質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究技術(shù)要求

關(guān)于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究技術(shù)要求前言無論是制藥企業(yè)、研究機(jī)構(gòu)還是醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑，其藥品的質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定都有一定的技術(shù)要求與原則，對其安全性、有效性和質(zhì)量可控性的要求是一致的，研發(fā)的根本原則都應(yīng)圍繞安全、有效和質(zhì)量可控進(jìn)行充分的研究。第2頁,共100頁，星期六，2024年，5月藥物的質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂是藥物研發(fā)的主要內(nèi)容之一。在藥物的研發(fā)過程中需對其質(zhì)量進(jìn)行系統(tǒng)、深入的研究，制訂出科學(xué)、合理、可行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并不斷地修訂和完善，以控制藥物的質(zhì)量，保證其在有效期內(nèi)安全有效第3頁,共100頁，星期六，2024年，5月目的本講義主要闡述質(zhì)量研究的基本思路和方法，旨在指導(dǎo)注冊申請人在研制藥品時能夠科學(xué)、合理地運(yùn)用已有的化學(xué)藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的技術(shù)要求，對具體問題作具體分析，以保證研究的系統(tǒng)性、科學(xué)性；從而保證質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的合理、可行性以及對制劑的質(zhì)量的可控性。第4頁,共100頁，星期六，2024年，5月藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立主要包括以下過程：確定質(zhì)量研究的內(nèi)容、進(jìn)行方法學(xué)研究、確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目及限度、制訂及修訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。以上過程密切相關(guān)，相互支持。第5頁,共100頁，星期六，2024年，5月藥物制劑的劑型很多，中國藥典2005年版收載的劑型共有24種——片劑、注射液、酊劑、栓劑、膠囊劑、軟膏劑、眼膏劑、丸劑、滴眼劑、糖漿劑、氣（粉）霧劑和噴霧劑，膜劑、顆粒劑、口服溶液劑、混懸劑、乳劑、散劑、滴耳劑、滴鼻劑、洗劑、搽劑、凝膠劑、透皮貼劑。第6頁,共100頁，星期六，2024年，5月質(zhì)量研究的內(nèi)容藥物的質(zhì)量研究是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的基礎(chǔ)，質(zhì)量研究的內(nèi)容應(yīng)盡可能全面，既要考慮一般性要求，又要有針對性。在進(jìn)行藥物制劑質(zhì)量研究時，應(yīng)遵循中國藥典收載的相應(yīng)制劑通則規(guī)定及制劑特性要求。藥物制劑的質(zhì)量研究，通常應(yīng)結(jié)合制劑的處方工藝研究進(jìn)行。質(zhì)量研究的內(nèi)容應(yīng)結(jié)合不同劑型的質(zhì)量要求確定。制劑的研究項(xiàng)目一般亦包括性狀、鑒別、檢查和含量測定等幾個方面。第7頁,共100頁，星期六，2024年，5月制劑基本評價項(xiàng)目片劑性狀、硬度、脆碎度、崩解時限、水分、溶出度或釋放度、含量均勻度（小規(guī)格）、有關(guān)物質(zhì)、含量膠囊劑性狀、內(nèi)容物的流動性和堆密度、水分、溶出度或釋放度、含量均勻度（小規(guī)格）、有關(guān)物質(zhì)、含量顆粒劑性狀、粒度、流動性、溶出度或釋放度、溶化性、干燥失重、有關(guān)物質(zhì)、含量第8頁,共100頁，星期六，2024年，5月注射劑性狀、溶液的顏色與澄清度、澄明度、pH值、不溶性微粒、滲透壓、有關(guān)物質(zhì)、含量、無菌、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原、刺激性等滴眼劑溶液型：性狀、可見異物、pH值、滲透壓、有關(guān)物質(zhì)、含量混懸型：性狀、沉降體積比、粒度、滲透壓、再分散性（多劑量產(chǎn)品）、pH值、有關(guān)物質(zhì)、含量軟膏劑、乳膏劑、糊劑性狀、粒度（混懸型）、稠度或粘度、有關(guān)物質(zhì)、含量第9頁,共100頁，星期六，2024年，5月口服溶液劑、口服混懸劑、口服乳劑溶液型：性狀、溶液的顏色、澄清度、pH值、有關(guān)物質(zhì)、含量混懸型：性狀、沉降體積比、粒度、pH值、再分散性、干燥失重（干混懸劑）、有關(guān)物質(zhì)、含量乳劑型：性狀、物理穩(wěn)定性、有關(guān)物質(zhì)、含量貼劑性狀、剝脫力、粘附強(qiáng)度、透皮速率、釋放度、含量均勻性、有關(guān)物質(zhì)、含量凝膠劑性狀、pH值、粒度（混懸型）、粘度、有關(guān)物質(zhì)、含量栓劑性狀、融變時限、溶出度或釋放度、有關(guān)物質(zhì)、含量第10頁,共100頁，星期六，2024年，5月一、性狀制劑的性狀是考察樣品的外形和顏色，片劑如為包衣片，應(yīng)除去包衣后，就片蕊的顏色進(jìn)行描述。片子的形狀，如異型片（長條形、橢圓形、三角形等）也應(yīng)描述，片面有無印字或刻痕或有商標(biāo)記號等也應(yīng)如實(shí)記述。膠囊劑應(yīng)在說明為膠丸或硬膠囊后，對內(nèi)容物的顏色形狀均應(yīng)記述。注射液一般應(yīng)為澄明液體，但也有混懸液或粘稠性溶液，都要詳細(xì)描述，注射液的顏色應(yīng)根據(jù)藥品顏色色號相應(yīng)描述，以黃色標(biāo)準(zhǔn)比色液為基準(zhǔn)，淺于1號稀釋一倍的為“無色”，介于2號以下的為“幾乎無色”，介于4號以下的為“微黃色”，介于6號以下的為“淡黃色”，介于8號以下的為“黃色”。第11頁,共100頁，星期六，2024年，5月二、鑒別

