第九節(jié) 代謝轉(zhuǎn)化課件

藥物代謝:在酶的作用下將藥物(通常是非極性分子)轉(zhuǎn)變成極性分子,再通過人體的正常系統(tǒng)排出體外,是藥理學(xué)研究的重要組成部分。

第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化（PhaseⅠ）：主要是官能團(tuán)化反應(yīng)，包括對藥物分子的氧化、還原、水解和羥化等，在藥物分子中引入或暴露出極性基團(tuán)，如羥基，羧基，巰基和氨基等

第Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化（PhaseⅡ）：軛合反應(yīng)（conjugation）將第Ⅰ相中藥物產(chǎn)生的極性基團(tuán)與體內(nèi)的內(nèi)源性成分如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷光甘肽經(jīng)共價鍵結(jié)合，生成極性大、易溶于水和易排出體外的結(jié)合物。少數(shù)藥物經(jīng)第Ⅰ相即可排出體外，無需經(jīng)過第Ⅱ相藥物代謝第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化細(xì)胞色素P-450酶系還原酶系過氧化物酶和其它單加氧酶水解酶藥物代謝的酶第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化

細(xì)胞色素P-450(cytochromeP-450)細(xì)胞色素P-450是光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的一類含鐵的膜整合蛋白,因在450nm波長處具有最高吸收值,因此而得名。細(xì)胞色素P-450參與有毒物質(zhì)以及類固醇和脂肪酸的羥基化,是主要的藥物代謝酶系。肝臟細(xì)胞色素P-450(CYP-450)是生物體內(nèi)主要的解毒酶系，負(fù)責(zé)外源性物質(zhì)及某些內(nèi)源性物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化，在解毒和生物活化中起著重要作用，它可被某些化合物誘導(dǎo)或抑制，從而影響其他化合物(包括藥物)的代謝轉(zhuǎn)化，影響其生物活性或毒性。誘導(dǎo)：保肝藥物抑制：如硫化氫，砷化物，柚子汁等，影響細(xì)胞的氧化過程

第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化羥基化涉及四個基本反應(yīng)∶被氧化的物質(zhì)同細(xì)胞色素P-450結(jié)合→細(xì)胞色素P-450中的鐵原子被NADPH還原→氧同細(xì)胞色素P-450結(jié)合→底物結(jié)合一個氧原子被氧化,另一個氧原子用于形成水。NADPH:還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸,重要的功能是使氧化型谷胱甘肽(GSSG)還原成還原型谷胱甘肽(GSH)。NADP:煙酰胺腺嘌呤二核苷酸第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化目前已發(fā)現(xiàn)至少有53個ＣＹＰ基因和24個假基因,其中有顯著意義的遺傳多態(tài)性的酶有ＣＹＰ3Ａ4、ＣＹＰ2Ｄ6、ＣＹＰ2Ｃ19、ＣＹＰ1Ａ2、ＣＹＰ2Ｅ。ＣＹＰ3Ａ4是代謝藥物最多的一種代謝酶,它代謝目前市場上55%的常用藥物,如乙酰氨基酚、卡馬西平、洛伐他汀、硝苯地平、長春堿等。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)ＣＹＰ3Ａ4的變異體近20種,不過能導(dǎo)致個體對藥物反應(yīng)改變的不多。1998年發(fā)現(xiàn)了ＣＹＰ3Ａ4

