晚期三陰性乳腺癌

晚期三陰性乳腺癌的內(nèi)科治療進(jìn)展現(xiàn)狀：TNBC治療困難重重TNBC生物學(xué)異質(zhì)性明顯。目前仍存在以下情況：轉(zhuǎn)移性疾病沒有標(biāo)準(zhǔn)治療方案；生存期僅約13個月沒有獲批的靶向治療缺乏清晰的路線圖來整合可能相關(guān)的生物標(biāo)記譜TelliM.2017SABCSMini-SymposiumMS1-2靶向BRCA突變化療潛在治療靶點TelliM.2017SABCSMini-SymposiumMS1-2TNT：BRCA1/2突變的mTNBC具更高的緩解率客觀緩解結(jié)果-BRCA1/2狀態(tài)TelliM.2017SABCSMini-SymposiumMS1-2TuttA,etal.2014SABCSoralpresentationS03-1研究設(shè)計OlympiAD：奧拉帕尼治療BRCA1/2突變的轉(zhuǎn)移性乳腺癌TelliM.2017SABCSMini-SymposiumMS1-2RobsonM,etal.2017ASCOAbstract#LBA4主要研究終點：PFS（BICR）BICR：blindedindependentcentralreview.TPC：treatmentofphysician’schoice約50%TNBCORR：奧拉帕尼：60%TPC：29%PFSHR：TNBC：0.43HR+：0.82奧拉帕尼n=205

化療TPCn=97事件數(shù),n(%)163(79.5)71(73.2)中位PFS,月7.04.2HR(95%CI)0.58(0.43–0.80)p值P＜0.001醫(yī)生選擇的化療：卡培他濱艾瑞布林長春瑞濱EMBRACA局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2-陰性乳腺癌患者，且伴胚系BRCA1或BRCA2基因突變*?分層因素：既往接受化療方案的數(shù)量(0或≥1)TNBC或激素受體陽性(HR+)有CNS轉(zhuǎn)移或無CNS轉(zhuǎn)移病史Talazoparib1mgPO每天1次醫(yī)生選擇的治療方案(PCT)?：卡培他濱，艾日布林，吉西他濱，長春瑞濱持續(xù)治療(21d一個周期)直到疾病進(jìn)展或不可耐受的毒性主要終點PFS關(guān)鍵次要療效終點OSORR安全性探究性終點客觀緩解患者持續(xù)緩解時間(DOR)生活質(zhì)量(QoL;EORTCQLQ-C30,QLQ-BR23)3期，國際化，開放標(biāo)簽隨機(jī)研究，從16個國家145個中心納入431例患者CNS：中樞神經(jīng)系統(tǒng)；EORTC：歐洲癌癥治療研究組織；HER2：人表皮生長因子受體2；mets：轉(zhuǎn)移性；PO：口服；QLQ-BR23：

乳腺癌生存質(zhì)量調(diào)查問卷；QLQ-C30：生活質(zhì)量調(diào)查表；TNBC：三陰性乳腺癌*額外納入的標(biāo)準(zhǔn)包括：既往<3次毒性化療治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性疾??；除了醫(yī)學(xué)禁忌外，既往接受過紫杉醇和蒽環(huán)類藥物治療。?排除HER2-陽性疾病。

?醫(yī)生的治療選擇必須由既往隨機(jī)分組來確定。R2：1TALA(n=287)總體PCT(n=144)事件，n(%)186(65%)83(58%)中位時間，月(95%CI)8.6(7.2,9.3)5.6(4.2,6.7)HR,0.54,95%CI,0.41,0.71P<0.0001中位隨訪時間：11.2個月總生存期尚未達(dá)到;在中期分析中，HR0.76，p=0.11，總計163個事件100908070605040302010001069312142124273033363942無進(jìn)展生存率(%)TALA總體PCTPFS持續(xù)時間，月存在風(fēng)險的患者[事件/累積事件]ORR:63%vs

