gradeB)4.復(fù)發(fā)性扁桃腺炎病人，扁桃體切除術(shù)可降低蛋白尿和血尿(gradeD)5.高血壓應(yīng)用ACEI治療(gradeB)IgA腎病免疫抑制治療薈萃分析糖皮質(zhì)激素顯著降低了IgAN進(jìn)展至ESRD的危險(xiǎn)、蛋白尿.細(xì)胞毒藥物（未使用糖皮質(zhì)激素）未能降低IgAN進(jìn)展至ESRD的危險(xiǎn)，但相對(duì)安慰劑能改善蛋白尿未發(fā)現(xiàn)合用細(xì)胞毒藥物較單用糖皮質(zhì)激素更能緩解蛋白尿結(jié)論：NEPHROLOGY2004;9,177–185MsPGN治療無(wú)癥狀蛋白尿、腎功能正常、輕度系膜增殖治療：適量蛋白飲食（0.8g/kg/d)

阻斷RAS系統(tǒng)，如ACEI、ARB

雷公藤多甙片定期隨訪單純性血尿、腎功能正常、輕度系膜增殖治療：隨訪觀察雷公藤多甙片MsPGN治療非腎病綜合征性蛋白尿伴血尿、腎功能正常、輕-中度系膜增殖治療：適量蛋白飲食（0.8g/kg/d)

阻斷RAS系統(tǒng)，如ACEI、ARB

雷公藤多甙片強(qiáng)的松0.5mg/kg/d，3-6月定期隨訪腎病綜合征性蛋白尿或腎病綜合征、腎功能正常、輕-中度系膜增殖治療：強(qiáng)的松1mg/(kg.d)8-12周，逐漸減量對(duì)強(qiáng)的松抵抗，依賴或復(fù)發(fā)者強(qiáng)的松聯(lián)合CTX治療，CTX2mg/kg.d，8-12周MsPGN治療腎病綜合征、腎功能正?；虍惓！⒅囟认的ぴ鲋?，強(qiáng)的松聯(lián)合CTX治療

完全緩解無(wú)反應(yīng)輕度MsPGN73%7%

重度MsPGN080%ChenYP，etal.ChinMedJ(Engl).1989;102:510-515MsPGN治療蛋白尿、高血壓、腎功能異常、重度系膜增殖，雙腎體積縮小治療：低蛋白飲食（0.6g/kg/d）

控制高血壓，BP<130/80mmHg

停用激素及細(xì)胞毒藥物治療其他并發(fā)癥驍悉治療MsPGN腎病綜合征用法：驍悉1-2g/d3個(gè)月，逐漸減量；聯(lián)合應(yīng)用激素治療14例MsPGN患者，隨訪觀察24～48周10例完全緩解，4例部分緩解結(jié)論：驍悉作為免疫抑制劑，可用于治療難治性腎病綜合征，但還需要更多的臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)WangHY,etal.JAmSocNephrol.2000;11:101A(abst)InternationalSocietyofNephrology/RenalPathologySociety(ISN/RPS)classificationoflupusnephritis(2003)

ClassIMinimalmesangiallupusnephritisClassIIMesangialproliferativelupusnephritisClassIIIFocallupusnephritisClassIVDiffusesegmental(IV-S)orglobal(IV-G)lupusnephritisClassVMembranouslupusnephritiscClassVIAdvancedsclerosinglupusnephritisLN病理分型(ISN/RPS,2003)Ⅰ型輕微病變LN

光鏡正常，IF見(jiàn)系膜免疫復(fù)合物沉積Ⅱ型系膜增殖性LN

光鏡下可見(jiàn)單純系膜細(xì)胞增生和/或基質(zhì)增寬伴系膜免疫復(fù)合物沉積。

IF、EM可見(jiàn)內(nèi)皮下、上皮下少量免疫復(fù)合物沉積，光鏡下不可見(jiàn)。Ⅲ型局灶性LN

局灶(＜50%腎小球）活動(dòng)性或非活動(dòng)性，節(jié)段性或全球性，毛細(xì)血管 內(nèi)或毛細(xì)血管外增生性腎炎，局灶內(nèi)皮下免疫復(fù)合物沉積，伴或不伴 系膜改變。Ⅲ(A)活動(dòng)性病變：局灶增生性腎炎Ⅲ(A/C)活動(dòng)性及慢性病變：局灶增生硬化性腎炎Ⅲ(C)慢性非活動(dòng)性病變伴腎小球疤痕形成：局灶硬化性腎炎Ⅳ型 彌漫性LN

