實體腫瘤的療效評價標準

實體腫瘤的療效評價標準1.1版(ResponseEvaluationCriteriainSolidTumorsRECISTVersion1.1)3.腫瘤在基線水平的可測量性3.1定義在基線水平上，腫瘤病灶/淋巴結(jié)將按以下定義分為可測量和不可測量兩種：3.1.1可測量病灶腫瘤病灶：至少有一條可以精確測量的徑線（記錄為最大徑），其最小長度如下：CT掃描10mm（CT掃描層厚不大于5mm）臨床常規(guī)檢查儀器10mm（腫瘤病灶不能用測徑儀器準確測量的應(yīng)記錄為不可測量）胸部X-射線20mm惡性淋巴結(jié)：病理學(xué)增大且可測量，單個淋巴結(jié)CT掃描短徑須≥15mm（CT掃描層厚推薦不超過5mm）?；€和隨訪中，僅測量和隨訪短徑。3.1.2不可測量病灶所有其他病灶，涉及小病灶（最長徑＜10mm或者病理淋巴結(jié)短徑≥10mm至＜15mm）和無法測量的病灶。無法測量的病灶涉及：腦膜疾病、腹水、胸膜或者心包積液、炎性乳腺癌、皮膚/肺的癌性淋巴管炎、影像學(xué)不能確診和隨診的腹部包塊，以及囊性病變。3.1.3關(guān)于病灶測量的特殊考慮骨病灶、囊性病灶和先前接受過局部治療的病灶需要特別注明：骨病灶：骨掃描，PET掃描或者平片不適合于測量骨病灶，但是可用于確認骨病灶的存在或者消失；溶骨性病灶或者混合性溶骨/成骨病灶有擬定的軟組織成分，且軟組織成分符合上述可測量性定義時，假如這些病灶可用斷層影像技術(shù)如CT或者MRI進行評價，那么這些病灶可以作為可測量病灶；成骨病灶屬不可測量病灶。囊性病灶：符合放射影像學(xué)單純囊腫定義標準的病灶，不應(yīng)因其為定義上的單純性囊腫，而認為是惡性病灶，既不屬于可測量病灶，也不屬于不可測量病灶；若為囊性轉(zhuǎn)移病灶，且符合上述可測量性定義的，可以作為是可測量病灶。但假如在同一病人中存在非囊性病灶，應(yīng)優(yōu)先選擇非囊性病灶作為靶病灶。局部治療過的病灶：位于曾放療過或經(jīng)其他局部區(qū)域性治療的部位的病灶，一般作為不可測量病灶，除非該病灶出現(xiàn)明確進展。研究方案應(yīng)具體描述這些病灶屬于可測量病灶的條件。3.2測量方法說明3.2.1病灶測量臨床評價時，所有腫瘤測量都要以公制米制記錄。所有關(guān)于腫瘤病灶大小的基線評估都應(yīng)盡量在接近治療開始前完畢，且必須在治療開始前的28天內(nèi)（4周）完畢。3.2.2評價方法對病灶基線評估和后續(xù)測量應(yīng)采用同樣的技術(shù)和方法。除了不能用影像學(xué)檢查，而僅能用臨床檢查來評價的病灶之外，所有病灶必須使用影像學(xué)檢查進行評價。臨床病灶：臨床病灶只有位于淺表且測量時直徑≥10mm時才干認為是可測量病灶（如皮膚結(jié)節(jié)等）。對于有皮膚病灶的患者，建議用品有標尺測量病灶大小的彩色照片作為存檔。當(dāng)病灶同時使用影像學(xué)和臨床檢查評價時，由于影像學(xué)更客觀且研究結(jié)束時可反復(fù)審閱，應(yīng)盡也許選用影像學(xué)評價。胸部X片：當(dāng)腫瘤進展作為重要研究終點時，應(yīng)優(yōu)先使用胸部CT，由于CT比X線更敏感，特別對于新發(fā)病灶。胸部X片檢測僅當(dāng)被測量病灶邊界清楚且肺部通氣良好時合用。