酒精性肝病診斷與治療進(jìn)展

關(guān)于酒精性肝病診斷與治療進(jìn)展概述酒精性肝病是長(zhǎng)期大量飲酒所導(dǎo)致的肝臟疾病。初期通常表現(xiàn)為脂肪肝，進(jìn)而可發(fā)展成酒精性肝炎、肝纖維化、肝硬化，嚴(yán)重酗酒時(shí)刻誘發(fā)廣泛肝細(xì)胞壞死甚或肝功能衰竭；該病是我國(guó)常見的肝臟疾病之一，嚴(yán)重危害人民健康。第2頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月中國(guó)啤酒產(chǎn)銷量連續(xù)五年居世界首位,中國(guó)的烈性酒消費(fèi)占世界烈酒總消費(fèi)量的23％，一舉躍居世界最大的烈酒消費(fèi)市場(chǎng)到2010年，中國(guó)居亞洲葡萄酒生產(chǎn)和消費(fèi)量之冠。我國(guó)酒制品現(xiàn)狀第3頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月酒精性肝病流行病學(xué)調(diào)查我國(guó)尚缺乏酒精性肝病的全國(guó)性大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查資料，但地區(qū)性流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)飲酒人群數(shù)量和酒精性肝病的患病率有上升趨勢(shì)。華北地區(qū)流行病學(xué)調(diào)查顯示，從上世紀(jì)80年代初到90年代初，嗜酒者在一般人群中的比例從O．21％升至14．3％；本世紀(jì)初，南方及中西部省份流行病學(xué)調(diào)查顯示，飲酒人群增至30．9％一43．4％;2000年西安共調(diào)查各種職業(yè)人群3613人，不同職業(yè)人群飲酒率為31.1%，其中男性占90.1%，占男性群體52.2%，共檢出各型ALD82人，占飲酒數(shù)的6.5%，其中酒精性脂肪肝78人，占6.1%。人群飲酒率顯著高于東部。第4頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月酒精性肝病危險(xiǎn)因素影響酒精性肝損傷進(jìn)展或加重的因素較多，目前國(guó)內(nèi)外研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的危險(xiǎn)因素：飲酒量、飲酒年限、酒精飲料品種、飲酒方式、性別、種族、肥胖、肝炎病毒感染、遺傳因素、營(yíng)養(yǎng)狀況；根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查資料，酒精所造成的肝損傷有閾值效應(yīng)，即達(dá)到一定飲酒量或飲酒年限，肝損害風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)大大增加。然而，由于個(gè)體差異較大，也有研究顯示飲酒與肝損害的劑量效應(yīng)關(guān)系并不十分明確；酒精飲料多，但不同的酒精飲料對(duì)肝臟的損害是有差異；飲酒方式也是很重要的方面，空腹飲酒較伴有進(jìn)餐的飲酒方式造成的肝損傷更大；第5頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月酒精性肝病危險(xiǎn)因素女性對(duì)酒精介導(dǎo)的肝毒性更敏感，與男性相比，更小劑量和更短的飲酒期限就可能出現(xiàn)更重的酒精性肝病。飲用同等量的酒精飲料，男女血液中酒精水平明顯有差異。種族、遺傳以及個(gè)體差異也是酒精性肝病的重要危險(xiǎn)因素。漢族人群中酒精性肝病易感基因乙醇脫氫酶(ADH)2、ADm和乙醛脫氫酶(ALDH)2的等位基因頻率以及基因型分布不同于西方國(guó)家，可能是中國(guó)嗜酒人群和酒精性肝病的發(fā)病率低于西方國(guó)家的原因之一。并不是所有的飲酒者都會(huì)出現(xiàn)酒精性肝病，這只是發(fā)生在一小部分人群中，表明同一地區(qū)群體之間還存在著個(gè)體差異。第6頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月酒精性肝病病死率的上升與營(yíng)養(yǎng)不良的程度相關(guān)。維生素A缺乏或維生素E水平的下降，也可能加重肝臟損害。富含多不飽和脂肪酸的飲食可促進(jìn)酒精性肝病的進(jìn)展，而飽和脂肪酸可對(duì)酒精性肝病起保護(hù)作用。肥胖或超重可增加酒精性肝病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。肝炎病毒感染與酒精對(duì)肝臟損害起協(xié)同作用，在肝炎病毒感染基礎(chǔ)上飲酒，或在酒精性肝病基礎(chǔ)上并發(fā)HBV或HCV感染，都可加速肝臟疾病的發(fā)生和發(fā)展。第7頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月脂肪肝、酒精性肝炎、肝硬化和肝癌第8頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月酒精性肝病發(fā)病機(jī)制乙醇及其代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟損傷氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過(guò)氧化免疫及炎癥機(jī)制二次打擊學(xué)說(shuō)第9頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月代謝途徑①10%酒精通過(guò)呼吸道、汗液排出；②90%左右的酒精是通過(guò)肝臟代謝的；第10頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月