彌漫(≥50%腎小球）活動(dòng)性或非活動(dòng)性，節(jié)段性或全球性，毛細(xì)血管 內(nèi)或毛細(xì)血管外增生性腎炎，彌漫內(nèi)皮下免疫復(fù)合物沉積，伴或不伴系膜改變?？煞譃閺浡?jié)段性(Ⅳ-S)(≥50%腎小球，受累小球呈節(jié)段 性病變)和彌漫全球性(Ⅳ-G)(≥50%腎小球，受累小球呈全球性病變) ,節(jié)段性指腎小球病變不超過(guò)毛細(xì)血管袢50%。本型還包括彌漫白金耳 樣結(jié)構(gòu)而無(wú)細(xì)胞增殖及基質(zhì)增生。Ⅳ-S(A) 活動(dòng)性病變：彌漫節(jié)段增生性腎炎Ⅳ-G(A) 活動(dòng)性病變：彌漫全球增生性腎炎Ⅳ-S(A/C) 活動(dòng)性及慢性病變：彌漫節(jié)段增生硬化性腎炎Ⅳ-G(A/C) 活動(dòng)性及慢性病變：彌漫全球增生硬化性腎炎Ⅳ-S(C) 慢性非活動(dòng)性病變伴腎小球疤痕形成：彌漫節(jié)段硬化性腎炎Ⅳ-G(C) 慢性非活動(dòng)性病變伴腎小球疤痕形成：彌漫全球硬化性腎炎Ⅴ型 膜性LN LM、IF、EM

可見(jiàn)節(jié)段性或全球性上皮下免疫復(fù)合物沉積，伴或不伴 系膜改變 Ⅴ型合并Ⅲ或Ⅳ型應(yīng)同時(shí)診斷

Ⅴ型可表現(xiàn)為進(jìn)展性硬化Ⅵ型 進(jìn)展性硬化性LN(≥90%腎小球全球硬化無(wú)殘余功能)LN病理分型(ISN/RPS,2003)LN治療歷史50年代起大劑量激素

緩解率低，感染的機(jī)會(huì)和病死率增加

治療方式評(píng)價(jià)60年代起大劑量激素＋緩解率有所提高細(xì)胞毒藥物(以CTX為主）總體病死率仍高70年代起甲強(qiáng)龍/CTX沖擊治療緩解率及遠(yuǎn)期預(yù)后改善副作用仍多

80年代后期激素＋CSA治療部分患者短期內(nèi)尿蛋白減少或消失

難治性狼瘡性腎炎肝腎毒性、停藥后有復(fù)發(fā)90年代后期激素＋MMF/FK506治療近期療效進(jìn)一步提高,副作用明顯，難治性狼瘡性腎炎減少,但價(jià)錢高，長(zhǎng)期療效待觀LNⅠ型：不需特殊治療，隨訪觀察LNⅡ型：伴蛋白尿>1g/d,血清中高滴度的抗dsDNA以及低C3血癥者：強(qiáng)的松0.5mg/kg.d×8w－12w,減量維持

LNⅠ、Ⅱ型治療1.強(qiáng)的松1.0-1.2mg/kg.d×8w,減量0.2mg/kg.d×2y

必要時(shí)予Mp沖擊治療后繼以強(qiáng)的松0.6－0.8mg/kg/d維持2.細(xì)胞毒藥物，與激素聯(lián)合應(yīng)用：CTX沖擊治療750mg/m2VD1/m×6,如無(wú)病情活動(dòng)則1/3m,總療程以治療后病情穩(wěn)定1－2y可考慮停細(xì)胞毒性藥

LNⅢ型或Ⅳ型治療

3、30－50%的LN患者對(duì)上述治療效果欠佳，尤NS者，可采取以下措施：1)CTX沖擊治療1/m×6m2)MP沖擊治療1-3療程后,強(qiáng)的松維持治療3)加用血漿置換4)病情控制后將CTX替換為硫唑嘌呤5)以上方法無(wú)效時(shí),可試用驍悉治療LNⅢ型或Ⅳ型沖擊療法VS持續(xù)口服1992年6月-1996年5月歐洲8家單位，32例增生性LN，分為CTX＋MP沖擊療法組和強(qiáng)的松＋CTX/AZA持續(xù)口服組兩組在療效和副反應(yīng)上并無(wú)顯著差異兩組感染并發(fā)癥均較常見(jiàn)，為30％左右持續(xù)口服組有1例出血性膀胱炎，與先前認(rèn)為長(zhǎng)期口服CTX該并發(fā)癥較高的多家報(bào)道相吻合Annalsoftherheumaticdiseases2004;63(5):525-529MMF治療狼瘡性腎炎MMF為MPA的前體藥物，后者為IMPDH非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑通過(guò)影響嘌呤合成、淋巴細(xì)胞增殖、T-cell依賴性抗體反應(yīng)，淋巴細(xì)胞表面粘附分子表達(dá)發(fā)揮作用影響淋巴細(xì)胞增殖的相對(duì)晚期，理論上副作用較CTX、CSA小MMF治療LNIn2000,ChanTM等第一次報(bào)道了MMF和CTX治療增殖性LN的隨機(jī)對(duì)照研究42例增生性LN(WHO分型Ⅳ型)，cr<300umol/L強(qiáng)的松＋MMF1gbid×6mo.5gbid×6m(第一組)強(qiáng)的松＋CTX2.5mg/kg.d×6mAZA1.5mg/kg.d×6m(第二組)12m后，所有患者繼續(xù)接受強(qiáng)的松＋AZA1mg/kg.d治療結(jié)果提示MMF＋強(qiáng)的松龍治療組和CTX＋強(qiáng)的松龍組對(duì)蛋白尿緩解、改善腎功能等方面無(wú)顯著性差異，但前者感染等并發(fā)癥明顯減少，