制劑的鑒別

通常采用靈敏度較高、專屬性較強(qiáng)、操作較簡便、不受輔料干擾的方法進(jìn)行鑒別。鑒別試驗(yàn)一般至少采用二種以上不同類的方法，如化學(xué)法和HPLC法等。制劑的鑒別試驗(yàn)，其方法要求同原料藥，除盡可能采用與原料藥相同方法外，還應(yīng)注意：第12頁,共100頁，星期六，2024年，5月1、制劑中均加有輔料，不宜用物理常數(shù)作為鑒別，也不宜直接采用紅外光吸收光譜作為鑒別；因此，在必要時應(yīng)增訂能與其同類藥或化學(xué)結(jié)構(gòu)近似藥物相區(qū)別的鑒別試驗(yàn)，以增強(qiáng)專屬性。第13頁,共100頁，星期六，2024年，5月2、某些制劑的主藥含量甚微必須采用靈敏度較高、專屬性較強(qiáng)、操作較簡便的方法，如液相色譜法，氣相色譜法。第14頁,共100頁，星期六，2024年，5月3、由于制劑中共存藥物（復(fù)方制劑）和輔料的干擾，應(yīng)分離除去，常用的方法是用溶劑將主藥提取后，除去溶劑，殘留物質(zhì)照原料藥項(xiàng)下鑒別（包括IR法）。第15頁,共100頁，星期六，2024年，5月4、可采用與含量測定方法一致的最大吸收波長或與對照品相同的保留時間作為鑒別要求。第16頁,共100頁，星期六，2024年，5月5、對異構(gòu)體藥物應(yīng)有專屬性強(qiáng)的鑒別試驗(yàn)。第17頁,共100頁，星期六，2024年，5月三、檢查制劑除應(yīng)符合各自“制劑通則”中的共性規(guī)定外，還應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特性、工藝及穩(wěn)定性考察，增訂其他檢查項(xiàng)目，例如口服固體制劑（片劑、膠囊劑為主），應(yīng)制訂含量均勻度（小劑量）、溶出度、釋放度、有關(guān)降解產(chǎn)物等檢查，注射劑應(yīng)制訂pH值、顏色、有關(guān)降解產(chǎn)物，注射用粉針劑的干燥失重或水分、大輸液的重金屬與不溶性微粒等檢查。第18頁,共100頁，星期六，2024年，5月在黑龍江省醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑（化學(xué)藥品）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的技術(shù)要求中強(qiáng)調(diào)：換發(fā)批準(zhǔn)文號的品種達(dá)不到本技術(shù)要求的，應(yīng)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)捉高；依據(jù)原醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑規(guī)范（國家以及地方制劑規(guī)范）品種申報(bào)時，須對原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行必要的提高修訂。第19頁,共100頁，星期六，2024年，5月第一項(xiàng)：崩解時限崩解系指固體制劑在檢查時限內(nèi)全部崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的膠囊殼外，應(yīng)通過篩網(wǎng)。崩解時限主要用于易溶性藥物的壓制片、薄膜衣片、膠囊或膠丸及腸溶制劑的品種。崩解時限檢查時的記述應(yīng)包括介質(zhì)、崩解具體時間。第20頁,共100頁，星期六，2024年，5月

崩解時限檢查法片劑類型檢查法時間限度普通片崩解時限15分鐘內(nèi)含片崩解時限30分鐘內(nèi)舌下片崩解時限5分鐘內(nèi)口腔貼片釋放度應(yīng)符合規(guī)定咀嚼片//分散片取2片，在20±℃的100ml水中振搖，3分鐘內(nèi)應(yīng)全部崩解并通過2號篩泡騰片崩解時限5分鐘內(nèi)陰道片融變時限30分鐘內(nèi)陰道泡騰片同泡騰片5分鐘內(nèi)（發(fā)泡量也應(yīng)符合規(guī)定）速釋、緩釋或控釋片釋放度（第一法）應(yīng)符合規(guī)定腸溶片崩解時限或釋放度（第二法）應(yīng)符合規(guī)定結(jié)腸定位腸溶片崩解時限應(yīng)符合規(guī)定第21頁,共100頁，星期六，2024年，5月第二項(xiàng)：溶出度

指藥物從片劑、膠囊劑或顆粒劑等固體制劑在規(guī)定溶出介質(zhì)中溶出的速率和程度。對于難溶性藥物而言，雖然崩解度合格,卻并不一定能保證藥物快速而完全的溶解出來，也就不能保證具有可靠的療效。因此，許多藥物要進(jìn)行溶出度檢查，大大有助于對現(xiàn)代制劑的客觀評價和提高制劑質(zhì)量，并已逐步取代了常用的崩解時限檢查。第22頁,共100頁，星期六，2024年，5月溶出概況圖

藥物

制劑儀器

溶出介質(zhì)溶出取樣時間

溶解度速釋制劑緩釋、控釋制劑遲釋制劑籃法槳法其他方法不同pH的水溶液不同類型、不同量的表明活性劑不同種類、不同量的有機(jī)溶劑水溶液單點(diǎn)、兩點(diǎn)或多點(diǎn)取樣作溶出曲線第23頁,共100頁，星期六，2024年，5月中、美、英、日