CT、MRI：CT是目前用于療效評價最佳的可用可反復(fù)的方法。本指導(dǎo)原則對可測量性的定義建立在CT掃描層厚≤5mm的基礎(chǔ)上。假如CT層厚大于5mm，可測量病灶最小應(yīng)為層厚的2倍。MRI在部分情況下也可接受（如全身掃描）。超聲：超聲不應(yīng)作為一種測量方法用于測量病灶大小。超聲檢查因其操作依賴性，在測量結(jié)束后不具有可反復(fù)性，不能保證不同測量間技術(shù)和測量的同一性。假如在實驗期間使用超聲發(fā)現(xiàn)新病灶，應(yīng)使用CT或者MRI進行確認。假如考慮到CT的放射線暴露，可以使用MRI代替。內(nèi)窺鏡，腹腔鏡檢查：不建議使用這些技術(shù)用于腫瘤客觀評價，但這種方法在取得的活檢標本時可以用于確認CR，也可在研究終點為CR后復(fù)發(fā)或手術(shù)切除的實驗中，用于確認復(fù)發(fā)。腫瘤標志物：腫瘤標志物不能單獨用來評價腫瘤客觀緩解。但假如標志物水平在基線時超過正常值上限，用于評價完全緩解時必須回到正常水平。由于腫瘤標志物因病而異，在將測量標準寫入方案中時需考慮到這個因素。有關(guān)CA-125緩解（復(fù)發(fā)性卵巢癌）及PSA（復(fù)發(fā)性前列腺癌）緩解的特定標準已經(jīng)發(fā)表。且國際婦科癌癥組織已制定了CA-125進展標準，即將被加入到卵巢癌一線治療方案的腫瘤客觀評價標準中。細胞學(xué)/組織學(xué)技術(shù)：在方案規(guī)定的特定情況下，這些技術(shù)可用于鑒定PR和CR(如生殖細胞腫瘤的病灶中常存在殘留的良性腫瘤組織)。當(dāng)滲出也許是某種療法潛在的副反映（如使用紫杉烷化合物或血管生成克制劑的治療），且可測量腫瘤符合緩解或疾病穩(wěn)定標準時，在治療過程中腫瘤相關(guān)的滲出出現(xiàn)或加重，可通過細胞學(xué)技術(shù)來確診，以區(qū)分緩解（或疾病穩(wěn)定）和疾病進展。4腫瘤緩解評估4.1所有腫瘤和可測量病灶的評估為評價客觀緩解或未來也許的進展，有必要對所有腫瘤病灶腫瘤的總負荷進行基線評估，為后面的測量結(jié)果作參照。在以客觀緩解作為重要治療終點的臨床方案中，只有在基線時具有可測量病灶的患者才干入選。可測量病灶定義為存在至少一處可測量的病灶。而對于那些以疾病進展（疾病進展時間或固定日期進展限度）為重要治療終點的實驗，方案入選標準中必須明確是僅限于有可測量病灶的患者，還是沒有可測量病灶也可以入選。4.2靶病灶和非靶病灶的基線記錄基線評估時有超過一個以上可測量病灶時，應(yīng)記錄并測量所有病灶，總數(shù)不超過5個（每個器官不超過2個），作為靶病灶代表所有累及器官（也就是說只有一個或兩個累計器官的患者最多選擇兩個或四個靶病灶作為基線測量病灶）。靶病灶必須基于尺寸進行選擇（最長直徑），能代表所有累及器官，且測量必須具有良好的反復(fù)性。有時候當(dāng)最大的病灶不能反復(fù)測量時可重新選擇一個可反復(fù)測量的最大病灶。淋巴結(jié)因其為正常組織且即使沒有腫瘤轉(zhuǎn)移仍可為影像察覺而需要特別關(guān)注。定義為可測量結(jié)節(jié)甚至是靶病灶的病理性淋巴結(jié)必須符合以下標準：CT測量短直徑≥15mm?；€只需要檢測短直徑。放射學(xué)家通常借助結(jié)節(jié)的短直徑來判斷該結(jié)節(jié)是否已有腫瘤轉(zhuǎn)移。