27%主要終點：雙盲中心審查的PFSTALA287(0/0)229(50/50)148(53/103)91(34/137)55(17/154)42(9/172)29(9/172)23(2/174)16(5/179)12(4/183)5(2/185)3(0/185)1(0/185)0(1/186)0(0/186)PCT144(0/0)68(41/41)34(20/61)22(8/69)9(7/76)8(0/76)4(3/79)2(2/81)2(0/81)1(1/82)0(1/83)0(0/83)0(0/83)0(0/83)00/83)PFS：亞組分析亞組患者,n(%)HR(95%CI)所有隨機(jī)分組的患者(ITT)431(100)0.54(0.41-0.71)經(jīng)中心檢測的患者408(94.7)0.53(0.40-0.70)中心檢測BRCA狀態(tài)BRCA1183(42.5)0.59(0.39-0.90)BRCA1225(52.2)0.47(0.32-0.70)激素受體狀態(tài)基于近期活檢的TNBC190(44.1)0.60

(0.41-0.87)基于近期活檢的HR+241(55.9)0.47(0.32-0.71)CNS轉(zhuǎn)移史是63

(14.6)0.32(0.15-0.68)否368(85.4)0.58(0.43-0.78)既往鉑類治療是76(17.6)0.76(0.40-1.45)否355(82.4)0.52(0.39-0.71)既往的晚期BC細(xì)胞毒化療方案0165(38.3)0.57(0.34-0.95)1161(37.4)0.51(0.33-0.80)≥2105(24.4)0.56(0.34-0.95)0.000.250.500.751.001.251.501.752.00PCT更優(yōu)TALA更優(yōu)PARP抑制劑治療BRCA1/2突變MBC的臨床進(jìn)展TelliM.2017SABCSMini-SymposiumMS1-2化合物名字其他名字試驗所處的階段Veliparib（AbbVie）ABT-888大型隨機(jī)2期-完成3期-正在進(jìn)行Olaparib（AstraZenca）KU0059436，AZD22813期-完成其他遺傳突變2期-計劃Niraparib（Tesaro）MIK48273期-關(guān)閉Talazoparib（Pfizer）BMN6733期-完成既往用鉑/后線2期-完成其他遺傳突變2期-正在進(jìn)行PARP抑制劑未解決的問題TelliM.2017SABCSMini-SymposiumMS1-2OlympiAD試驗的對照組評估了非DNA損傷的化療方案奧拉帕尼與鉑類藥物療效比較的結(jié)果未知OlympiAD試驗、EMBRACA試驗沒有評估鉑類耐藥的患者奧拉帕尼有效、可耐受，但治療BRCA1/2突變MBC的PFS僅7個月，無OS獲益鉑和PARP抑制劑交叉耐藥鉑/PARP抑制劑進(jìn)展的后續(xù)治療？Lurbinectedin（PM01183）TelliM.2017SABCSMini-SymposiumMS1-2新型源于海洋的DNA損傷化療藥物結(jié)合DNA小溝區(qū)，阻斷反式激活轉(zhuǎn)錄臨床前研究提示鉑耐藥后有效在BRCA1/2突變ABC患者進(jìn)行早期臨床經(jīng)驗初現(xiàn)曙光Lurbinectedin治療BRCA1/2突變相關(guān)的乳腺癌TelliM.2017SABCSMini-SymposiumMS1-2BalmanaJ,etal.2016ESMO既往用鉑：50%既往用PARP抑制劑：17%ORR=40.7%PM01183治療（n=54）7mgFD（n=35）或3.5mg/m2（n=19）1-hi.v，infusion，q3wk最佳總體應(yīng)答（RECIST）可評估的患者數(shù)：54ORR（確切數(shù)值）（95%CI）22（40.7%）（27.6-55.0）CR1（1.9%）PR21（38.9%）SD*23*（42.6%）PD9（16.7%）中位持續(xù)應(yīng)答時間（95%CI）6.7個月（3.0-13.0）疾病控制率（CR+PR+SD）n（%）45（83%）臨床獲益（CR+PR+SD≥3個月）n（%）33（61%）*包含4例未確定的PR靶向BRCA突變化療潛在治療靶點