四國藥典收錄的溶出度測定法第24頁,共100頁，星期六，2024年，5月溶出度標(biāo)準(zhǔn)建立的一般性指導(dǎo)原則一.重點(diǎn)用于難溶性藥物，一般指在水中微溶或不溶的藥物；對易溶于水的藥物，在質(zhì)量研究中亦應(yīng)考察其溶出度，但溶出度檢查不一定訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。第25頁,共100頁，星期六，2024年，5月二.用于因制劑處方與生產(chǎn)工藝造成臨床療效不穩(wěn)定品種以及治療量與中毒量相接近的口服固體制劑（包括易溶性藥物）， 對后一種情況應(yīng)控制兩點(diǎn)溶出量（第1點(diǎn)不應(yīng)溶出過多，如格列齊特片Ⅱ規(guī)定在60分鐘與180分鐘時的溶出量分別相應(yīng)為不得多于標(biāo)示量的50%和不得少于標(biāo)示量的75%）。第26頁,共100頁，星期六，2024年，5月三．溶出方法的選擇 第一法（轉(zhuǎn)籃法）

第二法（槳法）第三法（小杯法）對于不同藥物不同處方的口服固體制劑，在制訂溶出度檢查的方法時，應(yīng)根據(jù)具體情況進(jìn)行選擇，目的是建立一種科學(xué)的溶出度評價方法，既保證溶出結(jié)果的準(zhǔn)確、可靠，又對質(zhì)量不同的制劑具有良好的區(qū)分能力，方法的選擇一般可參照下列原則：

第27頁,共100頁，星期六，2024年，5月一.轉(zhuǎn)籃法是各國藥典收載的第一個溶出度試驗(yàn)方法，優(yōu)點(diǎn)：對被測藥物制劑來說具有一定固定位置以保證固/液界面的恒定缺點(diǎn)：釋放液通過轉(zhuǎn)籃中時，藥物制劑固/液界面的流率不能保持恒定，且藥物制劑中的膠體物或片劑碎片會在網(wǎng)眼上累積而產(chǎn)生阻塞現(xiàn)象。第28頁,共100頁，星期六，2024年，5月二.漿法優(yōu)點(diǎn)：能使溶出液保持層流狀態(tài)缺點(diǎn)：不能把藥物制劑固定在一個適當(dāng)?shù)奈恢蒙希貏e是對于那些比重小的藥物制劑，懸浮制劑難控制。第29頁,共100頁，星期六，2024年，5月三.小杯法用于主藥量小的品種。轉(zhuǎn)速一般為每分鐘25—100轉(zhuǎn)，穩(wěn)速誤差不超過每分鐘±1轉(zhuǎn)，溶出介質(zhì)為100—250ml。第30頁,共100頁，星期六，2024年，5月四.流室法：模擬人體的循環(huán)狀態(tài)把制劑置于流動池中，對溶解低而劑量大的藥物，使用轉(zhuǎn)籃法和漿法存在飽和問題，可采用此法。目前，美國藥典、英國藥典均收載作為法定方法。第31頁,共100頁，星期六，2024年，5月方法選擇的一般原則a．對于非崩解型藥物，宜采用轉(zhuǎn)籃法。b．對于崩解型藥物,在進(jìn)行轉(zhuǎn)籃法的整個試驗(yàn)過程中，確保轉(zhuǎn)籃網(wǎng)孔的通透性尤為重要，對于處方中主藥或輔料（如膠性物質(zhì)）影響轉(zhuǎn)籃通透性的固體制劑，一般應(yīng)采用槳法。c．制劑中含有難以溶解、擴(kuò)散的成分，一般應(yīng)采用槳法。d．對漂浮于液面的制劑，，一般應(yīng)選用轉(zhuǎn)籃法。如輔料堵塞網(wǎng)孔則選用槳法，將供試品放入沉降籃中，并在正文中加以規(guī)定。采用小杯法時不能使用沉降籃。e．小杯法主要用于在轉(zhuǎn)籃法和槳法條件下，溶出液的濃度過稀，即使采用較靈敏的方法仍難以進(jìn)行定量測定的品種。第32頁,共100頁，星期六，2024年，5月轉(zhuǎn)速的選擇轉(zhuǎn)速通常為50、75或100轉(zhuǎn)／分。轉(zhuǎn)籃法以不超過100轉(zhuǎn)／分為宜；槳法以不超過75轉(zhuǎn)／分為宜；小杯法以不超過50轉(zhuǎn)/分為宜均采用低速攪拌為宜第33頁,共100頁，星期六，2024年，5月溶出介質(zhì)的選擇