結(jié)節(jié)尺寸一般用影像檢測的兩維數(shù)據(jù)來表達（CT用軸平面，MRI則從軸面、矢狀面或冠狀面中選擇一個平面）。取最小值即為短直徑。例如，一個20mm×30mm的腹部結(jié)節(jié)短直徑為20mm，可視為惡性的、可測量的結(jié)節(jié)。在這個例子中，20mm即是結(jié)節(jié)的測量值。直徑≥10mm但<15mm的結(jié)節(jié)不應(yīng)當(dāng)視為靶病灶。而<10mm的結(jié)節(jié)則不屬于病理結(jié)節(jié)范疇，不必予以記錄和進一步觀測。所有靶病灶的直徑通過計算所求之和（涉及非結(jié)節(jié)病灶的最長直徑和結(jié)節(jié)病灶的短直徑）將作為基線直徑總和上報。如具有淋巴結(jié)直徑，如上面提到的，只將短直徑計算在內(nèi)?；€直徑總和將作為疾病基線水平的參考數(shù)值。其余所有的病灶涉及病理淋巴結(jié)可視為非靶病灶，無需進行測量，但應(yīng)在基線評估時進行記錄。如記錄為“存在”，“缺失”或很少數(shù)情況下“明確進展”。廣泛存在的靶病灶可與靶器官記錄在一起(如大量擴增骨盆淋巴結(jié)或大規(guī)模肝轉(zhuǎn)移)。4.3緩解標準4.3.1靶病灶評估完全緩解（CR）：所有靶病灶消失，所有病理淋巴結(jié)(涉及靶結(jié)節(jié)和非靶結(jié)節(jié))短直徑必須減少至＜10mm。部分緩解（PR）：靶病灶直徑之和比基線水平減少至少30%。疾病進展（PD）：以整個實驗研究過程中所有測量的靶病灶直徑之和的最小值為參照，直徑和相對增長至少20%（假如基線測量值最小就以基線值為參照）；除此之外，必須滿足直徑和的絕對值增長至少5mm（出現(xiàn)一個或多個新病灶也視為疾病進展）。疾病穩(wěn)定（SD）：靶病灶減小的限度沒達成PR，增長的限度也沒達成PD水平，介于兩者之間，研究時可以直徑之和的最小值作為參考。4.3.2靶病灶評估的注意事項淋巴結(jié)：即使鑒定為靶病灶的淋巴結(jié)減小至10mm以內(nèi)，每次測量時仍需記錄與基線相應(yīng)的實際短直徑的值（與基線測量時的解剖平面一致）。這意味著假如淋巴結(jié)屬于靶病灶，即使達成完全緩解的標準，也不能說病灶已所有消失，由于正常淋巴結(jié)的短直徑就定義為＜10mm。在CRF表或其他的記錄方式中需在特定位置專門記錄靶淋巴節(jié)病灶：對于CR，所有淋巴節(jié)短直徑必須＜10mm；對于PR、SD和PD，靶淋巴節(jié)短直徑實際測量值將被包含在靶病灶直徑的和之中。小到無法測量的靶病灶：臨床研究中，基線記錄過的所有病灶（結(jié)節(jié)或非結(jié)節(jié)）在后面的評估中都應(yīng)再次記錄實際測量值，即使病灶非常小（如2mm）。但有時候也許太小導(dǎo)致CT掃描出的圖像十分模糊，放射科醫(yī)生也很難定義出確切的數(shù)值，就也許報告為“太小而測量不到”。出現(xiàn)這種情況時，在CRF表上記錄上一個數(shù)值是十分重要的。假如放射科醫(yī)生認為病灶也許消失了，那也應(yīng)當(dāng)記錄為0mm。假如病灶的確存在但比較模糊，無法給出精確的測量值時，可默認為5mm。