光酶協(xié)同催化法實(shí)現(xiàn)苯并含氧雜環(huán)化合物的不對(duì)稱合成

正文苯并含氧雜環(huán)骨架廣泛存在于天然產(chǎn)物和藥物分子中，如血管擴(kuò)張劑維司那定和抗凝血?jiǎng)┤A法林，且該骨架的不對(duì)稱催化合成充滿挑戰(zhàn)。生物催化因其高效、可持續(xù)、條件溫和、具有良好的化學(xué)選擇性、區(qū)域選擇性和立體選擇性等優(yōu)點(diǎn)被認(rèn)為是不對(duì)稱合成的理想策略。然而，由于天然酶具有嚴(yán)格的反應(yīng)和底物特異性，通過生物催化法制備手性苯并含氧雜環(huán)化合物僅局限于個(gè)別孤例，該領(lǐng)域尚未得到充分研究(Figure1)。Figure1.

Biologicallyactiveoxygen-containingbenzo-fusedheterocyclesandtheirbiocatalyticconstructionmethods.近年來，光酶協(xié)同催化法在挖掘現(xiàn)有酶的催化新活性方面取得了巨大的進(jìn)展，開辟了新酶反應(yīng)開發(fā)的新方向。設(shè)計(jì)開發(fā)了一種新穎的對(duì)映選擇性光酶催化反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了一系列手性苯并含氧雜環(huán)化合物的不對(duì)稱合成(Figure1d)。作者首先在建立黃素依賴型烯烴還原酶（‘ene’-reductases）催化合成苯并含氧雜環(huán)反應(yīng)體系的基礎(chǔ)上，通過對(duì)烯烴還原酶GluER進(jìn)行半理性的定點(diǎn)突變(Figure2)，顯著抑制副反應(yīng)的同時(shí)，以優(yōu)異的產(chǎn)率和對(duì)映選擇性獲得多種手性苯并氧雜?酮、色滿酮和茚酮類化合物，顯示了良好的官能團(tuán)耐受性(Figure3)。Figure2.

DirectedevolutionofGluERforenantioselectivesynthesisofbenzoxepinone.Figure

3.

Substratescopeinvestigation.為了研究該光酶協(xié)同催化反應(yīng)的應(yīng)用價(jià)值，作者進(jìn)行了克級(jí)實(shí)驗(yàn)，從3.03mmol的1a中分離得到產(chǎn)物2a

(658mg)，分離產(chǎn)率為86%，ee高達(dá)>99%(Figure4)。Figure4.

Furtherinvestigationofproduct

2a.作者最后根據(jù)控制實(shí)驗(yàn)和分子對(duì)接的結(jié)果，提出了該反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理并解釋了反應(yīng)立體選擇性的來源。通過分子對(duì)接，可以直觀地看出(R)-2a與GluER-W100H具有較小的空間位阻，而(S)-2a與GluER-W100H存在較大的位阻，因此反應(yīng)更傾向于通過能量較低的過渡態(tài)生成(R)-2a，與產(chǎn)物晶體結(jié)構(gòu)的手性相符，很好地解釋了該反應(yīng)立體選擇性的來源。Figure5.

Mechanisminvestigation.總結(jié)通過對(duì)烯烴還原酶GluER的定向進(jìn)化，實(shí)現(xiàn)了苯并含氧雜環(huán)化合物的不對(duì)稱合成反應(yīng)，構(gòu)建了一系列手性苯并氧雜?酮、色滿酮和茚酮類化合物。本