天然產(chǎn)物(−)-Daphenylline的全合成

導讀近日，報道了11步反應完成Daphniphyllum生物堿Daphenylline的全合成。其中關鍵步驟涉及1）脫芳構化的Buchner環(huán)加成(dearomativeBuchnercycloaddition)構建雙環(huán)[4.1.0]庚烷核心骨架；2）thia-Paternò-Büchi[2+2]光環(huán)加成(thia-Paternò–Büchi[2+2]photocycloaddition)引入硫雜環(huán)丁烷；3）立體定向thietane還原(stereospecificthietanereduction)實現(xiàn)季碳立體中心甲基的組裝正文逆合成分析是復雜分子合成計劃的核心內(nèi)容。從目標化合物開始，根據(jù)其結構復雜性的降低，進而對可能鍵的斷裂來進行分類，并最終揭示足夠簡單和商業(yè)可用的起始原料。自Corey引入以來，逆合成分子框架已適應于逆向合成算法，并且該算法在天然產(chǎn)物和藥學相關靶標的計算機輔助合成計劃(computer-aidedsynthesisplanning)(CASP)工具方面具有極大的價值。雖然CASP工具中簡單的復雜性評分功能已被證明足以滿足中等合成難度的目標，但網(wǎng)絡分析的應用對于在高度復雜的環(huán)境中識別最佳逆合成斷開仍然特別有用。網(wǎng)絡分析可識別最大橋接環(huán)作為分子拓撲中的復雜性位點，進而最大限度地簡化斷開，從而成為開發(fā)合成復雜天然產(chǎn)物有效途徑的起點。近些年來，實現(xiàn)了多個Daphniphyllum生物堿的全合成(Figure1A)。Daphniphyllum生物堿在有機化學中有著豐富的歷史，并且以此該類天然產(chǎn)物為目標開發(fā)了多種合成策略和方法。特別是，在Daphniphyllumlongeracemosum的果實中發(fā)現(xiàn)的Daphenylline(1)，自分離以來已被合成。近日，報道了11步反應完成Daphniphyllum生物堿Daphenylline的全合成，并發(fā)表于J.Am.Chem.Soc.上。天然產(chǎn)物(?)-Daphenylline是唯一一個具有苯環(huán)6/6/6/5/7/5六環(huán)稠合的。Daphniphyllum生物堿，分子中具有氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷結構單元，6個手性中心，其中一個是全碳的季碳中心?；??)-Daphenylline的骨架，作者對Daphenylline(1)進行了網(wǎng)絡分析（Figure1B），即以Corey的規(guī)則確定了最大限度橋接的苯并稠合A-環(huán)。逆合成分析，C1-C2鍵的斷開會消除所有橋接基序，使碳骨架僅由稠合五環(huán)中間體(7)組成，其五環(huán)中間體可通過陽離子芳基化轉(zhuǎn)化為daphenylline(1)。其具體過程如下，即從商業(yè)吡啶(11)和苊(12)經(jīng)吡啶去芳構化的芳基化制備α-芳基化哌啶酮(10)，(10)通過脫芳構化的Buchner環(huán)加成構建關鍵中間體(9)。(9)通過6π-電開環(huán)構建含有α，β-不飽和內(nèi)酰胺(8)，(8)通過共軛加成可以安裝所需的全碳季中心合成五環(huán)中間體(7)。最后，(7)通過陽離子芳基化轉(zhuǎn)化為daphenylline(1)。首先，作者對天然產(chǎn)物Daphenylline(1)的消旋體進行了相關的合成，如Scheme1所示。其次，作者利用Rh介導的不對稱1,4-共軛加成反應成功[12]實現(xiàn)了芳基鋅試劑26與二氫吡啶酮25的1,4-加成構建了手性化合物16的前體27，如Scheme2所示。即以(S,S)-Ph-BPE是最優(yōu)配體，可以60%的產(chǎn)率和99%

ee獲得27。此外，27通過衍生化來進一步確定其絕對構型。隨后，27經(jīng)過甲基化、Pd/C脫Cbz即可以93%

ee對映選擇性獲得手性中間體(16)。最后，(16)可實現(xiàn)(?)-1。最后，鑒于thietane

20的還原反應特殊的非對映選擇性及其在合成1中的關鍵作用，作者對此步反應進行了詳細的研究，如Scheme3所示。即用LiAlH4處理20，隨后用HCl淬滅得硫醇30，進而表明該硫醇是在RaneyNi脫硫之前原位形成的。另外一方面給，作者使用LiAlD4進行了同位素標記研究，得到了脫硫后的三氘化合物31，其C21甲基含有兩個氘原子(由硫酮還原產(chǎn)生)，但但內(nèi)酰胺羰基的C6α位也被氘化。綜上，作者提出了可能的反應機理，即LiAlH4攻擊硫烷20上的環(huán)張力的硫原子得到烯醇32，烯醇32在“reduction-rebound”機制過程中被懸浮的硫醇發(fā)生動力學質(zhì)子化。thio-orthoformate徹底還原為30后，用雷尼鎳脫硫得到21。該轉(zhuǎn)化最終通過兩個步驟實現(xiàn)了不飽和內(nèi)酰胺8的形式化氫甲基化，此過程是由thia-Paternò-Büchi[2+2]光環(huán)加成和LiAlH4介導的reduction-rebound轉(zhuǎn)化的立體特異性來實現(xiàn)的?？偨Y：報道了11步反應完成Daphniphyllum生物堿Daphenylline的全合成。其中關鍵步驟涉及1）脫芳構化的Buchner環(huán)加成(dearomativeBuchnercycloaddition)構建雙環(huán)[4.1.0]庚烷核心骨架；2）thia-Paternò-Büchi[2+2]光環(huán)加成(thia-Pa