Fmoc-N- 烷基甘氨酸的多種應(yīng)用

由N-甘氨酸構(gòu)成的聚酰胺被稱為類肽（peptoid），如何提高類肽化合物脂溶性和增加類肽化合物對(duì)分解酶的耐受性和通過(guò)改變類肽立體結(jié)構(gòu)改變生物活性等相關(guān)研究正在進(jìn)行中。本文將介紹以N-烷基甘氨酸為代表的N取代氨基酸構(gòu)成的聚酰胺分子的有關(guān)研究。蛋白酶耐受性的調(diào)整不同取代基對(duì)蛋白酶耐受性1含有N-烷基化的氨基酸的類肽的蛋白酶耐受性有可能會(huì)提高。通過(guò)合成含有不同N-烷基化的氨基酸的類肽，來(lái)觀察類肽對(duì)蛋白酶的耐受性的變化趨勢(shì)。含有N-苯基化氨基酸的類肽在彈性蛋白酶作用下的半衰期比含有N-甲基甘氨酸氨基酸的類肽的半衰期要短。推測(cè)這是由于取代基的體積變大和立體阻礙的增大造成的。與之形成對(duì)比的是，N上的取代基換成親水性更好的基團(tuán)時(shí)，半衰期變得和N-甲基化的類肽一樣了，對(duì)蛋白酶耐受性增加了。N上取代基造成的這些效應(yīng)也在其他氨基酸上觀察到了，今后有望將這個(gè)效應(yīng)應(yīng)用到醫(yī)藥品上。用于構(gòu)成親和性配體68Ga標(biāo)記的多肽–類肽雜交化合物是以Fmoc-N-(4-Boc-氨丁基)甘氨酸為原料合成的2。其中的[68Ga]3是非常適合表達(dá)神經(jīng)降壓素受體亞型1(NTS1)的腫瘤的動(dòng)物探針使用Fmoc-N-(4-Boc-氨丁基)甘氨酸合成的并且被68Ga標(biāo)記的多肽-類肽雜交化合物[68Ga]3具有高穩(wěn)定性﹑能與特定腫瘤(0.7%ID/g、p.i.65分)結(jié)合等特點(diǎn)。神經(jīng)降壓素受體(NTS1)是使各類腫瘤成像時(shí)的靶點(diǎn)分子。[68Ga]3能被表達(dá)NTS1的腫瘤細(xì)胞吸收，動(dòng)物活體實(shí)驗(yàn)證明[68Ga]3它能夠使表達(dá)NTS1的腫瘤細(xì)胞很好地成像?，F(xiàn)在，為了在低受體密度的動(dòng)物體內(nèi)實(shí)現(xiàn)更好的腫瘤成像效果，以[68Ga]3為中心的一系列與NTS1具備高結(jié)合親和性的的衍生物正在開(kāi)發(fā)中。這個(gè)類肽可以被用作親和性配體，它是蛋白質(zhì)A和蛋白質(zhì)G的替代品，這個(gè)親和性配體有望降低化合物的純化成本。近年來(lái)抗體療法越來(lái)越受到關(guān)注?？贵w的精制需要經(jīng)常用到蛋白質(zhì)A或蛋白質(zhì)G，但蛋白質(zhì)A或蛋白質(zhì)G不僅價(jià)格高昂，還容易劣化，精制用的柱色譜的使用壽命很低所以精制成本很高。正有關(guān)于具有多肽結(jié)構(gòu)的配體側(cè)鏈的專利在申請(qǐng)中。這個(gè)專利提出了一種對(duì)抗體有高親和性和選擇性的類肽結(jié)構(gòu)的聚酰胺。使用專利中的聚酰胺來(lái)純化抗體，要比用蛋白質(zhì)A或蛋白質(zhì)G的方法的成本要低。使用O-取代甘氨酸的submonomer合成法來(lái)合成類肽，能夠賦予類肽更多的化學(xué)特性和更高的目標(biāo)特異性以及結(jié)合活性。專利中的類肽與IgG有著很高的親和性，未來(lái)的應(yīng)用前景十分樂(lè)觀。調(diào)整立體結(jié)構(gòu)多聚–（N-取代丙氨酸）及其立體構(gòu)造4展現(xiàn)出比多肽更優(yōu)秀的膜透過(guò)性和耐酶性的一種類肽——多聚（N-取代甘氨酸）（以下簡(jiǎn)稱多聚-NSG），對(duì)蛋白質(zhì)分解有著很高的耐性，因?yàn)樗腘-取代酰胺骨架，它展現(xiàn)出了很高的膜通透性。通過(guò)submonomer合成法可以向寡糖-NSG的N原子上導(dǎo)入多種官能團(tuán)。但遺憾的是多聚-NSG柔軟的骨架使得它很難在水中保持結(jié)構(gòu)，所以相關(guān)應(yīng)用有限。為了克服這一問(wèn)題，有研究嘗試向?qū)塍w積大的官能團(tuán)，但為了抵消大基團(tuán)導(dǎo)致的水溶性降低的效應(yīng)，多聚-NSG的分子設(shè)計(jì)又必須做出改動(dòng)。在這樣的背景下，多聚-（N-取代丙氨酸）（以下簡(jiǎn)稱多聚-NSA）登場(chǎng)了。寡糖-NS