睡眠障礙與認知功能解讀

睡眠障礙與認知功能解讀前言據(jù)世界衛(wèi)生組織調(diào)查，全世界約1/3的人有睡眠障礙（27%）；中國患各類睡眠障礙的人高達38.2%，高于世界水平。一項調(diào)查研究覆蓋31個省、自治區(qū)、直轄市以及港澳臺地區(qū)，回收問卷1.2萬余份，確定9082個有效樣本。結(jié)果顯示，近3/4的受訪者（73.7%）曾受或正在經(jīng)歷睡眠的困擾；同時，受訪者受睡眠困擾的形式不同，近1/3的受訪者（33.1%）入睡困難。前言睡眠與腦健康的流行病學概況根據(jù)《國際睡眠障礙分類第三版（ICSD-3）》，將睡眠障礙分為七大類：失眠：包括慢性失眠、短期失眠、其他失眠；睡眠相關(guān)呼吸障礙：包括阻塞性睡眠呼吸暫停、中樞性呼吸暫停綜合征、睡眠相關(guān)低通氣障礙、睡眠相關(guān)低氧血癥障礙等；中樞嗜睡性疾?。喊òl(fā)作性睡病1型、發(fā)作性睡病2型、特發(fā)性睡眠增多、Kleine-Levin綜合征等；睡眠與腦健康的流行病學概況睡眠-覺醒晝夜節(jié)律障礙：包括睡眠覺醒時相延遲障礙、睡眠覺醒時相提前障礙、非24小時睡眠覺醒節(jié)律障礙、不規(guī)律睡眠覺醒節(jié)律障礙等；嗜睡：包括非快速動眼相關(guān)的嗜睡、快速動眼相關(guān)的嗜睡、其他嗜睡等；睡眠相關(guān)運動障礙：包括不寧腿綜合征、周期性肢體運動障礙、睡眠相關(guān)性腿痙攣、睡眠相關(guān)性磨牙等；其他睡眠障礙。睡眠與腦健康的流行病學概況睡眠障礙的危害包括：呼吸系統(tǒng)：睡眠呼吸暫停是睡眠障礙的常見類型，大體分為中樞性及阻塞性兩類，后者更常見。OSA患者反復(fù)的缺氧導致系統(tǒng)炎癥，跨壁壓、胸腔內(nèi)壓及心臟壓力的變化，血管內(nèi)皮的損傷可引起心肌缺血及冠心病。神經(jīng)系統(tǒng)：睡眠障礙可通過多種機制影響神經(jīng)系統(tǒng)，參與疾病的發(fā)生與發(fā)展。睡眠障礙可通過影響Aβ的清除，影響CNS可塑性及激活膠質(zhì)細胞，導致神經(jīng)系統(tǒng)炎癥等，進而導致認知功能下降。睡眠與腦健康的流行病學概況內(nèi)分泌系統(tǒng)：睡眠在調(diào)節(jié)體重、神經(jīng)內(nèi)分泌信號及胰島素和葡萄糖穩(wěn)態(tài)方面起重要作用。睡眠障礙可致代謝障礙，使罹患肥胖、胰島素抵抗及2型糖尿病的風險增加。其他：睡眠障礙可誘發(fā)或加重消化系統(tǒng)疾病的癥狀；睡眠紊亂時，免疫系統(tǒng)功能會發(fā)生變化，從而導致炎癥反應(yīng)加劇。睡眠與腦健康的流行病學概況我國認知障礙流行病學調(diào)查一項2015年3月10日-2018年12月26日全國橫斷面研究，納入了46011例≥60歲受試者，探究不同類型的癡呆癥和輕度認知障礙的患病率。研究結(jié)果顯示，不同類型的癡呆癥患病率隨年齡增長而升高，且90歲以上群體的癡呆癥患病率達31.9%；同時，輕度認知功能障礙（MCI）患病率也隨年齡的增長而升高。睡眠與腦健康的流行病學概況睡眠與腦健康的流行病學概況一項共納入236例阿爾茲海默癥（AD）、血管性癡呆（VaD）、路易體癡呆癥（LBD）、帕金森?。≒DD）、額顳葉癡呆（FTD）、輕度認知功能障礙（MCI）等不同類型癡呆癥患者（78名男性和158名女性）研究，旨在探究不同類型癡呆癥與睡眠障礙的關(guān)系。結(jié)果顯示，不同類型的癡呆癥患者伴隨5類睡眠障礙患病率差異有顯著性。睡眠與腦健康的流行病學概況睡眠與腦健康的流行病學概況失眠與認知能力下降顯著相關(guān)‘失眠是最常見的睡眠問題之一。一項Meta分析共納入48項研究（3439例受試者），旨在探究認知能力與失眠的關(guān)系。Omnibus薈萃分析結(jié)果顯示，失眠與總體認知能力（包括客觀認知和主觀認知）下降顯著相關(guān)（Hedge’sg=-0.24，p＜0.001）。睡眠與腦健康的流行病學概況睡眠與腦健康的流行病學概況OSA可能導致認知能力下降一項納入24例未治療的OSA男性患者和21例健康受試者研究，借助MRI數(shù)據(jù)，旨在探究OSArsFC的變化及其與GMV（腦灰質(zhì)體積）的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，OSA患者前額DMN、雙側(cè)額頂網(wǎng)絡(luò)、感知運動網(wǎng)絡(luò)的rsFC顯著減弱，后額DMN的rsFC顯著增強。