三萜類化合物結(jié)構(gòu)修飾及活性研究進(jìn)展

背景介紹三萜類化合物是一類結(jié)構(gòu)豐富、種類繁多的天然活性成分，在自然界中廣泛存在，具有顯著的抗炎、抗腫瘤及抗病毒等多種藥理活性。從天然產(chǎn)物中提取的三萜類皂苷通常存在含量較低、活性不高、選擇性差等特點(diǎn)，而適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)修飾可提高其生物活性及成藥性，同時(shí)其結(jié)構(gòu)與合成方面的研究也是研究者們長期關(guān)注的熱點(diǎn)。因此開展有關(guān)三萜類化合物的合成及結(jié)構(gòu)修飾研究對(duì)于天然產(chǎn)物領(lǐng)域具有重大意義。文章亮點(diǎn)01.總結(jié)了四環(huán)三萜及五環(huán)三萜常見結(jié)構(gòu)改造位點(diǎn)及修飾基團(tuán)的選擇。02.重點(diǎn)介紹了三萜化合物不同的結(jié)構(gòu)修飾對(duì)其生物活性變化的影響。03.為三萜的結(jié)構(gòu)修飾與活性研究提供進(jìn)一步的參考。內(nèi)容介紹1四環(huán)三萜結(jié)構(gòu)衍生研究1.1

羊毛脂烷型三萜衍生物羊毛脂烷型四環(huán)三萜是一類富有潛力的抗癌藥候選物，其衍生物已被證明具有細(xì)胞毒性和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用。首次報(bào)道了天然四環(huán)三萜羊毛甾醇的結(jié)構(gòu)修飾，通過對(duì)C-25位進(jìn)行改造合成了一系列羊毛脂甾烷型三萜N-糖苷。該研究通過合成羊毛甾烷型三萜胺，后與6種D型單糖進(jìn)行糖基化得到一系列終產(chǎn)物1、2。1.2

達(dá)瑪烷型三萜衍生物達(dá)瑪烷型四環(huán)三萜也是一類常見的藥用成分，具有抗癌、抗疲勞、抗HIV和抗氧化等生物活性。AD-2（20(R)-dammarane-3β,12β,20,25-tetrol(25-OH-PPD)）是從人參（PanaxGinseng）中分離得到的一種達(dá)瑪烷型人參皂苷，能抑制不同類型腫瘤細(xì)胞的增殖，但存在低濃度下活性不高的缺陷。研究表明三萜C-2或C-3位修飾的衍生物對(duì)癌細(xì)胞具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性，修飾部位多為吸電子、親脂性基團(tuán)或苯環(huán)、含氮雜環(huán)等大體積基團(tuán)[13]。Ma等[14]通過在C-2位引入亞芐基、通過酯鍵及酰胺鍵在C-3位引入含氮雜環(huán)，分別合成了兩類AD-2衍生物（產(chǎn)物3～5）。2五環(huán)三萜結(jié)構(gòu)衍生研究2.1

三萜酸類衍生物齊墩果酸、科羅索酸及積雪草酸等五環(huán)三萜酸具有廣泛的藥理活性。但天然三萜酸多存在活性較低及親脂性差的缺陷，對(duì)其特定部位進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾是行之有效的活性改善方法。Xu等[21]發(fā)現(xiàn)三萜結(jié)構(gòu)中甲氧基取代相較羥基取代具有更好的抗癌活性，據(jù)此對(duì)五環(huán)三萜酸進(jìn)行酯化修飾，以化合物4為酯基來源，合成一系列三萜衍生物5～7，修飾位置為A環(huán)C-3、C-4位及五元環(huán)C-17位。2.2