（注：淋巴結(jié)出現(xiàn)這種情況的也許性不大，因其正常情況下一般都具有可測量的尺寸，或者像在腹膜后腔中同樣經(jīng)常為脂肪組織所包繞；但是假如也出現(xiàn)這種無法給出測量值的情況，也默認為5mm）。5mm的默認值源于CT掃描的切割厚度（這個值不因CT不同的切割厚度值而改變）。由于同一測量值反復(fù)出現(xiàn)的幾率不大，提供這個默認值將減少錯誤評估的風(fēng)險。但需要重申的是，假如放射醫(yī)生能給出病灶大小的確切數(shù)值，即使病灶直徑小于5mm，也必須記錄實際值。分離或結(jié)合的病灶：當(dāng)非結(jié)節(jié)性病灶分裂成碎片狀時，將各分離部分的最長徑加起來計算病灶的直徑之和。同樣，對于結(jié)合型病灶，通過各結(jié)合部分間的平面可將其區(qū)分開來，然后計算各自的最大直徑。但假如結(jié)合得密不可分，最長徑應(yīng)取融合病灶整體的最長徑。4.3.3非靶病灶的評估這部分對非靶病灶腫瘤的緩解標準進行了定義。雖然一些非靶病灶實際可測量，但無需測量，只需在方案規(guī)定的時間點進行定性評估即可。完全緩解（CR）：所有非靶病灶消失，且腫瘤標記物恢復(fù)至正常水平。所有淋巴結(jié)為非病理尺寸（短徑＜10mm）。非完全緩解/非疾病進展：存在一個或多個非靶病灶和/或連續(xù)存在腫瘤標記物水平超過正常水平。疾病進展：已存在的非靶病灶出現(xiàn)明確進展。注：出現(xiàn)一個或多個新病灶也被視為疾病進展。4.3.4關(guān)于的非靶病灶進展評估的特別注意事項關(guān)于非靶病灶進展的定義補充解釋如下：當(dāng)患者存在可測量非靶病灶時，即使靶病灶評估為穩(wěn)定或部分緩解，要在非靶病灶的基礎(chǔ)上作出明確進展的定義，必須滿足非靶病灶整體的惡化限度已達成必須終止治療的限度。而一個或多個非靶病灶尺寸的一般性增大往往局限性以達成進展標準，因此，在靶病灶為穩(wěn)定或部分緩解時，僅依靠非靶病灶的改變就能定義整體腫瘤進展的情況幾乎是十分稀少的。當(dāng)患者的非靶病灶均不可測量時：在一些Ⅲ期實驗中，當(dāng)入選標準中沒有規(guī)定必須存在可測量病灶時，就會出現(xiàn)這種情況。整體評估還是參照上文標準，但由于這種情況下沒有病灶的可測量數(shù)據(jù)。非靶病灶的惡化不容易評估（根據(jù)定義：必須所有非靶病灶都的確無法測量），因此當(dāng)非靶病灶改變導(dǎo)致整體疾病負荷增長的限度相稱于靶病灶出現(xiàn)疾病進展時，依據(jù)非靶病灶作出明確進展的定義，需要建立一種有效的檢測方法來進行評估。如描述為腫瘤負荷增長相稱于體積額外增長73%（相稱于可測量病灶直徑增長20%）。又比如腹膜滲出從“微量”到“大量”；淋巴管病變從“局部”到“廣泛播散”；或在方案中描述為“足夠至改變治療方法”。例子涉及胸膜滲出液從痕量到大量，淋巴受累從原發(fā)部位向遠處擴散，或者在方案中也許被描述為“有必要進行治療方面的改變”。假如發(fā)現(xiàn)有明確的進展，該患者應(yīng)當(dāng)在那個時點總體上視為疾病進展。最佳具有客觀標準可合用于不可測量的病灶的評估，注意，增長的標準必須是可靠的。4.3.5新病灶新的惡性病灶的出現(xiàn)預(yù)示著疾病的進展；因此針對新病變的一些評價是非常重要的。目前沒有針對影像學(xué)檢測病灶的具體標準，然而一種新的病灶的發(fā)現(xiàn)應(yīng)當(dāng)是明確的。