結(jié)果提示，OSA影響認知和感覺運動相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)的rsFC，與患者認知和運動功能受損相關(guān)，即OSA可能導致認知能力下降，注意力缺失，記憶、執(zhí)行功能和生活質(zhì)量下降。睡眠與腦健康的流行病學概況睡眠與腦健康的流行病學概況RLS致MS患者認知損害加重一項研究納入275例受試者，通過MSNQ、PSQI、PDDS、IRLS評估多發(fā)性硬化癥（MS）患者的不寧腿綜合征（RLS）患病率與嚴重程度、睡眠質(zhì)量和感知認知障礙之間的關(guān)系。研究結(jié)果顯示，與無RLS的MS患者相比，伴RLS的MS患者認知損害更嚴重（p=0.015）；同時，雙變量相關(guān)性分析顯示，RLS越嚴重，認知功能障礙越顯著（r=0.274）。睡眠與腦健康的流行病學概況睡眠對認知功能影響的機制探索睡眠障礙增加癡呆的發(fā)生風險；睡眠呼吸障礙加重認知損害；睡眠紊亂增加Aβ和tau蛋白水平；睡眠紊亂可誘導神經(jīng)炎癥反應(yīng)；睡眠紊亂致神經(jīng)元DNA損傷。睡眠障礙增加癡呆的發(fā)生風險；睡眠對認知功能影響的機制探索1.激活海馬LXRβ緩解睡眠剝奪所致認知損害研究表明，激活海馬liverXreceptors（LXRs，肝臟X受體）可以通過HMGB1/TLR4/NF-κBp65信號通路抑制神經(jīng)炎癥而緩解睡眠剝奪（SD）所致認知功能損害。睡眠對認知功能影響的機制探索睡眠對認知功能影響的機制探索2.Homer1a驅(qū)動睡眠期間興奮性突觸功能遞減睡眠是如何支持學習和記憶的分子機制尚不清楚。研究發(fā)現(xiàn)，睡眠期間突觸結(jié)構(gòu)及信號通路發(fā)生顯著變化，如通過AMPA受體去磷酸化而減弱其功能，Homer1a作為睡眠-覺醒調(diào)控重要因子，致睡眠期間興奮性突觸功能遞減，以利于突觸重塑及記憶固化。睡眠對認知功能影響的機制探索3.比格列酮通過調(diào)控小膠質(zhì)細胞增殖緩解孕鼠睡眠剝奪所致子代認知損害比格列酮（1mg/kg/day，ip，7d）可通過激活PPARγ（過氧化物酶體增殖體激活受體γ）繼而促進神經(jīng)元前體細胞增殖、分化而減緩孕鼠因睡眠剝奪所致子代認知障礙。睡眠對認知功能影響的機制探索睡眠對認知功能影響的機制探索4.睡眠剝奪對高中生認知、警覺、情緒影響研究納入新加坡高中生56名（15-19歲），睡眠剝奪組（9h*3晚，5h*7晚，9h*3晚），對照組（9h*每晚），每天測試認知能力三次。實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，一周睡眠剝奪損害了認知能力、主觀警覺、情緒。睡眠對認知功能影響的機制探索睡眠對認知功能影響的機制探索5.睡眠剝奪對Ⅰ型糖尿病病人因低血糖所致認知損害影響14例Ⅰ型糖尿病成年患者納入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)低血糖顯著損害認知能力，盡管睡眠剝奪不加重這種損傷，但血糖恢復(fù)正常后患者仍伴有低血糖癥狀且認知受損持續(xù)時間較長。睡眠對認知功能影響的機制探索6.睡眠紊亂增加癡呆風險：系統(tǒng)分析至2016年10月28日發(fā)表的12926篇文章，246786個體及25847癡呆患者納入研究，平均隨訪9.49年。分析發(fā)現(xiàn)，睡眠紊亂者易伴發(fā)全因癡呆、AD和血管性癡呆。進一步分析發(fā)現(xiàn)，失眠增加AD風險，不增加全因或血管性癡呆風險；睡眠紊亂相關(guān)呼吸異常（SDB）則增加全因癡呆、血管性癡呆及AD風險。睡眠對認知功能影響的機制探索睡眠對認知功能影響的機制探索一項全球臨床數(shù)據(jù)的meta分析，共納入18項研究，旨在探究睡眠障礙與癡呆癥、AD等疾病的關(guān)系。