含氮雜環(huán)類三萜衍生物研究表明，在五環(huán)三萜中引入含氮雜環(huán)可以顯著提高生物活性，與碳環(huán)類似物相比，雜環(huán)衍生物通常更穩(wěn)定，更能抵抗代謝降解。芳香族雜環(huán)衍生物在紫外光照射下通常有明顯的吸收帶，更便于體內(nèi)研究和臨床試驗(yàn)中對(duì)它們的檢測(cè)，也有助于藥物生產(chǎn)中雜質(zhì)的去除。雜環(huán)衍生物的諸多優(yōu)點(diǎn)使其具有巨大的應(yīng)用潛力，是三萜結(jié)構(gòu)修飾的一個(gè)重要方向。2.3

拼接活性分子的三萜類衍生物拼合原理是將兩種或兩種以上活性物質(zhì)組合在一種藥物中，這不僅可以用來發(fā)揮多種藥物的協(xié)同作用，克服耐藥性，提高藥效，還能減少不良反應(yīng)的發(fā)生。這種策略同樣被應(yīng)用于三萜類衍生物的結(jié)構(gòu)修飾中，如五環(huán)三萜與活性分子的拼接產(chǎn)物可提高三萜母體的活性，這類結(jié)構(gòu)的出現(xiàn)可給三萜藥物的合成開發(fā)提供新的選擇。3結(jié)論與展望過去數(shù)十年對(duì)天然產(chǎn)物的廣泛研究表明，三萜及其衍生物是一類潛力巨大的活性化合物，尤其是具有廣泛藥理活性的五環(huán)三萜，是進(jìn)一步開發(fā)新型抗癌抗病毒藥物最重要的先導(dǎo)化合物之一。三萜的合成與修飾在天然產(chǎn)物研究中占據(jù)著重要地位，目前已有上千個(gè)不同類型的三萜衍生物被合成，這些衍生物骨架上有著不同的結(jié)構(gòu)修飾，表現(xiàn)出不同的生物活性，具有種類豐富及作用廣泛的特點(diǎn)，但其同時(shí)存在的選擇性低、活性不高及親水性差等缺陷需要通過化學(xué)方法進(jìn)行修飾改造。如三萜類分子普遍存在疏水性的剛性骨架，針對(duì)這一特性的改造多是引入親水性基團(tuán)。需要注意的是通過結(jié)合親水基團(tuán)改善疏水性的化合物進(jìn)入體內(nèi)后是否依然能發(fā)揮效果。此外，限制三萜活性研究潛力的因素還包括其ADME性質(zhì)。通過已有的研究不難發(fā)現(xiàn)，針對(duì)三萜的結(jié)構(gòu)改造重心大多在于如何提升分子活性與選擇性，普遍忽略了其藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。這一弊端可能導(dǎo)致結(jié)構(gòu)改造后的衍生物只能停留在“活性化合物”階段，距離成為“藥物”依然有距離。在后續(xù)的結(jié)構(gòu)改造中，三萜的ADME性質(zhì)是不可忽視的一環(huán)。天然三萜類小分子獨(dú)特的骨架結(jié)構(gòu)及其眾多修飾位點(diǎn)使其在多個(gè)領(lǐng)域表現(xiàn)出巨大潛力，如以三萜分子為材料的組裝結(jié)構(gòu)被證實(shí)擁有高效的抗癌活性及生物安全性。近年來，計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)及合成生物學(xué)的興起也進(jìn)一步拓寬了人們對(duì)于三萜結(jié)構(gòu)修飾與合成途徑的視野。相對(duì)于傳統(tǒng)的分析方法及實(shí)驗(yàn)手段，這類新型的技術(shù)在很大程度上有助于發(fā)現(xiàn)三萜的重要作用靶點(diǎn)，對(duì)于結(jié)構(gòu)改造中修飾基團(tuán)的選擇及受體連接位置具有重要指導(dǎo)意義，同時(shí)有著簡便易控的流程及綠色高效的產(chǎn)出，這對(duì)探討三萜類活性分子的作用機(jī)制及深入理解三萜的理化性質(zhì)有很大幫助。三