一般來說，酸性藥物采用酸性溶劑，堿性藥物采用堿性溶劑，如溶劑為緩沖液時，應(yīng)嚴(yán)格控制其pH值在規(guī)定值的±0.05范圍內(nèi)；溶出介質(zhì)應(yīng)盡量采用水，0.1mol/L鹽酸溶液或磷酸鹽緩沖液（pH3–8），應(yīng)臨用新制并經(jīng)脫氣處理。但由于溶出度是以溶解為理論，藥物必須溶解在溶出介質(zhì)中，由于有些藥物在上述溶劑中溶解度很小，可加適量表面活性劑，如吐溫-80，十二烷基硫酸鈉（0.5％以下），或加適量有機(jī)溶劑，如異丙醇、乙醇等（通常濃度在5％以下），但應(yīng)有文獻(xiàn)根據(jù)依據(jù)，并盡量選用低濃度，必要時應(yīng)與生物利用度作參考第34頁,共100頁，星期六，2024年，5月溶出量測定方法溶出度測定中溶出量計(jì)算，一般盡量與含量測定方法一致；在制定方法時，應(yīng)對對照溶液的制備方法進(jìn)行驗(yàn)證，以保證其完全溶解。第35頁,共100頁，星期六，2024年，5月方法建立溶出度測定方法的方法學(xué)研究，按中國藥典2005年版附錄的“藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證”的要求，對在該測定條件下的線性范圍、溶液的穩(wěn)定性、回收率、精密度等進(jìn)行考察。第36頁,共100頁，星期六，2024年，5月范圍系指能夠達(dá)到一定的準(zhǔn)確度、精密度和線性，測試方法適用的試樣中被分析物的高低限濃度或量的區(qū)間。溶出度范圍應(yīng)為限度的±20％；如規(guī)定限度范圍，則應(yīng)為下限的-20％至上限的+20％。對于釋放度，如規(guī)定限度范圍，從1小時后為20％至24小時后為90％，則驗(yàn)證范圍應(yīng)為90～110％。第37頁,共100頁，星期六，2024年，5月通過上述研究，擬定溶出度方法，并應(yīng)進(jìn)行溶出均一性試驗(yàn)，即要求用同一批號樣品，作一次試驗(yàn)（6杯6片）記錄在規(guī)定時間間隔的溶出量數(shù)據(jù)列表作圖，繪制時間t—累積溶出量的溶出曲線，以考察同批產(chǎn)品的溶出度的均一性，應(yīng)注意在選擇不同時間的溶出量測定時，應(yīng)盡量選擇能真實(shí)反映溶出曲線形狀的時間點(diǎn)，即溶出曲線拐點(diǎn)前后幾點(diǎn)，同時溶出量限度考察，應(yīng)至少達(dá)到標(biāo)示量的90%以上。對溶出數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，要求每個時間點(diǎn)即片與片溶出量之間的RSD應(yīng)控制在5%以下為宜。第38頁,共100頁，星期六，2024年，5月還應(yīng)另取2批產(chǎn)品進(jìn)行批間的溶出度重現(xiàn)性試驗(yàn)，應(yīng)提供測定數(shù)據(jù)和溶出曲線（見表、圖）應(yīng)與國外制劑或?qū)φ罩苿┑娜艹龆冗M(jìn)行對比試驗(yàn)。第39頁,共100頁，星期六，2024年，5月綜上所述，在進(jìn)行溶出度研究時，不論主藥是否易溶于水或是分散片，在工藝研究中均應(yīng)對溶出情況進(jìn)行考察，以便改進(jìn)工藝，主藥易溶于水的品種，如制劑工藝不改變?nèi)芙庑阅?，其溶出度可暫不訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。第40頁,共100頁，星期六，2024年，5月A片（批號990904）磷酸鹽緩沖液（pH7.6）的溶出均一性數(shù)據(jù)取樣

2461015203040

溶出度時間（%）（分）片數(shù)

128.435.050.863.476.486.493.898.5229.436.851.464.676.988.695.497.7327.534.950.162.575.985.493.095.0426.734.048.764.874.685.193.794.8528.034.952.865.774.886.494.895.0630.736.054.066.875.686.895.095.7X（%）28.935.951.863.875.487.994.796.7RSD（%）4.84.03.11.92.31.81.40.9￣第41頁,共100頁，星期六，2024年，5月6050403020100溶出度()%1101000908070605040302010

時間(分)A片(批號990904)磷酸鹽緩沖液(pH7.6）的溶出均一性

片6片1片2片3片4片5第42頁,共100頁，星期六，2024年，5月不同批號A片磷酸鹽緩沖液（pH7.6)的溶出重現(xiàn)性取樣時間2461015203040

(分)溶出度

(平均值)批號99090428.935.951.863.875.487.994.796.799090530.732.853.964.976.789.195.098.199090627.831.750.962.873.586.496.097.8芬蘭BeZaLip

29.534.852.962.872.988.794.796.7

第43頁,共100頁，星期六，2024年，5月6050403020100溶出度()%1101000908070605040302010時間(分)不同批號A片磷酸鹽緩沖液(pH7.6）的溶出重現(xiàn)性

BeZaIip990904990905990906第44頁,共100頁，星期六，2024年，5月注意事項(xiàng)1.在溶出度研究中，首先應(yīng)按規(guī)定對溶出度測定儀進(jìn)行校正；一般來說，我國是采用“中國藥品生物制品檢定所”提供的水楊酸校準(zhǔn)片對儀器進(jìn)行校正.2.

溶出介質(zhì)的體積一般應(yīng)符合漏槽條件。3.應(yīng)注意膠囊殼對測定產(chǎn)生干擾的可能性，應(yīng)取同批的不少于6粒的空膠囊(或盡可能完全除盡內(nèi)容物的空膠囊)，置同一溶出杯內(nèi)，用溶出條件下同樣體積的溶出介質(zhì)溶解空膠囊殼，并按溶出試驗(yàn)同樣的分析方法測定每個空膠囊的空白值，作必要的校正。4.測定時,除另有規(guī)定外，每個溶出杯中只允許投入供試品1片（粒、袋），不得多投。第45頁,共100頁，星期六，2024年，5月第三項(xiàng)：釋放度 用于檢查藥物從緩釋制劑、控釋制劑、腸溶制劑及透皮貼劑等在規(guī)定釋放條件下釋放的速率和程度。釋放度取樣時間及限度的確定，應(yīng)考慮臨床用藥需求以及制劑特點(diǎn)，考察釋放曲線。通常應(yīng)測定至少三批樣品，考察其釋放曲線和釋放均一性，并對釋藥模式（零級、一級、Higuchi方程等）進(jìn)行分析。第46頁,共100頁，星期六，2024年，5月儀器裝置：除另有規(guī)定外，緩釋、控釋、腸溶制劑的體外藥物釋放度試驗(yàn)可采用溶出度測定儀進(jìn)行。透皮貼劑照中國藥典2000年版附錄“釋放度測定法”的第三法檢查。介質(zhì)溫度：緩釋、控釋制劑模擬體溫應(yīng)控制在37℃±0.5℃，但透皮貼劑模擬表皮溫度應(yīng)控制在32℃±0.5℃。釋放介質(zhì)：原則上與溶出度相同，但可根據(jù)藥物的溶解特性、處方要求、吸收部位等作相應(yīng)調(diào)整，釋放介質(zhì)的體積應(yīng)符合漏槽條件。