Ｖ變異體,帶有這種變異體的人,用化療藥物治療時白血病發(fā)病率比未帶者低。

第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化還原酶系---催化藥物在體內(nèi)進(jìn)行還原反應(yīng)(包括得到電子、加氫反應(yīng)、脫氧反應(yīng)）的酶系CYP-450氧化-還原酶系:催化重氮基和硝基化合物還原成芳伯胺醛-酮還原酶:需要NADPH/NADH作為輔酶,既還原醛,酮為醇,也會使醇脫氫生成醛,酮.谷胱甘肽還原酶醌還原酶第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化過氧化物酶和其它單加氧酶以過氧化物作為氧的來源，在酶的作用下進(jìn)行電子轉(zhuǎn)移，通常對雜原子進(jìn)行氧化。前列腺素－內(nèi)過氧化物合成酶過氧化氫酶髓過氧物酶Myeloperoxidase單加氧酶：CYP－450，黃素單加氧酶（Flavinmonooxygenase，F(xiàn)MO），多巴胺β－羥化酶第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化水解酶－－參與羧酸酯與酰胺類藥物的代謝酯水解酶：酯酶，膽堿酯酶，絲氨酸內(nèi)肽酯酶，芳磺酸酯酶，磷酸二酯酶，β－葡萄糖苷酸酶，環(huán)氧化物酶酰胺類化合物較酯難水解，大部分酰胺類藥物以原型從尿中排出。第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化一.氧化反應(yīng)芳環(huán)及碳-碳不飽和鍵的氧化飽和碳原子的氧化含氮化合物的氧化含硫化合物的氧化醇醛的氧化第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化含芳環(huán)藥物的代謝芳環(huán)在代謝過程先成環(huán)氧化合物，再裂環(huán)成酚。苯環(huán)上如有NH2、CH3、OCH3等推電子基團(tuán)，氧化便加速，轉(zhuǎn)化產(chǎn)物以對位羥基化合物占優(yōu)。苯環(huán)上如有NO2、CONH2、COOH等拉電子基團(tuán)，代謝氧化便減慢,甚至不發(fā)生芳環(huán)的氧化代謝。苯環(huán)上如存有體積龐大的基團(tuán)，羥化發(fā)生在位阻較小的位置。

第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化降壓藥可樂定抗通風(fēng)藥丙磺舒芳環(huán)不代謝芳環(huán)不代謝第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化重排環(huán)氧化物酶谷胱甘肽-S轉(zhuǎn)移酶生物大分子親核基團(tuán)X第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化抗癲癇藥苯妥英抗炎藥保泰松活性更強(qiáng),毒性變低無活性，占代謝物50～70％；CYP2C9/2C19基因多態(tài)性與苯妥英抗癲癇個體劑量差異第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化氯丙嗪100多種代謝物，其中7－羥基代謝物為一種活性代謝物第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化羥化失活NSC703786PhaseⅠ第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化苯并[α]芘致癌的機(jī)理第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化含烯烴和炔烴藥物的代謝抗癲癇藥卡馬西平代謝活化產(chǎn)物尿液排出第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化黃曲霉素B1代謝途徑炔烴類反應(yīng)活性比烯烴大,被酶催化氧化速度快:酶失活:炔雌醇第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化含脂環(huán)和非脂環(huán)結(jié)構(gòu)藥物的氧化飽和碳原子的氧化●+第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化ω-氧化:長碳鏈的烷烴在碳鏈末端甲基上氧化生成羥基,羥基化合物被脫氫酶進(jìn)一步氧化生成羧酸;ω-1氧化:長碳鏈的烷烴在碳鏈末端倒數(shù)第二位碳原子上發(fā)生氧化抗癲癇藥丙戊酸鈉第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化異戊巴比妥第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化戊巴比妥羥化

司可巴比妥羥化

SP2連接碳氧化第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化飽和脂環(huán)較易氧化一般在環(huán)己基的C3,C4上氧化,并有順反立體異構(gòu)第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化和SP2碳原子相鄰碳原子的氧化羰基的α碳,芳基的芐位碳及雙鍵的α碳鎮(zhèn)靜催眠藥安定(Diazepam)羥基安定(Temazepam)第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化失活延長作用時間第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化鎮(zhèn)痛藥噴他佐辛(Pentazocin)第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化睪酮第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化1R’1S’抗高血壓藥物美他洛爾1R’>1S’第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化其它結(jié)構(gòu)類型碳原子的氧化R為烷基烷烴氰化物的毒性:第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化發(fā)生在和氮原子相連接的碳上,N-脫烷基和脫氮反應(yīng)N-氧化反應(yīng)含氮化合物的氧化苯甲嗎啉第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化氮化合物的氧化