CBCSG006

每周期21天

18-70歲女性患者組織學(xué)確診為三陰性復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌既往未接受一線治療;紫杉醇新輔/輔助治療>6個月

1個可測量的病灶(RECIST)ECOGPS≤1足夠骨髓、肝腎功能生存期預(yù)計超過12周既往無嚴(yán)重的心、肺、肝、腎疾病治療至疾病進(jìn)展或8個周期；每8周進(jìn)行一次疾病評價

GT組紫杉醇175mg/m2(3hr)D1吉西他濱1250mg/m2)D1,8GP組吉西他濱1250mg/m2D1，8順鉑75mg/m2(3hr)D1主要終點：PFS次要終點：ORR，OS,安全性HuX,etal.LancetOncol.2015March18.

GPvsGT結(jié)果:PFS/ORR均有顯著差異ORRs:67.9%(76/112)vs.50.4%(58/115),P=0.008mPFS,232vs.194days,P=0.009;HR0.692,95%CI0.523-0.915mOS,672vs.556days,P=0.611HuX,etal.LancetOncol.2015March18.

2015AGOGuideline對于TNBC推薦GP方案2015GuidelinesoftheAGOBreastCommittee

tnAcity：晚期一線TNBC隨機(jī)對照究白蛋白紫杉醇聯(lián)合卡鉑或吉西他濱vs吉西他濱聯(lián)合卡鉑PhaseII(n=180)DaniseYardley,etal.2016SABCSP5-15-03.RANDOMIZE1:1:1G/CGem1000mg/m2+CarboAUC2d1,8q3w(n=60)nab-P/Gnab-P125mg/m2

+Gem1000mg/m2d1,8q3w(n=60)nab-P/Cnab-P125mg/m2

+CarboAUC2d1,8q3w(n=60)PHASEII研究終點首要終點:

研究者評估PFSa次要終點:研究者評估ORRa,進(jìn)入第6周期接受雙藥聯(lián)合治療的患者比例%，OS,安全性分層因素PhaseII:DFI:≤1年vs>1年

晚期一線TNBCb女性,≥18歲ECOGPS0-1RECIST標(biāo)準(zhǔn)可測病灶無≥2級的外周神經(jīng)病變PhaseII(n=180)RANDOMIZE1:1:1G/CGem1000mg/m2+CarboAUC2d1,8q3w(n=60)nab-P/Gnab-P125mg/m2

+Gem1000mg/m2d1,8q3w(n=60)nab-P/Cnab-P125mg/m2

+CarboAUC2d1,8q3w(n=60)PHASEII研究終點首要終點:

研究者評估PFSa次要終點:研究者評估ORRa,進(jìn)入第6周期接受雙藥聯(lián)合治療的患者比例%，OS,安全性分層因素PhaseII:DFI:≤1年vs>1年

晚期一線TNBCb女性,≥18歲ECOGPS0-1RECIST標(biāo)準(zhǔn)可測病灶無≥2級的外周神經(jīng)病變

nab-P/C組的PFS最長，且有統(tǒng)計學(xué)差異nab-P/Cnab-P/GG/C中位PFS,月7.45.46.0HR(95%CI)Pvalue––0.60(0.39-0.93)0.02a0.61(0.39-0.94)0.03a12個月PFS率,%271311DaniseYardley,etal.2016SABCSP5-15-03.a

與nab-P/C組相比.OS和ORR結(jié)果也是nab-P/C的療效最好，且有統(tǒng)計學(xué)差異nab-P/Cnab-P/GG/C中位OS,月16.412.112.6HR(95%CI)Pvalue––0.66(0.42-1.04)0.07a0.74(0.48-1.16)0.18aa

與nab-P/C組相比.緩解率,n(%)nab-P/Cn=64anab-P/Gn=61G/Cn=66bORRCRPR46(72)7(11)39(61)24(39)5(8)19(31)29(44)5(8)24(36)SD>16周14(22)27(44)21(32)DaniseYardley,etal.2016SABCSP5-15-03.