比如說，進展不能歸因于影像學(xué)技術(shù)的不同，成像形態(tài)的改變，或者腫瘤以外的其它病變（如：一些所謂新的骨病灶僅僅是原病灶的治愈，或原病灶的復(fù)發(fā)）。當(dāng)病人的基線病灶出現(xiàn)部分或完全反映時，這一點非常重要的，例如：一例肝臟病灶的壞死也許在CT報告上定為新的囊性病變，而其實不是。在隨訪中已檢測到的而在基線檢查中未發(fā)現(xiàn)的病灶將視為新的病灶，并提醒疾病進展。例如一個在基線檢查中發(fā)現(xiàn)有內(nèi)臟病灶的患者，當(dāng)他做CT或MRI的頭顱檢查時發(fā)現(xiàn)有轉(zhuǎn)移灶，該患者的顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶將被視為疾病進展的依據(jù)，即使他在基線檢查時并未做頭顱檢查。假如一個新的病灶是不明確的，比如因其形態(tài)小所致，則需要進一步的治療和隨訪評價以確認其是否是一個新的病灶。假如反復(fù)的檢查證實其是一個新的病灶，那么疾病進展的時間應(yīng)從其最初的發(fā)現(xiàn)的時間算起。病灶進行FDG-PET評估一般需要額外的檢測進行補充確認，F(xiàn)DG-PET檢查和補充CT檢查結(jié)果相結(jié)合評價進展情況是合理的（特別是新的可疑疾?。?。新的病灶可通過FDG-PET檢查予明確的，依據(jù)以下程序執(zhí)行：基線FDG-PET檢查結(jié)果是陰性的，接下來隨訪的FDG-PET檢查是陽性的，表白疾病的進展。沒有進行基線的FDG-PET檢查，后續(xù)的FDG-PET檢查結(jié)果是陽性的：假如隨訪的FDG-PET陽性檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)的新的病變灶與經(jīng)CT檢查結(jié)果相符，證明是疾病進展。假如隨訪的FDG-PET的陽性檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)的新的病變灶未能得到CT檢查結(jié)果的確認，需再行CT檢查予以確認（假如得到確認，疾病進展時間從前期FDG-PET檢查發(fā)現(xiàn)異常算起）。假如隨訪的FDG-PET的陽性檢查結(jié)果與經(jīng)CT檢查已存在的病灶相符，而該病灶在影像學(xué)檢測上無進展，則疾病無進展。4.4最佳整體療效評價最佳整體療效評價是從實驗開始至實驗結(jié)束的最佳療效記錄，同時要把任何須要條件考慮在內(nèi)以便確認。有時療效反映出現(xiàn)在治療結(jié)束后，因此方案應(yīng)當(dāng)明確治療結(jié)束后的療效評價是否考慮在最佳整體療效評價之內(nèi)。方案必須明確任何進展前新的治療如何影響最佳療效反映。患者的最佳療效反映重要依賴目的病灶和非目的病灶的結(jié)果以及新病灶的表現(xiàn)情況。此外，還依賴于實驗性質(zhì)、方案規(guī)定及結(jié)果衡量標準。具體來說，在非隨機實驗中，療效反映情況是首要目的，PR或CR的療效確認是必須的，以確認哪個是最佳整體療效反映。4.4.1時間點反映假設(shè)在每個方案的具體時間點上都會有療效反映發(fā)生。表1將提供一個基線水平上疾病可測量的患者人群其在每個時間點上的總體療效反映的總結(jié)。