乙醇及其代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟損傷第11頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過(guò)氧化CYP2E1（細(xì)胞色素酶P450體系）是氧化應(yīng)激的主要效應(yīng)因素，CYP2E1在中央靜脈周圍高效表達(dá)，加上此區(qū)組織氧供不足，是酒精性肝病好發(fā)部位。CYP2E1抑制劑：馬洛替酯可預(yù)防ALD的發(fā)生。過(guò)氧化產(chǎn)物：羥自由基（OH+）、超氧陰離子（O2-）、過(guò)氧化氫（H2O2）、羥乙基自由基等第12頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月免疫及炎癥機(jī)制一：細(xì)胞因子與炎癥介質(zhì)二：庫(kù)普弗細(xì)胞和內(nèi)毒素的作用三：抗原加合物誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)第13頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月細(xì)胞因子與炎癥介質(zhì)TNFα、IL、TGF-β、TXA1/TXA2及其受體系統(tǒng)TNFα:內(nèi)毒素所致肝損害關(guān)鍵介質(zhì)。不僅介導(dǎo)內(nèi)毒素多種生物學(xué)效應(yīng)，且能誘生其他促炎性細(xì)胞因子協(xié)同作用。近年發(fā)現(xiàn)核因子（NF-κB）具有拮抗TNFα的作用。第14頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月IL（白介素）:IL1IL6：肝損傷急性期細(xì)胞因子IL8：中性粒細(xì)胞趨化因子，具有刺激中性粒細(xì)胞趨化和溶酶體釋放作用TGF-β：誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)生產(chǎn)，抑制其降解，導(dǎo)致肝纖維化形成血栓素及其受體系統(tǒng)：調(diào)節(jié)肝竇微循環(huán)及增加細(xì)胞因子生產(chǎn)

第15頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月庫(kù)普弗細(xì)胞和內(nèi)毒素的作用：ALD炎癥和纖維化細(xì)胞因子主要來(lái)源①肝細(xì)胞損傷后，發(fā)生凋亡和壞死，激活肝內(nèi)庫(kù)普弗細(xì)胞和血循環(huán)中單核細(xì)胞②內(nèi)毒素也是一重要激活介質(zhì)內(nèi)毒素與庫(kù)普弗細(xì)胞特異受體CD14及TOLL樣受體結(jié)合激活該細(xì)胞，進(jìn)而活化NF-κB及其他轉(zhuǎn)錄因子，進(jìn)一步釋放大量自由基、細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)第16頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月肝細(xì)胞肝細(xì)胞星狀細(xì)胞肝竇內(nèi)皮枯否細(xì)胞正常血流阻力的血竇腔肝細(xì)胞淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白凋亡肝細(xì)胞活化枯否細(xì)胞血流阻力增加的血竇腔第17頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月抗原加合物誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)----乙醛加合物第18頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月