氨基或雜環(huán)上的氮代謝氧化可生成氮氧化物，羥胺、羥胺酸(RCONHOH)等化合物，這類產(chǎn)物毒性較高，可導(dǎo)致溶血、致畸、致癌等作用，或?qū)е伦冃匝t蛋白的產(chǎn)生。2－萘胺有致癌作用，而1－萘胺無致癌作用第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化氮氧化物抗組胺作用減弱氯環(huán)嗪Chlorcyclizine

米帕林(mepacrine)抗瘧作用增加第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化N-脫烷基化和脫胺反應(yīng)

反應(yīng)的條件是具有α氫原子,α氫被氧化成羥基,得到不穩(wěn)定的α羥基胺,再自動裂解.第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化多巴胺等的代謝氧化脫去氨基，成為醛，再氧化為酸。第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化普萘洛爾的兩條代謝途徑Propranolol第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化苯丙胺外科麻醉藥氯胺酮，K粉第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化Lidocaine極性增大

難以擴(kuò)散通過血腦屏障

中樞毒性第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化抗抑郁藥米帕明(imipramine)代謝

Imipramine

Desipramine作用快，副作用小第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化N-異丙甲氧明甲氧明臨床用于升高血壓取代的酰胺和芳香胺也發(fā)生類似的脫N-烷基化反應(yīng)第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化N-氧化反應(yīng)—可逆反應(yīng)1.主要為叔胺和含氮芳雜環(huán)2.伯胺和仲胺較少發(fā)生,如果沒有α氫,氧化代謝成羥胺、亞硝基或硝基化合物3.酰胺類反應(yīng)類似參加的酶:黃素單加氧酶CYP450酶系單胺氧化酶第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化

第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化抗高血壓藥胍乙啶較穩(wěn)定抗組胺藥賽庚啶α-N-氧化物無β-N-氧化物生成第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化減肥藥芬氟拉明Fenfluramine抗麻風(fēng)病藥氨苯砜第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化芳香伯胺,仲胺的毒副作用機(jī)理第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化

含氧化合物的氧化烷氧基代謝轉(zhuǎn)化成羥基，脫烷基實(shí)際經(jīng)過氧化為羥基化合物的中間步驟。

鎮(zhèn)咳藥可待因----嗎啡第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化恩卡尼（Encainide）ODE活性更強(qiáng)抗心律失常藥恩卡尼的代謝NDE活性相當(dāng)?shù)诰殴?jié)代謝轉(zhuǎn)化吲哚美辛第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化含氧化合物的氧化主要在微粒體混合功能酶的催化下進(jìn)行O-脫烷基化反應(yīng)速度與烷基鏈長度及分支有關(guān):鏈越長,分支越多.速度越慢長鏈會發(fā)生ω和ω-1氧化有兩個或以上醚基,一般只有一個氧化第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化狗血壓維持藥甲氧明第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化含硫化合物的氧化S-脫烷基氧化脫硫S的氧化S-脫烷基第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化氧化脫硫:硫噴妥戊巴比妥第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化S-氧化反應(yīng):氯丙嗪氧化硫利達(dá)嗪的氧化第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化硫利噠嗪美索噠嗪抗精神病活性:12第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化阿苯噠唑腸驅(qū)蟲活性更強(qiáng)無活性第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化甲醇乙醇雌二醇甲酸

乙醛＋兒茶酚胺、色胺等與生物大分子作用肝臟毒性醇和醛的氧化酸中毒和視神經(jīng)損傷第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化抗炎藥甲滅酸的代謝:第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化二.還原反應(yīng)羰基的還原硝基的還原偶氮基的還原第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化羰基的還原醋磺己脲S-(-)鎮(zhèn)痛藥S-(+)-美沙酮3S,6S-α-(-)-美沙醇第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化R-華法林易還原S-華法林高濃度時還原R,S-華法林醇S,S-華法林醇+S,R-華法林醇4:1某些手性藥物消旋物代謝上存在差異第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化不代謝，作用時間延長華法林warfarin苯丙香豆素phenprocoumon羰基還原，抗凝血活性降低第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化雞人和兔阿片受體拮抗劑納絡(luò)酮6α6β第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化硝基的還原第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化抗驚厥藥氯硝西泮Clonazapam抗蟲藥尼拉達(dá)唑Niridazole第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化氯霉素還原為羥胺第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化抗菌藥呋喃西林Nitrofurazone第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化偶氮基的還原抗結(jié)腸炎藥柳氮磺吡啶(Sulfasalazine)第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化其它基團(tuán)的還原N-氧化物,二硫鍵,亞砜,雙鍵,醌都可以還原成相應(yīng)的叔胺,硫醇,酚等.丙米嗪第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化三.脫鹵素反應(yīng)氧化脫鹵素