假如患者無可測量病灶(無目的病灶)，評估可參見表2。4.4.2評估缺失和不可評價說明假如在某個特定期間點上無法進行病灶成像或測量，則該患者在該時間點上無法評價。假如在一個評價中只能對部分病灶進行評價，通常這種情況視為在那個時間點無法評價，除非有證據(jù)證實缺失的病灶不會影響指定期間點的療效反映評價。這種情況很也許發(fā)生在疾病進展的情況。例如：一個患者在基線水平有3個總和為50mm的病灶，但是隨后只有2個病灶可評價，總和為80mm，該患者將被評價為疾病進展，不管缺失的病灶影響有多大。4.4.3最佳總緩解：所有時間點一旦患者的所有資料都具有，其最佳總緩解可以擬定。當(dāng)研究不需要對完全或部分療效反映進行確認時最佳總緩解的評估：實驗中最佳療效反映是所有時間點上的最佳反映（例如：一個患者在第一周期療效評價為SD，第二周期評價為PR，最后一周期評價為PD，但其最佳總緩解評價為PR。當(dāng)最佳總緩解評價為SD時，其必須滿足方案所規(guī)定的從基線水平算起的最短時間。假如沒有達成最短時間的標準，即使最佳總緩解評價為SD也是不認可的，該患者的最佳總緩解將視隨后的評價而定。例如：一個患者第一周期評價為SD，第二周期為PD，但其未達成SD的最短時間規(guī)定，其最佳總緩解評價為PD。同樣的患者在第一周期評價為SD后失訪將被視為不可評價。當(dāng)研究需要對完全或部分療效反映進行確認時最佳總緩解的評估：只有當(dāng)每一個受試者符合實驗規(guī)定的部分或者完全緩解標準并且在方案中特別提及的在隨后的時間點（一般是四周后）再次做療效確認后才干宣稱是完全或者部分緩解。在這種情況下，最佳總緩解見表3的說明。4.4.4療效評估的特別提醒當(dāng)結(jié)節(jié)性病灶被涉及在總的靶病灶評估中，同時該結(jié)節(jié)大小縮小到“正常”大小時（<10mm），它們?nèi)匀粫幸粋€病灶大小掃描報告。為了避免過高評估基于結(jié)節(jié)大小增長所反映的情況，即便是結(jié)節(jié)正常，測量結(jié)果也將被記錄。正如前面已經(jīng)提及的，這就意味著療效為完全緩解的受試者，CRF表上也不會記錄為0。若實驗過程中需要進行療效確認，反復(fù)的“不可測量”時間點將使最佳療效評估變得復(fù)雜。實驗的分析計劃必須說明，在擬定療效時，這些缺失的數(shù)據(jù)/評估可以被解釋清楚。比如，在大部分實驗中，可以將某受試者PR-NE-PR的反映作為得到了療效確認。當(dāng)受試者出現(xiàn)健康情況整體惡化規(guī)定停止給藥治療，但是沒有客觀證據(jù)證明時，應(yīng)當(dāng)被報道為癥狀性進展。即便在治療終止后也應(yīng)當(dāng)盡量去評估客觀進展的情況。癥狀性惡化不是客觀反映的評估描述：它是停止治療的因素。那樣的受試者的客觀反映情況將通過表1到3所示的目的和非目的病灶情況進行評估。定義為初期進展，初期死亡和不可評估的情況是研究特例，且應(yīng)當(dāng)在每個方案中進行明確的描述（取決于治療間期和治療周期）。在一些情況下，從正常組織中辨別局部病灶比較困難。當(dāng)完全緩解的的評估基于這樣的定義時，我們推薦在進行局部病灶完全緩解的療效評估前進行活檢。當(dāng)一些受試者局部病灶影像學(xué)檢測結(jié)果異常被認為是代表了病灶纖維化或者疤痕形成時，F(xiàn)DG-PET被當(dāng)作與活檢相似的評估標準，用來對完全緩解進行療效確認。