結(jié)果表明，失眠（RR=1.17，95%CI：0.95-1.43，p=0.000）和SDB（RR=1.17，95%CI：0.95-1.43，p=0.000）均是導致癡呆癥的危險因素。同時，其他睡眠問題（EDS等）增加了癡呆癥的發(fā)病風險（RR=1.20，95%CI：1.08-1.32，p=0.000）。結(jié)果顯示，與無睡眠問題的受試者相比，睡眠障礙患癡呆癥的風險顯著增高。睡眠對認知功能影響的機制探索7.老年女性睡眠時長與認知損害或癡呆風險美國1995-2008年一項7444名老年女性（65-80歲）研究發(fā)現(xiàn)，每晚睡眠時長≤6h或≥8h均有較高認知損害或癡呆風險（P=0.03，分別增加36%或35%風險）。睡眠對認知功能影響的機制探索8.失眠與認知能力：Meta分析48項研究（4539例）納入分析，41%研究中失眠診斷與認知能力評估不規(guī)范。系統(tǒng)分析發(fā)現(xiàn)，失眠與主觀或客觀認知能力損害有關(guān)。睡眠對認知功能影響的機制探索9.睡眠呼吸障礙加重認知損害研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阻塞性睡眠呼吸暫停通常與認知障礙有關(guān)。OSA致認知障礙的機制在中年人和老年人略有不同，其中，EDS和睡眠碎片化在中年人更為顯著。另外一項研究探討了OSA、認知功能和AD的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，睡眠紊亂易致認知能力下降或增加AD風險，OSA致中年人注意、記憶及執(zhí)行能力受損，雖然與老年人認知能力下降無關(guān)，但OSA與有癥狀的MCI或AD患者病情進一步惡化有關(guān)。睡眠對認知功能影響的機制探索睡眠對認知功能影響的機制探索10.OSA患者靜態(tài)腦功能變化中國天津24例男性O(shè)SA，21例健康自愿者，選擇靜態(tài)功能和結(jié)構(gòu)MRI，對比分析二組靜態(tài)腦功能連結(jié)（rsFC）和腦白質(zhì)容積。結(jié)果顯示，OSA主要影響與認知及感覺運動相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)靜態(tài)功能連結(jié)（前額葉內(nèi)側(cè)皮質(zhì)、左前額葉背外側(cè)皮質(zhì)），提示損害其認識及運動功能。睡眠對認知功能影響的機制探索睡眠對認知功能影響的機制探索11.OSA和失眠再認知：靜態(tài)fMRI系統(tǒng)分析系統(tǒng)分析發(fā)現(xiàn)，突顯網(wǎng)絡(luò)（saliencenetwork）（主要與anteriorinsula（AI）,dorsalanteriorcingulatecortex（dACC）有關(guān)）與失眠易驚及情感癥狀相關(guān)，而默認模式網(wǎng)絡(luò)（defaultmodenetwork,DMN）連結(jié)障礙與OSA患者認知損害及抑郁有關(guān)。DMN是指人腦在靜息狀況下，仍持續(xù)進行著某些功能活動腦區(qū)所構(gòu)成網(wǎng)絡(luò)，包括后扣帶回皮質(zhì)、楔前葉、內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)雙側(cè)顳葉皮質(zhì)等。睡眠對認知功能影響的機制探索12.睡眠與認知能力正常老年人Aβ選擇2014年4月1日至2017年12月31日65-85歲健康且認知能力未受損老年人4425例，F(xiàn)18PET、APOE基因分型發(fā)現(xiàn)若夜晚睡眠時間減少則較早增加Aβ沉積，此時無認知損害癥狀，若白天補睡眠仍不能逆轉(zhuǎn)上述結(jié)果，提示睡眠晝夜節(jié)律預(yù)防Aβ沉積重要性。睡眠對認知功能影響的機制探索睡眠對認知功能影響的機制探索13.睡眠紊亂增加Aβ和tau蛋白水平一項橫斷面研究共納入4425例65-85歲的健康受試者，旨在探究老年群體睡眠時間長與Aβ沉積之間。結(jié)果顯示，睡眠時間過短導致Aβ沉積增加。睡眠對認知功能影響的機制探索睡眠對認知功能影響的機制探索14.睡眠覺醒周期調(diào)控小鼠腦組織液tau和人CSF中tau研究發(fā)現(xiàn)，小鼠清醒時腦組織間隙液（ISF）中tau比睡眠時增高近90%，而睡眠剝奪（SD）則增加近100%。