第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化還原脫鹵素第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化四.水解反應(yīng)芬太尼第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化可卡因體內(nèi)水解位點(diǎn)體外肝酶水解位點(diǎn)第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化抗心率失常藥普魯卡因酰胺60%以原型從尿中排出局麻藥普魯卡因水解很快第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化R-水解高鐵血紅蛋白癥S-局麻藥丙胺卡因第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化肝臟水解R-(-)-異構(gòu)體大腦水解s-(+)-異構(gòu)體鎮(zhèn)靜藥奧沙西泮第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化水解反應(yīng)經(jīng)常用來設(shè)計(jì)前藥Prodrug穩(wěn)定酚基和醇基減少藥物的刺激性(COOH)延長作用時間改善藥物味覺第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化第Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化乙?；磻?yīng)N-葡萄糖醛酸苷化反應(yīng)葡萄糖醛酸苷?；磻?yīng)甘氨酸結(jié)合反應(yīng)O-葡萄糖醛酸苷化反應(yīng)O-硫酸化反應(yīng)第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化葡萄糖醛酸的軛合硫酸酯化軛合氨基酸軛合谷胱甘肽軛合乙?；椇霞谆椇宪椇闲问降诰殴?jié)代謝轉(zhuǎn)化葡萄糖醛酸的軛合常以UDPAG以輔酶形式存在軛合后以β糖苷鍵存在尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPAG)第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化齊多夫定的代謝第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化3-O-糖苷物阿片拮抗劑(弱)6-O-糖苷物阿片激動劑(強(qiáng))第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化硫酸酯化軛合3’-磷酸腺苷-5’-磷酰硫酸PAPS第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化支氣管擴(kuò)張藥沙丁胺醇Albuterol硫酸酯化位點(diǎn)第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化新生兒和3~9歲的兒童:硫酸酯化成人:葡萄糖醛酸苷化硫酸酯化----------------------葡萄糖醛酸苷化相互競爭第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化羥胺和?；u胺是磺基轉(zhuǎn)移酶的較好底物:如Phencetin的肝,易產(chǎn)生腎毒性第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化氨基酸軛合許多羧酸類藥物和代謝物的軛合反應(yīng)在輔酶A作用下得?；?在N-?；D(zhuǎn)移酶作用下完成參與軛合的羧酸:芳香羧酸,芳乙酸,雜環(huán)羧酸參與的氨基酸:內(nèi)源性或食物中,以甘氨酸最常見第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化抗組胺藥溴苯那敏Brompheniramine第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化R-布洛芬無效S-布洛芬有效第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化谷胱甘肽軛合1.巰基有親核作用2.巰基的氧化還原作用3.谷胱甘肽結(jié)合物不是最終代謝產(chǎn)物,降解成N-乙酰硫醚氨酸排出.第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化降血脂藥氯貝特(clofibrate)第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化乙?；椇?/p>

1.乙?；贵w內(nèi)親水性的氨基結(jié)合成水溶性較小的酰胺,一般是外來物的去活化反應(yīng).2.乙酰輔酶A對N-乙酰轉(zhuǎn)移酶上的氨基酸殘基進(jìn)行乙?；?再將乙?；D(zhuǎn)移到被?；乃幬锇被?/p>

3.堿性較強(qiáng)的脂肪族伯胺和仲胺,乙?；^少進(jìn)行;芳香伯胺易進(jìn)行乙?；?磺胺、肼(異煙肼)、對氨基苯甲酸等在體內(nèi)都可在氨基上進(jìn)行乙?；?。第九節(jié)代謝轉(zhuǎn)化

普魯卡因胺Procainamide乙?？酇cecainide抗心律失常誘發(fā)