二次打擊學(xué)說(shuō)一次打擊：氧化激增加活性氧等自由基和脂肪酸氧化障礙，導(dǎo)致脂肪肝形成二次打擊：脂質(zhì)過(guò)氧化導(dǎo)致脂肪肝進(jìn)一步發(fā)展第19頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月酒精性肝病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)1.有長(zhǎng)期飲酒史，一般超過(guò)5年，折合乙醇量男性≥40g／d，女性≥20g／d，或2周內(nèi)有大量飲酒史，折合乙醇量>80g／d。但應(yīng)注意性別、遺傳易感性等因素的影響。乙醇量(g)=飲酒量(1111)×乙醇含量(％)×O．8。2．臨床癥狀為非特異性，可無(wú)癥狀，或有右上腹脹痛、食欲不振、乏力、體重減輕、黃疸等；隨著病情加重，可有神經(jīng)精神癥狀和蜘蛛痣、肝掌等表現(xiàn)。第20頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月3．血清AST(Ⅱ-2)、ALT(Ⅲ)、1-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(a叩)(Ⅱo)、TBil(Ⅲ)、Pr(Ⅲ)、平均紅細(xì)胞容積(MCV)(Ⅱ-2)和缺糖轉(zhuǎn)鐵蛋白(cDT)(Ⅱ．2)等指標(biāo)升高【22-25】。其中AST／ALT>2、GGT升高、McV升高為酒精性肝病的特點(diǎn)，而CDT測(cè)定雖然較特異但臨床未常規(guī)開展。禁酒后這些指標(biāo)可明顯下降，通常4周內(nèi)基本恢復(fù)正常(但GT恢復(fù)較慢)【26-27】(Ⅱ-2)，有助于診斷。4．肝臟超聲檢查或cT檢查有典型表現(xiàn)5．排除嗜肝病毒現(xiàn)癥感染以及藥物、中毒性肝損傷和自身免疫性肝病等。符合第1—3項(xiàng)和第5項(xiàng)或第l、2、4項(xiàng)和第5項(xiàng)可診斷酒精性肝病；僅符合第l、2項(xiàng)和第5項(xiàng)可疑診酒精性肝病。符合第1項(xiàng)，同時(shí)有病毒性肝炎現(xiàn)癥感染證據(jù)者，可診斷為酒精性肝病伴病毒性肝炎。第21頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月符合酒精性肝病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)者，其臨床分型診斷如下：輕癥酒精性肝?。焊闻K生物化學(xué)指標(biāo)、影像學(xué)和組織病理學(xué)檢查基本正?；蜉p微異常。酒精性脂肪肝：影像學(xué)診斷符合脂肪肝標(biāo)準(zhǔn)，血清ALT、AsT或GGT可輕微異常。酒精性肝炎：是短期內(nèi)肝細(xì)胞大量壞死引起的一組臨床病理綜合征，可發(fā)生于有或無(wú)肝硬化的基礎(chǔ)上，主要表現(xiàn)為血清ALT、AsT升高和11Bil明顯增高，可伴有發(fā)熱、外周血中性粒細(xì)胞升高。重癥酒精性肝炎是指酒精性肝炎患者出現(xiàn)肝衰竭的表現(xiàn)，如凝血機(jī)制障礙、黃疸、肝性腦病、急性腎衰竭、上消化道出血等，常伴有內(nèi)毒素血癥。酒精性肝硬化：有肝硬化的臨床表現(xiàn)和血生物化學(xué)指標(biāo)的改變。第22頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)影像學(xué)檢查用于反映肝臟脂肪浸潤(rùn)的分布類型，粗略判斷彌漫性脂肪肝的程度，以及是否存在肝硬化，但其不能區(qū)分單純性脂肪肝與脂肪性肝炎，且難以檢出<33％的肝細(xì)胞脂肪變。應(yīng)注意彌漫性肝臟回聲增強(qiáng)以及cT密度值降低也可見于其他慢性肝病。1．超聲檢查診斷：具備以下3項(xiàng)腹部超聲表現(xiàn)中的2項(xiàng)者為彌漫性脂肪肝：(1)肝臟近場(chǎng)回聲彌漫性增強(qiáng)，回聲強(qiáng)于腎臟；(2)肝臟遠(yuǎn)場(chǎng)回聲逐漸衰減；(3)肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清。2．CT檢查診斷：彌漫性肝臟密度降低，肝臟／脾臟的cT比值<1。彌漫性肝臟密度降低，肝臟／脾臟CT比值<1．O但>O．7者為輕度；肝肜脾臟cT比值≤0．7但>0．5者為中度；肝臟／脾臟C11比值≤O．5者為重度。第23頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月中度脂肪肝第24頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月重度脂肪肝:肝脾CT值分別為17/62HU第25頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月酒精性肝硬化超聲：①小結(jié)節(jié)性肝硬化，肝表面呈波紋狀，肝內(nèi)回聲密度增強(qiáng)。