在此種情況下，應(yīng)當(dāng)在方案中對FDG-PET的應(yīng)用進行前瞻性描述，同時以針對此情況?？漆t(yī)學(xué)文獻的報告作為支持。但是必須意識到的是由于FDG-PET和活檢自身的限制性（涉及兩者的分辨率和敏感性高低），將會導(dǎo)致完全緩解評估時的假陽性結(jié)果。表1時間點反映：有靶病灶的受試者（涉及或者不涉及非靶病灶）目的病灶非目的病灶新病灶總緩解CRCR非CRCR非CR/非PD非PRCR不能評估非PRPR非進展或者不能完全評估非PRSD非進展或者不能完全評估非SD不能完全評估非進展非NEPD任何情況是或否PD任何情況PD是或否PD任何情況任何情況是PDCR=完全緩解PR=部分緩解SD=疾病穩(wěn)定PD=疾病進展NE=不能評估表2時間點反映-僅有非目的病灶的受試者非目的病灶新病灶總緩解CR非CR非CR或者非PD非非CR或非PD不能完全評估非不能評估不能明確的PD是或否PD任何情況是PD注解：對于非目的病灶，“非CR/非PD”是指優(yōu)于SD的療效。由于SD越來越多作為評價療效的終點指標，因而制定非CR/非PD的療效，以針對未規(guī)定無病灶可測量的情況。對于不明確的進展發(fā)現(xiàn)（如非常小的不擬定的新病灶；原有病灶的囊性變或壞死病變）治療可以連續(xù)到下一次評估。假如在下一次評估中，證實了疾病進展，進展日期應(yīng)當(dāng)是先前出現(xiàn)疑似進展的日期。表3CR和PR療效需要確認的最佳總緩解第一個時間點總緩解隨后時間點總緩解最佳總緩解CRCRCRCRPRSD，PD或PRaCRSD假如SD連續(xù)足夠時間則為SD，否則應(yīng)為PDCRPD假如SD連續(xù)足夠時間則為SD，否則應(yīng)為PDCRNE假如SD連續(xù)足夠時間則為SD，否則應(yīng)為NEPRCRPRPRPRPRPRSDSDPRPD假如SD連續(xù)足夠時間則為SD，否則應(yīng)為PDPRNE假如SD連續(xù)足夠時間則為SD，否則應(yīng)為NENENENE注解：CR即是完全緩解，PR是部分緩解，SD是疾病穩(wěn)定，PD是疾病進展，NE即不可評價。上標“a”：假如在第一個時間點CR真正出現(xiàn)，在隨后的時間點出現(xiàn)的任何疾病，那么即便相對于基線該受試者療效達成PR標準，其療效評價在之后的時間點仍然為PD(由于在CR之后疾病將再次出現(xiàn))。最佳緩解取決于是否在最短的治療間隔內(nèi)出現(xiàn)SD。然而有時第一次評價為CR，但隨后的時間點掃描提醒小病灶似乎仍然出現(xiàn)，因而事實上受試者療效在第一個時間點應(yīng)當(dāng)是PR而不是CR。在這種情況下，初次CR判斷應(yīng)當(dāng)被修改為PR，同時最佳的反映是PR。4.5.腫瘤重新評價的頻率治療期間腫瘤重新評價的頻率決定于治療方案，并應(yīng)與治療的類型和日程安排相符。但是在治療的受益效果不清楚的Ⅱ期實驗中，每6~8周（時間設(shè)計在一個周期的結(jié)束點）進行隨訪是合理的，在特殊方案或情況下可調(diào)整時間間隔長度。方案應(yīng)當(dāng)具體指明哪些組織部位需要進行基線水平的評估（通常是那些最也許與所研究腫瘤類型的轉(zhuǎn)移病變密切相關(guān)的組織部位）和評價反復(fù)的頻率。