安全性結(jié)果：nab-P/C組血液學(xué)毒性優(yōu)于G/C組中性粒細(xì)胞減少≥3級不良反應(yīng)TEAEs貧血血小板減少白細(xì)胞減少發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少乏力周圍神經(jīng)病變DaniseYardley,etal.2016SABCSP5-15-03.tnAcity結(jié)論白蛋白紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療組(nab-p/C)作為晚期TNBC一線治療，與其他兩組(nab-p/G或G/C)相比，PFS顯著延長，且風(fēng)險獲益比更佳三個治療組治療的周期和藥物暴露劑量，nab-P/C組高于其他兩組(nab-P/G或G/C）白蛋白紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療組(nab-p/C)對晚期TNBC具有顯著療效，可用于該亞型患者的治療DaniseYardley,etal.2016SABCSP5-15-03.CSLGB40502-NCCTGN063H-CTSU40502

一項局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線治療的開放III期試驗

所有化療藥：給藥3周，停藥1周治療6周期后，若疾病穩(wěn)定或緩解，患者可以停止化療并且繼續(xù)貝伐珠單藥98%患者接受了貝伐珠單抗主要目的：比較實驗組1或?qū)嶒灲M2與紫杉醇之間的PFSN=799分層：紫杉類輔助治療ER/PR狀態(tài)3/2011：貝伐珠單抗隨機(jī)1:1:1納米白蛋白結(jié)合型紫杉醇150mg/m2每周+貝伐珠單抗10mg/kgq2w2紫杉醇90mg/m2每周+貝伐珠單抗10mg/kgq2w1伊沙匹隆16mg/m2每周+貝伐珠單抗10mg/kgq2w3試驗組1試驗組2對照組每2周期重新分期，直至進(jìn)展1.Milleretal,NEJM2007.2.Gradisharetal,JCO2009.3.Dicksonetal,ProcASCO2006.CSLGB40502：2013年主要分析各治療組的PFSRugoetal.JCO2015.本次分析的目的更新PFS和OS的4年外加隨訪的結(jié)果三陰性和HR+/HER2-患者中的回顧性亞組分析PFS：伊沙匹隆劣于紫杉醇HopeRugopresentatSABCS2017OS：伊沙匹隆劣于紫杉醇HopeRugopresentatSABCS2017TNBC：白蛋白紫杉相對紫杉醇有改變PFS的趨勢；HR+：伊沙匹隆及白蛋白紫杉醇劣于紫杉醇；亞組分析：TN及HR+患者PFSHopeRugopresentatSABCS2017TNBC：白蛋白紫杉相對紫杉醇有改變OS的趨勢；HR+：伊沙匹隆及白蛋白紫杉醇劣于紫杉醇；亞組分析：TN及HR+患者OSHopeRugopresentatSABCS2017結(jié)論本次更新分析中，初次化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的周療方案中，伊沙匹隆的PFS仍然劣于紫杉醇現(xiàn)在的OS結(jié)果也更劣nab-紫杉醇與紫杉醇之間的PFS和OS的比較三陰性患者，nab-紫杉醇相對紫杉醇有改變PFS和OS的優(yōu)勢。靶向BRCA突變化療潛在治療靶點TelliM.2017SABCSMini-SymposiumMS1-2明確mTNBC路線圖TelliM.2017SABCSMini-SymposiumMS1-2MetastaticTNBCgBRCA1/2突變型gBRCA1/2野生型化療化療PARPiPlatinum3期研究數(shù)據(jù)MetastaticTNBCgBRCA1/2突變型gBRCA1/2野生型化療化療PARPi鉑類抗體藥物藕聯(lián)物3期研究數(shù)據(jù)抗PD-1&PD-L1抗體雄激素受體拮抗劑AKT抑制劑細(xì)胞周期檢查點抑制劑3期研究數(shù)據(jù)抗PD-1&PD-L1抗體雄激素受體拮抗劑AKT抑制劑細(xì)胞周期檢查點抑制劑3期研究數(shù)據(jù)抗PD-1/PD-L1抗體治療mTNBC的研究TelliM.2017SABCSMini-SymposiumMS1-2化合物名字靶向試驗AtezolizumabPD-L13期蛋白結(jié)合型紫杉醇+/-atezolizumab1線治療mTNBC：正在進(jìn)行3期紫杉醇+/-atezolizumab1線治療mTNBC：正在進(jìn)行AvelumabPD-L12期聯(lián)合talazoparib，utomilumab（抗CD-137）：正在進(jìn)行DurvalumabPD-L12期聯(lián)合olaparib，cedianib：正在進(jìn)行/即將開始PembrolizumabPD-13期化療+/-pembrolizumab1線治療mTNBC：正在進(jìn)行3期pembrolizumabvs醫(yī)生選擇的化療治療mTNBC：正在進(jìn)行2期聯(lián)合niraparib，改進(jìn)PGG，binimetinib：正在進(jìn)行Atezolizumab聯(lián)合白蛋白紫杉醇治療轉(zhuǎn)移TNBCAdamsS,etal.PosteratASCO2016[abstract1009].開放標(biāo)簽，多中心Ib期研究Atezolizumab800mgq2w(D1,15)白蛋白紫杉醇125mg/m2q3/4w(D1,8,15)持續(xù)至無臨床獲益如白蛋白紫杉醇因毒性終止，則atezolizumab作為單藥繼續(xù)入組：可測量疾病轉(zhuǎn)移性TNBCECOGPS0/1≤2次既往細(xì)胞毒性治療研究主要終點：安全性，耐受性次要終點：PK，臨床活性Atezolizumab聯(lián)合白蛋白紫杉醇可獲得持續(xù)緩解多數(shù)患者可觀測到腫瘤的縮小，獲得臨床緩解或控制AdamsS,etal.PosteratASCO2016[abstract1009].二線患者aResponsesobservedinpatientsregardlessofPD-L1tumorstatus;tumorburdenandresponsesmonitoredinindividualpatientsovercourseoftreatment.