第47頁,共100頁，星期六，2024年，5月

1.控釋與緩釋制劑，按中國藥典釋放度第一法檢查。

2.腸溶制劑，按中國藥典釋放度第二法檢查。

3.透皮貼劑，按中國藥典釋放度第三法檢查。第48頁,共100頁，星期六，2024年，5月在制劑質(zhì)量研究中，應(yīng)將釋藥全過程的數(shù)據(jù)作累積釋放率—時間的釋藥速率曲線圖。累積釋放率要求達(dá)到90%以上。一般來說至少應(yīng)測定三個時間取樣點(diǎn)的釋放量，第一點(diǎn)開始0.5—2小時的取樣時間點(diǎn)（累積釋放率約30%），用于考察藥物是否有突釋，第二點(diǎn)為中間取樣點(diǎn)（累積釋放率約50%），用于確定釋藥特性；最后的取樣點(diǎn)（累積釋放率＞75%），用于考察釋放量是否基本完全。此3點(diǎn)可用于表示體外藥物釋放度。時間點(diǎn)的確定應(yīng)以生物利用度實(shí)驗(yàn)或有關(guān)文獻(xiàn)資料為依據(jù)。第49頁,共100頁，星期六，2024年，5月釋放度方法擬定后，應(yīng)至少考察3批，每批6片（粒）產(chǎn)品的批與批之間釋放度的重現(xiàn)性，并考察同批產(chǎn)品，即同一批號6片（粒）釋放度取樣時間的均一性。把測定數(shù)據(jù)作釋放度—時間的釋藥速率圖，可參照溶出度所列的數(shù)據(jù)表和溶出曲線圖。釋放度測定方法和測定結(jié)果判斷應(yīng)按中國藥典現(xiàn)行版和《中國藥品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范》的規(guī)定。第50頁,共100頁，星期六，2024年，5月第四項(xiàng)含量均勻度系指小劑量口服固體制劑、粉霧劑或注射用無菌粉末中的每片（個）含量偏離標(biāo)示量的程度。每片（個）標(biāo)示量少于20mg或主藥含量小于每片（個）重量5%者；因分散性差，難以混勻的品種，每片（個）標(biāo)示量不大于25mg者，應(yīng)進(jìn)行含量均勻度研究。一次性用藥或藥效作用劇烈，主藥含量稍有變化即能引起副作用的藥物，如甲氨喋呤片；治療劑量與中毒劑量相接近，安全系數(shù)小的藥物如地高辛避孕藥也應(yīng)檢查含量均勻度。復(fù)方制劑應(yīng)對符合上述條件的組分進(jìn)行含量均勻度檢查。第51頁,共100頁，星期六，2024年，5月含量均勻度的檢查方法是采用以標(biāo)示量為參考值二次抽樣計(jì)量型的方法。其操作方法和測定結(jié)果判斷，應(yīng)按中國藥典現(xiàn)行版和《中國藥品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范》的規(guī)定。在研究資料中，應(yīng)列出含量測定數(shù)據(jù)，并計(jì)算出A+1.80s的值，如需要復(fù)試的，應(yīng)根據(jù)初、復(fù)試結(jié)果，計(jì)算出A+1.45s的值。見表。第52頁,共100頁，星期六，2024年，5月表含量均勻度測定數(shù)據(jù)批號990904990905990906198.6995.71107.09299.0798.1397.95397.20102.24106.164100.74104.6696.645103.7393.6697.39698.3295.89101.68796.0894.03100.18897.01100.5693.47997.5797.0195.1510102.80101.8694.03

平均含量99.1298.3898.97標(biāo)準(zhǔn)偏差S2.543.774.77A=|100–X|0.881.621.03A+1.80S5.458.419.61￣第53頁,共100頁，星期六，2024年，5月第五項(xiàng)有關(guān)物質(zhì)藥品中的雜質(zhì)按其理化性質(zhì)一般分為三類：有機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)及殘留溶劑。按照其來源，雜質(zhì)可以分為工藝雜質(zhì)（包括合成中未反應(yīng)完全的反應(yīng)物及試劑、中間體、副產(chǎn)物等）、降解產(chǎn)物、從反應(yīng)物及試劑中混入的雜質(zhì)等。第54頁,共100頁，星期六，2024年，5月有機(jī)雜質(zhì)包括工藝中引入的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物等，可能是已知的或未知的、揮發(fā)性的或不揮發(fā)性的。由于這類雜質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)一般與活性成分類似或具淵源關(guān)系，故通常又可稱之為有關(guān)物質(zhì)。無機(jī)雜質(zhì)是指在原料藥及制劑生產(chǎn)或傳遞過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)，這些雜質(zhì)通常是已知的，主要包括：反應(yīng)試劑、配位體、催化劑、重金屬、其它殘留的金屬、無機(jī)鹽、助濾劑、活性炭等。殘留溶劑是指在原料藥及制劑生產(chǎn)過程中使用的有機(jī)溶劑，其研究可參考有機(jī)溶劑殘留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則。第55頁,共100頁，星期六，2024年，5月