正常情況下，靶病灶和非靶病灶在每次評估時都應(yīng)進行評價，在一些可選擇的情形下，某些非目的病灶評價頻率可以小一些，例如，目的疾病的療效評價確認為CR或懷疑有骨性病變進展時才需反復(fù)骨掃描。治療結(jié)束后，重新評價腫瘤取決于是否把緩解率或者是到出現(xiàn)某一事件（進展/死亡）的時間作為臨床實驗終點。如為出現(xiàn)某一事件時間（如：TTP/DFSDiseasefreesurvival無疾病生存期/PFS）則需要進行方案中規(guī)定的常規(guī)反復(fù)評價。特別是在隨機比較實驗中，預(yù)定的評價應(yīng)當(dāng)列在時間表內(nèi)（如：治療中的6~8周，或治療后的3~4Diseasefreesurvival無疾病生存期4.6.療效評估/緩解期的確認4.6.1.確認對于以療效為重要研究終點的非隨機臨床研究，必須對PR和CR的療效進行確認，以保證療效不是評價失誤的結(jié)果。這也允許在有歷史數(shù)據(jù)的情況下，對結(jié)果進行合理的解釋，但這些實驗的歷史數(shù)據(jù)中的療效也應(yīng)進行過確認。但在所有其他情況下，如隨機實驗（Ⅱ或Ⅲ期）或者以疾病穩(wěn)定或者疾病進展為重要研究終點的研究中，不再需要療效確認，由于這對于實驗結(jié)果的解釋沒有價值。然而取消療效確認的規(guī)定，就會使防止偏移作用的中心審查顯得更加重要，特別是在非盲態(tài)實驗研究中。SD的情況下，在實驗開始后的最短時間間隔內(nèi)（一般不少于6~8周），至少有一次測量符合方案中規(guī)定的SD標準。4.6.2總緩解期總緩解期是從測量初次符合CR或PR（無論哪個先測量到）標準的時間到初次真實記錄疾病復(fù)發(fā)或進展的時間（把實驗中記錄的最小測量值作為疾病進展的參考）。總完全緩解時間是從測量初次符合CR標準的時間到初次真實記錄疾病復(fù)發(fā)或進展的時間。4.6.3.疾病穩(wěn)定期是從治療開始到疾病進展的時間（在隨機化實驗中，從隨機分組的時間開始），以實驗中最小的總和作為參考（假如基線總和最小，則作為PD計算的參考）。疾病穩(wěn)定期的臨床相關(guān)性因不同研究和不同疾病而不同。假如在某一特定的實驗中，以維持最短時間穩(wěn)定期的病人比例作為研究終點，方案應(yīng)特別說明SD定義中兩個測量間的最短時間間隔。注意：緩解期、穩(wěn)定期以及PFS受基線評價后隨訪頻率的影響。定義標準隨訪頻率不屬于本指導(dǎo)原則范圍。隨訪頻率應(yīng)考慮許多因素，如疾病類型和分期、治療周期及標準規(guī)范等。但若需進行實驗間的比較，應(yīng)考慮這些測量終點準確度的限制。4.7.PFS/TTP4.7.1.Ⅱ期臨床實驗本指導(dǎo)原則重要關(guān)注Ⅱ期臨床實驗中客觀緩解作為研究終點的應(yīng)用。在某些情況下，緩解率也許不是評價新藥/新方案潛在抗癌活性的最優(yōu)選擇。在這些情況下，分界時間點上的PFS/PPFProportionprogress-free:無進展比例ECOG評分標準體力狀況ECOG評分標準Zubrod-ECOG-WHO(ZPS，5分法)級別體力狀態(tài)0活動能力完全正常，與起病前活動能力無任何差異。1能自由走動及從事輕體力活動，涉及一般家務(wù)或辦公