肝內(nèi)血管減少或顯示不清②門脈高壓征像：門脈＞13MM，胃左靜脈4＞MMCT:①肝葉比例失調(diào)，左葉及尾葉增大。肝葉表面凹凸不平，邊緣鈍，肝裂增寬，肝實(shí)質(zhì)未見再生結(jié)節(jié)。②門脈高壓、脾大、腹水，靜脈曲張等。③動(dòng)態(tài)掃描及強(qiáng)化時(shí)間延遲時(shí)間增加。第26頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月肝硬化失代償期期患者第27頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月彌漫性肝硬化伴腹水第28頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月肝硬化、HCC伴脾大第29頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月組織病理學(xué)診斷酒精性肝病病理學(xué)改變主要為大泡性或大泡性為主伴小泡性的混合性肝細(xì)胞脂肪變性。依據(jù)病變組織是否伴有炎癥反應(yīng)和纖維化，可分為：?jiǎn)渭冃灾靖?、酒精性肝炎肝纖維化肝硬化。第30頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月單純性脂肪肝依據(jù)肝細(xì)胞脂肪變性占據(jù)所獲取肝組織標(biāo)本量的范圍，分為4度（F0-4）：F0<5%肝細(xì)胞脂肪變；F15%-33%肝細(xì)胞脂肪變;F233%-66%肝細(xì)胞脂肪變；F366%-75%肝細(xì)胞脂肪變；F475%以上肝細(xì)胞脂肪變。第31頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月酒精性肝炎酒精性肝炎時(shí)肝脂肪變程度與單純性脂肪肝一致分為4度（F0-4），依據(jù)炎癥程度分為4級(jí)（G0-4）：G0無(wú)炎癥；G1腺泡3帶呈現(xiàn)少數(shù)氣球樣肝細(xì)胞，腺泡內(nèi)散在個(gè)別點(diǎn)灶狀壞死和中央靜脈周圍炎；G2腺泡3帶明顯氣球樣肝細(xì)胞，腺泡內(nèi)點(diǎn)狀壞死明顯，出現(xiàn)Mallory小體，門管區(qū)輕度至中度炎癥；G3腺泡3帶廣泛的氣球樣肝細(xì)胞，腺泡內(nèi)點(diǎn)灶狀壞死明顯，出現(xiàn)Mallory小體和凋亡小體，門管區(qū)中度炎癥和（或）門管區(qū)周圍炎癥；G4融合性壞死和（或）橋接會(huì)死；第32頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月肝纖維化依據(jù)纖維化的范圍和形態(tài)，將肝纖維化分為4期(So～4)：S0：無(wú)纖維化；s1：腺泡3帶局灶性或廣泛的竇周／細(xì)胞周纖維化和中央靜脈周圍纖維化；s2：纖維化擴(kuò)展到門管區(qū)，中央靜脈周圍硬化性玻璃樣壞死，局灶性或廣泛的門管區(qū)星芒狀纖維化；S3：腺泡內(nèi)廣泛纖維化，局灶性或廣泛的橋接纖維化；s4：肝硬化。第33頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月肝硬化肝小葉結(jié)構(gòu)完全毀損，代之以假小葉形成和廣泛纖維化，為小結(jié)節(jié)性肝硬化。根據(jù)纖維問(wèn)隔有否界面性肝炎，分為活動(dòng)性和靜止性。第34頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月鑒別診斷非酒精性脂肪肝（NAFLD）.近年更強(qiáng)調(diào)AST/ALT比值，AST/ALT＞2應(yīng)考慮ALD病毒性肝炎藥物性肝炎中毒性肝損傷自身免疫性肝炎代謝性肝病第35頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月嚴(yán)重程度評(píng)價(jià)指標(biāo)綜合臨床實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（compositeclinicallaboratoryindex,CCLI）;Maddrey判別函數(shù)（discriminationfunction,DF）:4.6x(凝血酶原時(shí)間-對(duì)照值)+血清總膽紅素（mg/dL）,當(dāng)DF＞32，提示預(yù)后不良，2月內(nèi)死亡率高達(dá)50%。Child-Pugh分級(jí)終末期肝病模型Glasgow酒精性肝炎評(píng)分（Glasgowalcoholichepatitisscore）第36頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月預(yù)后處于晚期、不可逆階段的患者即使戒酒也不能改善預(yù)后。