制劑中的有關(guān)物質(zhì)與原料藥不同，主要是考察其降解產(chǎn)物。主要來源：制劑中的活性組分；在制備工藝及貯藏過程中，因受濕度、溫度、光線或因微生物的作用，可能發(fā)生水解、氧化、分解、異構(gòu)化、晶型轉(zhuǎn)變；聚合、潮解等變化而產(chǎn)生的降解產(chǎn)物。制劑中的活性組分與賦形劑、容器、密封系統(tǒng)的反應(yīng)產(chǎn)物。制劑經(jīng)穩(wěn)定性考察，如不穩(wěn)定，應(yīng)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中訂入此項(xiàng)檢查。第56頁,共100頁，星期六，2024年，5月雜質(zhì)分析方法分析方法的選擇直接關(guān)系到雜質(zhì)測定結(jié)果的專屬性與準(zhǔn)確性，因此，在進(jìn)行雜質(zhì)研究時首要問題是選擇合適的雜質(zhì)分析方法。通過合適的分析技術(shù)將不同結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)進(jìn)行分離、檢測，從而達(dá)到對雜質(zhì)的有效控制。第57頁,共100頁，星期六，2024年，5月雜質(zhì)檢測方法的重點(diǎn)在于專屬性和靈敏度的驗(yàn)證。專屬性系指在其它成分可能共存的情況下，采用的方法能準(zhǔn)確測定出被測雜質(zhì)的特性。檢測限是反映分析方法靈敏度的一個重要指標(biāo)，所用分析方法的檢測限一定要符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對雜質(zhì)限度的要求，最低檢測限不得大于該雜質(zhì)的報(bào)告限度。第58頁,共100頁，星期六，2024年，5月制劑中有關(guān)物質(zhì)檢查方法基本同原料藥。但要研究制劑輔料對有關(guān)物質(zhì)檢查的干擾；最好采用原料藥、空白輔料、制劑及各自的破壞樣品平行考察、比對，判斷是否存在輔料的干擾。

第59頁,共100頁，星期六，2024年，5月為了考察方法能否有效檢測出原料藥或制劑中的降解產(chǎn)物，還可根據(jù)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、制劑的處方與工藝、儲存條件等選用合適的酸、堿、光、熱、氧化反應(yīng)等加速破壞性試驗(yàn)來驗(yàn)證分析方法的專屬性，必要時可采用二極管陣列檢測器、質(zhì)譜檢測器等檢測峰的純度第60頁,共100頁，星期六，2024年，5月強(qiáng)制降解試驗(yàn)對于未知雜質(zhì)的分離度考察是非常必要的，其目的主要是提供關(guān)于雜質(zhì)（特別是降解物）與主成分的分離情況、樣品穩(wěn)定性及降解途徑等重要信息。第61頁,共100頁，星期六，2024年，5月破壞試驗(yàn)的程度暫無統(tǒng)一要求，一般以強(qiáng)力破壞后主成分的含量仍占絕大部分為宜。要達(dá)到這種破壞程度，需要在研究過程中進(jìn)行摸索，先通過初步試驗(yàn)了解樣品對光、熱、濕、酸、堿、氧化條件的基本穩(wěn)定情況，然后進(jìn)一步調(diào)整破壞性試驗(yàn)條件（如光照強(qiáng)度、酸堿濃度、破壞的時間、溫度等），以得到能充分反映降解產(chǎn)物與主成分分離的結(jié)果和圖譜第62頁,共100頁，星期六，2024年，5月有機(jī)雜質(zhì)的檢測一般多采用HPLC法，有時也采用TLC、GC等其它方法①外標(biāo)法（雜質(zhì)對照品法）:法定量比較準(zhǔn)確，采用時應(yīng)對對照品進(jìn)行評估和確認(rèn)，并制訂質(zhì)量要求。②加校正因子的主成分自身對照法:應(yīng)對校正因子進(jìn)行嚴(yán)格測定，僅適用于已知雜質(zhì)的控制。③不加校正因子的主成分自身對照法:前提是假定雜質(zhì)與主成分的響應(yīng)因子基本相同。一般情況下，如雜質(zhì)與主成分的分子結(jié)構(gòu)相似，其響應(yīng)因子差別不會太大。④峰面積歸一化法:簡便快捷，但因各雜質(zhì)與主成分響應(yīng)因子不一定相同、雜質(zhì)量與主成分量不一定在同一線性范圍內(nèi)、儀器對微量雜質(zhì)和常量主成分的積分精度及準(zhǔn)確度不相同等因素，所以在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中采用有一定的局限性。第63頁,共100頁，星期六，2024年，5月理想的定量方法為已知雜質(zhì)對照品法與未知雜質(zhì)不加校正因子的主成分自身對照法兩者的結(jié)合。研究人員可根據(jù)實(shí)際情況選用合適的定量第64頁,共100頁，星期六，2024年，5月雜質(zhì)檢測數(shù)據(jù)的積累是制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)限度的重要依據(jù)之一，它包括藥品研制過程中所有批次樣品（包括用于安全性、臨床研究的樣品）的雜質(zhì)檢測數(shù)據(jù)。檢測結(jié)果應(yīng)提供具體試驗(yàn)數(shù)據(jù)（如雜質(zhì)的保留時間及含量），不能籠統(tǒng)地表述為“符合要求”或“合格”等。第65頁,共100頁，星期六，2024年，5月雜質(zhì)限度的制訂在制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)的限度時，首先應(yīng)從安全性方面進(jìn)行考慮，尤其對于有藥理活性或毒性的雜質(zhì)；其次應(yīng)考慮生產(chǎn)的可行性及批與批之間的正常波動；還要考慮藥品本身的穩(wěn)定性。設(shè)定的雜質(zhì)限度不能高于安全性數(shù)據(jù)所能支持的水平，同時也要與生產(chǎn)的可行性及分析能力相一致。第66頁,共100頁，星期六，2024年，5月除降解產(chǎn)物和毒性雜質(zhì)外，已在原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中控制，且在制劑過程中含量沒有增加的雜質(zhì)，制劑中可不再控制。第67頁,共100頁，星期六，2024年，5月在進(jìn)行雜質(zhì)研究時應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注以下幾個方面：1.應(yīng)注意對雜質(zhì)檢測方法的選擇與驗(yàn)證。2.應(yīng)注意對研究過程中所有批次的樣品，包括各種生產(chǎn)規(guī)模的樣品中的雜質(zhì)進(jìn)行完整的記錄，這些數(shù)據(jù)將是制訂雜質(zhì)限度的一個重要依據(jù)。3.應(yīng)特別注意，在確定雜質(zhì)的限度時，一定要綜合考慮雜質(zhì)的安全性、生產(chǎn)的可行性與產(chǎn)品的穩(wěn)定性。在確定仿制藥品的雜質(zhì)限度時，應(yīng)與已上市產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量對比研究，以確保產(chǎn)品的安全性。第68頁,共100頁，星期六，2024年，5月12、有機(jī)溶劑殘留量一般在原料階段控制：藥物研發(fā)者在進(jìn)行殘留溶劑研究之前，需要首先對藥物中可能存在的殘留溶劑進(jìn)行分析，以確定何種溶劑需要進(jìn)行殘留量的檢測和控制。第69頁,共100頁，星期六，2024年，5月控制原料藥的殘留溶劑，最終目的是控制制劑的殘留溶劑，使之符合規(guī)定。不同制劑發(fā)揮療效的機(jī)理不同，對其殘留溶劑的要求也可能有所不同。例如注射劑與某些局部使用局部發(fā)揮藥效的皮膚用制劑相比，殘留溶劑的要求就可能相對比較嚴(yán)格。制劑的制備工藝可能引入新的溶劑，也可能使原料藥和輔料中的殘留溶劑水平降低。例如素片包衣可能引入新的殘留溶劑，干燥工藝可能降低殘留溶劑水平等。在制劑制備過程中，有時也會使用到有機(jī)溶劑，如包衣過程，透皮制劑制備、脂質(zhì)體的制備等。第70頁,共100頁，星期六，2024年，5月高劑量、長期用藥的制劑，與低劑量、短期用藥的制劑相比，對于殘留溶劑的要求可能相對嚴(yán)格一些。建議在制劑的質(zhì)量研究中，也對涉及到的有機(jī)溶劑進(jìn)行殘留量的研究和控制。輔料作為制劑的重要組成部分，其殘留溶劑情況直接影響制劑的質(zhì)量。對于目前制劑中經(jīng)常使用的常規(guī)輔料的殘留溶劑情況及其對制劑質(zhì)量的影響，建議逐步予以關(guān)注。第71頁,共100頁，星期六，2024年，5月第六項(xiàng)pH值pH值注射劑必須控制的項(xiàng)目，如pH對某些品種的穩(wěn)定性影響較大時，其范圍應(yīng)從嚴(yán)控制。第72頁,共100頁，星期六，2024年，5月第七項(xiàng)：不溶性微粒檢查