bPD-L1IC0definedas<1%ICexpressingPD-L1asapercentageoftumorarea;PD-L1IC1/2/3definedas≥1%ICexpressingPD-L1asapercentageoftumorarea.

總反應(yīng)率為25%一線患者總反應(yīng)率為67%療效

RECISTv1.1所有32例患者都可以評價療效療效的最短隨訪時間≥5monthsaConfirmedORRdefinedas≥2consecutiveassessmentsofCRorPR.bOnepatientdiscontinuedwithclinicalprogressionbeforethefirston-treatmentassessment.cOnepatientreceived3priorlinesoftherapy.AdamsS,etal.PosteratASCO2016[abstract1009].IMpassion130正在進(jìn)行:

白蛋白紫杉醇+atezoluzumab治療TNBC的III期臨床試驗ClinicalT：NCT02425891局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC女性/男性,≥18歲未經(jīng)化療或靶向治療ECOGPS0-1RECIST標(biāo)準(zhǔn)可測病灶(n=900)nab-P/Gnab-P100mg/m2

D1/8/15，q4w安慰劑(n=450)RANDOMIZE1:1nab-P+Atezolizumabnab-P100mg/m2

D1/8/15，q4wAtezolizumab840mgq2w(D1,15)(n=450)首要終點:

PFS、OS次要終點:

ORR、DOR、TTD、HRQoL、AE等1/2期Sacituzumab（IMMU132）治療mTNBC：ORRsTelliM.2017SABCSMini-SymposiumMS1-2BardiaA,etal.2017JCON=6988%Trop-2IHC陽性中位既往治療的線數(shù)（早期&晚期疾?。?5（范圍1-12）劑量=10mg/kgIVday1,8

every21days3+級AEs：中性粒細(xì)胞減少（39%），貧血（14%），腹瀉（13%）ORR=30%中位應(yīng)答持續(xù)時間=8.9個月