急性酒精性肝炎患者通常在住院的最初幾周惡化。可能需要1-6個(gè)月才能緩解，并且20％％~50％死亡。那些凝血酶原時(shí)間明顯延長(zhǎng)，對(duì)于肌肉注射維生素K無(wú)反應(yīng)，血清膽紅素超過(guò)20毫克者預(yù)后極差。酒精性肝炎即使戒酒緩解也很慢。

影響生存的因素包括年齡、飲酒量、AST:ALT比值和組織學(xué)及臨床疾病的嚴(yán)重程度第37頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月酒精性肝病治療進(jìn)展戒酒營(yíng)養(yǎng)支持藥物治療抗肝纖維化治療并發(fā)癥治療肝移植第38頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月戒酒戒酒是治療酒精性肝病的最重要的措施，戒酒過(guò)程中應(yīng)注意防治戒斷綜合征。（包括酒精依賴者，神經(jīng)精神癥狀的出現(xiàn)與戒酒有關(guān)，多呈現(xiàn)急性發(fā)作過(guò)程，常有四肢抖動(dòng)及出汗等癥狀；嚴(yán)重者有戒酒性抽搐或癲癇樣痙攣發(fā)作。第39頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月營(yíng)養(yǎng)支持在戒酒基礎(chǔ)上提供優(yōu)質(zhì)蛋白、高熱量、低脂飲食，并注意補(bǔ)充維生素及葉酸等，必要時(shí)補(bǔ)充以支鏈氨基酸為主的復(fù)方氨基酸制劑。蛋白質(zhì)1-1.5g/kg體重/天總熱量=1.2-1.4X休息狀態(tài)下能量消耗（30Kcal/kg體重）第40頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月藥物治療1對(duì)抗和改善乙醇代謝藥物：美他多辛（維生素B6衍生物）2抗氧化劑：GSH前體藥（GSHprodrugs):還原性GSH、S-腺苷甲硫氨酸、甜菜堿、N-乙酰半胱氨酸（NAC)、硫普羅寧維生素和微量元素:vitB、vitC、vitE硒、鋅錳（SOD）輔酶Q抗氧化或脂質(zhì)過(guò)氧化：熊去氧膽酸（UDCA）、磷脂酰膽堿、水飛薊素、牛磺酸、L-肉堿、美他多辛、別嘌醇、鈣通道阻滯劑、己酮可可堿第41頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月3

丙硫氧嘧啶:實(shí)驗(yàn)研究可以減輕ALD大鼠肝腺泡3區(qū)缺氧狀態(tài)4

金屬硫因蛋白：一種含較多半胱氨酸殘基的蛋白質(zhì)，參與體內(nèi)微量元素調(diào)節(jié)，有清除氧自由基作用。5

抗內(nèi)毒素藥物：①抑制腸道細(xì)菌生長(zhǎng)---乳果糖、雙歧桿菌等②己酮可可堿---非選擇性磷酸二酯酶抑制劑，能增加細(xì)胞內(nèi)cAMP,有效改善血流動(dòng)力學(xué)，清除氧自由基，抗纖維化，同時(shí)可抑制TNF-α基因轉(zhuǎn)錄，降低其下游效應(yīng)因子水平。③抗TNF-α抗體④依那西普----一種TNF-α受體，可中和TNF-α第42頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月6

甘草酸制劑：具有抗炎、抗過(guò)敏、保護(hù)肝細(xì)胞膜穩(wěn)定性、免疫調(diào)節(jié)、促吞噬細(xì)胞活性及抗纖維化作用。還可阻斷NF-γB激