在可見異物檢查合格后檢查該項(xiàng)。第73頁,共100頁，星期六，2024年，5月8、異常毒性一般用于抗生素類和某些生化藥品；過敏試驗(yàn)適用于有可能含有異性蛋白或在臨床應(yīng)用中曾出現(xiàn)過敏反應(yīng)的注射劑。第74頁,共100頁，星期六，2024年，5月9、熱原和細(xì)菌內(nèi)毒素?zé)嵩瓩z查主要用于生物制品、抗生素、生化藥品類的注射液及在生產(chǎn)過程中易被微生物污染或適宜于微生物繁殖化學(xué)藥品的注射劑，尤其是劑量較大的靜脈滴注藥。更要注意細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原檢查。其方法均按中國藥典附錄，但熱原劑量（即家兔體重每1kg注射多少）要實(shí)驗(yàn)探索或參考國外藥典及有關(guān)文獻(xiàn)。細(xì)菌內(nèi)毒素，系利用鱟試劑與細(xì)菌內(nèi)毒素產(chǎn)生凝集反應(yīng)的機(jī)理，以判斷供試品中細(xì)菌內(nèi)毒素的限量是否符合規(guī)定的一種方法，內(nèi)毒素的量用內(nèi)毒素單位（EU）表示。細(xì)菌內(nèi)毒素檢察法按中國藥典附錄。第75頁,共100頁，星期六，2024年，5月10、無菌無菌檢查法系指檢查藥品、敷料、縫合線、無菌器具及適用于藥典要求無菌檢查的其他品種是否無菌的一種方法，“無菌檢查”中訂有統(tǒng)一操作和判斷標(biāo)準(zhǔn)。凡注射液均需進(jìn)行無菌檢查。第76頁,共100頁，星期六，2024年，5月11、微生物限度檢查系指非規(guī)定滅菌制劑及其原、輔料受到微生物污染程度的一種檢察方法，包括染菌量及控制菌的檢察。重點(diǎn)宜放在酶類藥品、糖漿劑、眼用制劑、栓劑，以及來源于動、植物易污染或適宜微生物繁殖的制劑，操作方法和結(jié)果判斷按中國藥典附錄規(guī)定。第77頁,共100頁，星期六，2024年，5月四、含量測定制劑的含量測定因其除含主藥外，還含有賦形劑、稀釋劑、抗氧劑、粘合劑等，所以要求采用專屬性和準(zhǔn)確性強(qiáng)的方法，由于制劑的含量限度較寬，可選用較為簡單易行的方法。主要的方法有：第78頁,共100頁，星期六，2024年，5月1、容量分析法同原料藥：一般首選容量分析法；當(dāng)含量測定方法不受制劑輔料的干擾，制劑也可用此法。第79頁,共100頁，星期六，2024年，5月2、紫外分光光度法此法操作簡便，檢測靈敏，適用性強(qiáng)，最適用于各種制劑的含量測定，并同時可用于含量均勻度和溶出度測定。1.宜采用對照品法，以減少不同儀器間的誤差。若用吸收系數(shù)（E1％1cm）計(jì)算，其值宜在100以上；2.同時還應(yīng)充分考慮輔料、共存物質(zhì)和降解產(chǎn)物等對測定結(jié)果的干擾。3.測定中應(yīng)盡量避免使用有毒的及價格昂貴的有機(jī)溶劑，宜用水、各種緩沖液、稀酸、稀堿溶液作溶劑。4.制備供試品溶液的濃度應(yīng)能滿足測得的吸收值為0.3—0.8之間。第80頁,共100頁，星期六，2024年，5月3。比色法或熒光分光光度法。當(dāng)制劑中主藥含量很低或無較強(qiáng)的發(fā)色團(tuán)，以及雜質(zhì)影響紫外分光光度法測定時，可考慮選擇顯色較靈敏、專屬性和穩(wěn)定性較好的比色法或熒光分光光度法。第81頁,共100頁，星期六，2024年，5月4、高效液相色譜法與氣相色譜法制劑的含量測定一般首選色譜法。復(fù)方制劑或需經(jīng)復(fù)雜分離除去有關(guān)物質(zhì)與輔料干擾的品種，或在鑒別、檢查項(xiàng)未能有專屬控制的品種，可以采用高效液相色譜法或氣相色譜法。第82頁,共100頁，星期六，2024年，5月制劑含量測定方法的方法學(xué)驗(yàn)證，驗(yàn)證內(nèi)容包括驗(yàn)證方法的專屬性、線性、范圍、準(zhǔn)確度、精密度、檢測限、定量限、耐用性和系統(tǒng)適用性等。專屬性：專屬性系指在其他成分（如雜質(zhì)、降解物、輔料等）可能存在下，采用的分析方法能夠準(zhǔn)確測定被分析物質(zhì)的特性的能力線性：線性系指在設(shè)計(jì)的范圍內(nèi)，檢測結(jié)果與試樣中被分析物的濃度（量）直接呈線性比例關(guān)系的能力。準(zhǔn)確度：系指用該方法測定的結(jié)果與真實(shí)值或認(rèn)可的參考值之間接近的程度。有時也稱真實(shí)度。一般以回收率（％）表示。第83頁,共100頁，星期六，2024年，5月精密度：系指在規(guī)定的測試條件下，同一均質(zhì)樣品，經(jīng)多次取樣進(jìn)行一系列檢測所得結(jié)果之間的接近程度（離散程度）。精密度一般用偏差、標(biāo)準(zhǔn)偏差或相對標(biāo)準(zhǔn)偏差表示。精密度可以從三個層次考察：重復(fù)性、中間精密度、重現(xiàn)性。檢測限：系指試樣中的被分析物能夠被檢測到的最低量，但不一定要準(zhǔn)確定量。定量限：系指試樣中的被分析物能夠被定量測定的最低量，其測定結(jié)果應(yīng)具有一定的準(zhǔn)確度和精密度。耐用性系指測定條件發(fā)生細(xì)小變動時，測定結(jié)果保持不受影響的承受程度。第84頁,共100頁，星期六，2024年，5月回收率測定結(jié)果（η=9）標(biāo)示量主藥加入量輔料加入量分次測得量回收率平均回收率（g）（g）（g）（%）