人類睡眠剝奪（SD）后CSF中tau水平增高50%以上，同時發(fā)現(xiàn)SD可加快tau在腦內(nèi)擴散睡眠對認知功能影響的機制探索睡眠對認知功能影響的機制探索15.睡眠剝奪影響人類腦脊液tau磷酸化8名認知能力正常健康者（30-60歲），睡眠剝奪36小時，質(zhì)譜儀檢測腦脊液tau及tau磷酸化水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)睡眠剝奪對tau不同部位磷酸化影響不同（pT217/T217（蘇）增加15%-20%，pT181/T181無變化，pS202/S202（絲）減少）表明睡眠剝奪（缺失）增加患AD風險。睡眠對認知功能影響的機制探索睡眠對認知功能影響的機制探索16.睡眠紊亂可誘發(fā)神經(jīng)炎癥反應(yīng)一項研究共納入25例健康受試者（男：女為13：12），睡眠剝奪12h和24h后進行精神運動警覺測試，探究睡眠紊亂引起的炎癥反應(yīng)和認知功能障礙的機制。結(jié)果顯示，睡眠紊亂通過腸道菌群調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，促進認知功能損害。睡眠對認知功能影響的機制探索睡眠對認知功能影響的機制探索17.腸道菌群調(diào)控SD誘發(fā)炎癥反應(yīng)和認知損害研究結(jié)果提示，SD可誘發(fā)人類腸道菌群失調(diào)、炎癥反應(yīng)和認知損害，但腸道菌群缺乏則可逆轉(zhuǎn)偽無菌小鼠SD誘發(fā)炎癥反應(yīng)和認知損害。若移植SD小鼠腸內(nèi)微生物給偽無菌小鼠則可激活Toll樣受體/NF-κB繼而導致海馬和內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)小膠質(zhì)激活和神經(jīng)炎癥致其認知損傷，調(diào)控腸道菌群可作為潛在干預(yù)手段治療睡眠紊亂所致疾患。睡眠障礙的治療（一）失眠治療的原則短期失眠患者應(yīng)積極尋找并消除可能的誘因，同時積極治療失眠癥狀；在無法完成CBT-I時應(yīng)盡早應(yīng)用藥物治療。慢性失眠患者在建立良好睡眠衛(wèi)生習慣基礎(chǔ)上首選CBT-I；已接受藥物治療的慢性失眠患者應(yīng)同時給予心理治療。睡眠障礙的治療（二）失眠治療非藥物治療包括心理治療、物理治療等；藥物治療包括苯二氮卓受體激動劑、褪黑素受體激動劑、具有鎮(zhèn)靜作用的抗抑郁藥、非典型抗精神病藥等。1.心理治療：主要包括睡眠衛(wèi)生教育和針對失眠的認知行為治療。CBT-1：有效糾正失眠患者錯誤的睡眠認知與不恰當?shù)男袨橐蛩?，消除心理生理高覺醒，增強入睡驅(qū)動力，重建正確的睡眠覺醒認知模式，持續(xù)改善失眠患者的臨床癥狀，且無不良反應(yīng)。睡眠衛(wèi)生教育：主要幫助失眠患者認識不良睡眠習慣，助于重塑睡眠的行為習慣。睡眠障礙的治療2.物理治療物理治療如光照療法、經(jīng)顱磁刺激、生物反饋治療、經(jīng)顱微電流刺激療法等，以及飲食療法、芳香療法、按摩、順勢療法等。但物理治療缺乏令人信服的大樣本對照研究，只能作為可選擇的補充治療方案。3.BZRAs是治療失眠的藥物之一BZRAs：分為苯二氮卓類藥物和非苯二氮卓類藥物；non-BZDs：能夠誘導睡眠，治療入睡困難和睡眠維持障礙；BZDs：能夠改善失眠患者的入睡困難，增加總睡眠時間。睡眠障礙的治療4.

褪黑素、抗抑郁藥物和食欲素受體拮抗劑褪黑素：能夠參與調(diào)節(jié)睡眠覺醒周期，可以改善時差變化所致睡眠覺醒障礙、睡眠覺醒時相延遲障礙等盡夜節(jié)律失調(diào)性睡眠覺醒障礙；抗抑郁藥物：部分抗抑郁藥物具有鎮(zhèn)靜作用，在失眠伴抑郁、焦慮時應(yīng)用有效；食欲素受體拮抗劑：食欲素具有促醒作用，而食欲素受體拮抗劑則有催眠作用。睡眠障礙的治療（三）OSA的治療非藥物治療主要包括行為治療（戒酒、改變睡姿、減重）、持續(xù)氣道正壓通氣和手術(shù)，尚無有效的藥物治療。CPAP作為當前最重要的治療手段，使用時間與嗜睡、生活質(zhì)量、血壓的改善呈線性關(guān)系，因此患者