0.603899.880%0.60478.10490.598198.90.601399.40.7519101.199.6%100%0.75118.11340.7520100.10.7574100.8RSD%=0.980.900499.5120%0.90478.12270.891498.50.892398.6

由表結(jié)果可以看出回收率較好。第85頁,共100頁，星期六，2024年，5月

如果某一制劑采用幾種不同方法測定含量，可列表。含量測定結(jié)果對照表測定方法含量非水滴定法高效液相法紫外法（X）%批號20011099.898.499.4200111100.498.899.4200112101.8100.4100.8―第86頁,共100頁，星期六，2024年，5月含量測定注意事項(xiàng)1、關(guān)于藥品的取樣量，為保證制劑含量測定中供試品的代表性，使平均含量的變異降至較小的范圍，規(guī)定片劑、栓劑、滴丸等的取樣量為20片（粒），抗生素、生化藥品及個別價格昂貴的片劑，在足夠兩份測定取量時，可改用10片（粒）。注射用無菌制劑、膠囊或膠丸，則按裝量差異項(xiàng)下的規(guī)定取樣。對于粘稠的液體，要強(qiáng)調(diào)用內(nèi)容量移液管，并洗出移液管內(nèi)壁的附著液。第87頁,共100頁，星期六，2024年，5月2、當(dāng)含量是以其有效基團(tuán)進(jìn)行計(jì)算時，在含量測定項(xiàng)下應(yīng)列出比例系數(shù)，如鹽酸米托蒽醌（C22H28N4O6?2HCl）其片劑含量是以米托蒽醌計(jì)算，則在含量測定中列出米托蒽醌分子量444.50鹽酸米托蒽醌分子量517.41==0.8591第88頁,共100頁，星期六，2024年，5月3、在進(jìn)行注射用無菌制劑的含量測定時,可取供試品3—5瓶，分別加入溶劑適量，使其溶解，并用溶劑分?jǐn)?shù)次把藥物移置一定體積量瓶中，然后進(jìn)一步定量稀釋成一定濃度（ug/ml），操作方便，測定誤差小，精密度高。第89頁,共100頁，星期六，2024年，5月4、同一供試品中如含量均勻度、溶出度、含量測定可用同一測定方法，如UV法、HPLC法，應(yīng)注意盡量統(tǒng)一測定條件（溶劑、檢測波長、色譜柱、流動相等），可簡化操作。第90頁,共100