新生兒溶血病

新生兒溶血病

有報(bào)道:HDN均伴有程度不一的高未結(jié)合膽紅素血癥和貧血;膽紅素腦病為HDN最嚴(yán)重的并發(fā)癥;占新生兒溶血比例ABO溶血病85.3%Rh溶血病14.6%MN溶血病0.1%定義是由于母嬰血型不合引起的同族免疫性溶血。胎兒具有從父親遺傳而來(lái)的紅細(xì)胞抗原恰為母親所缺少。妊娠期，胎兒紅細(xì)胞通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入母體血循環(huán)中，刺激母體產(chǎn)生相應(yīng)的血型抗體，此抗體又可通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒血循環(huán)中導(dǎo)致胎兒、新生兒體內(nèi)特異性抗原抗體反應(yīng)，使紅細(xì)胞致敏并破壞而溶血。胎兒從父親遺傳而來(lái)的紅細(xì)胞抗原恰為母親所缺少,胎兒紅細(xì)胞通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入母體血循環(huán)中刺激母體產(chǎn)生相應(yīng)的血型抗體（IgG）。此抗體又可通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒血循環(huán)中導(dǎo)致胎兒、新生兒體內(nèi)特異性抗原抗體反應(yīng)，使紅細(xì)胞致敏單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)內(nèi)破壞而溶血。ABO溶血病的病因和發(fā)病機(jī)制ABO血型的遺傳有A基因者稱(chēng)A型，有B基因者稱(chēng)B型，同時(shí)有A、B二個(gè)基因者稱(chēng)AB型，有H基因而無(wú)A、B基因?yàn)镺型假如母“O”型，父“A”型（純合子或雜合子）母基因型OOAOA父基因型AA子基因型子血型AOOO母基因型OO父基因型AOAO或或

正常情況下，紅細(xì)胞上缺乏A或B抗原時(shí)，血漿中存在相應(yīng)的抗體即抗A抗體或抗B抗體為天然抗體，以IgM為主，實(shí)質(zhì)是由于機(jī)體與廣泛存在的類(lèi)ABO物質(zhì)接觸產(chǎn)生。如果由于輸血、懷孕或類(lèi)ABO物質(zhì)的刺激使抗體濃度增加，這種免疫抗A或抗B抗體多半為IgG，特別是O型母親。大約0.4%～5%孕婦在孕28周體內(nèi)胎兒紅細(xì)胞超過(guò)0.05ml可被檢出。在孕34周可達(dá)到2%～7%。這些被免疫抗體覆蓋的紅細(xì)胞隨之在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)被巨噬細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞釋放的溶酶體酶溶解而破壞，這一過(guò)程需要含F(xiàn)c受體的巨噬細(xì)胞介導(dǎo)。ABO血型不合系統(tǒng) 母親O型，嬰兒A或B型，占人群20～25％,

發(fā)病者<1％Rh血型不合系統(tǒng)

5種抗原CcDEe

有D抗原：Rh＋， 無(wú)D抗原：Rh-，0.5%

母親Rh-，嬰兒Rh＋溶血占65％ 母親Rh＋（無(wú)E、C），嬰兒Rh+溶血占35％A型人的抗B和B型人的抗A主要由IgM分子組成,只有少量IgG分子,故A型或B型母親所生嬰兒很少因母子血型不合引起新生兒溶血病。除紅細(xì)胞外，ABO血型物質(zhì)還廣泛存在于自然界，母親產(chǎn)生ABO免疫抗體的途徑有：O型婦女曾經(jīng)接受過(guò)不同血型紅細(xì)胞抗原的刺激，如誤輸ABO血型不合的血液，或在懷孕、分娩、流產(chǎn)時(shí)，不同血型的胎兒血液進(jìn)入母體；O型婦女曾經(jīng)接受過(guò)非特異性免疫刺激，如預(yù)防接種、某些食物或細(xì)菌的刺激等；O型孕婦曾經(jīng)接受過(guò)含有A或B血型物質(zhì)的胎兒組織、體液的刺激。因此，ABO溶血病可發(fā)生于第1胎。在ABO血型不合的妊娠中，僅10%左右發(fā)生HDN，且其程度較其他血型不合的溶血為輕。目前對(duì)此有以下解釋?zhuān)簛?lái)自母體的免疫抗體在與胎兒紅細(xì)胞接觸前就已被胎兒組織細(xì)胞及體液中的A或B抗原物質(zhì)中和，僅少量免疫抗體可與胎兒紅細(xì)胞結(jié)合。胎兒紅細(xì)胞的抗原數(shù)量較少，不足以與相應(yīng)的免疫抗體結(jié)合而產(chǎn)生明顯的溶血。Rh血型不合系統(tǒng)

胎兒RBC

母體循環(huán)、致敏IgM下一胎RBC胎盤(pán)IgG初發(fā)次發(fā)第一胎不發(fā)?。撼醢l(fā)反應(yīng)：慢（2～6個(gè)月），IgM下一胎發(fā)病：次發(fā)反應(yīng)：快，IgG第一胎發(fā)?。?％）：母親輸過(guò)血 外祖母（Rh+)學(xué)說(shuō)發(fā)病率：白人、黑人及漢族人群Rh陰性率分別為15%、5%和0.33%，我國(guó)漢族人Rh血型不合所致HDN的發(fā)生率明顯低于西方國(guó)家。影響Rh溶血的危險(xiǎn)因素有二：母嬰ABO血型：如果Rh陰性經(jīng)產(chǎn)婦與其所懷的Rh陽(yáng)性胎兒的ABO血型相合，其發(fā)生Rh溶血危險(xiǎn)性約16%,如果兩者的ABO血型不合，則其危險(xiǎn)性?xún)H2%。因Rh陽(yáng)性的胎兒紅細(xì)胞進(jìn)入母體后可迅速被抗A或抗B抗體破壞;進(jìn)入母體的Rh陽(yáng)性紅細(xì)胞數(shù)量：有報(bào)道進(jìn)入母體的Rh陽(yáng)性紅細(xì)胞0.1ml時(shí)，發(fā)病率約3%，>0.1ml時(shí)，發(fā)病率約22%，引起Rh溶血的Rh陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量最少為0.03ml,胎盤(pán)早剝、異位妊娠等產(chǎn)科并發(fā)癥以及羊膜腔穿刺、剖腹產(chǎn)等，可增加胎兒血液進(jìn)入母體的機(jī)會(huì)，故可增加Rh溶血的危險(xiǎn)性。以IgG為性質(zhì)的血型抗體幾乎都可以引起HDN,其中MN血型占到0.1%。已被證實(shí)的血型抗原有160余種黃疸：由紅細(xì)胞破壞產(chǎn)生大量間接膽紅素所致，因?yàn)樘ケP(pán)有膽紅素代謝能力，故高膽紅素血癥僅見(jiàn)于新生兒。黃疸多于生后1天內(nèi)出現(xiàn)，之后主要表現(xiàn)為間接膽紅素迅速升高，如伴肝功能損害，也可見(jiàn)直接膽紅素升高；貧血：由網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)破壞致敏紅細(xì)胞所致，部分為血管內(nèi)溶血，當(dāng)紅細(xì)胞破壞速度超過(guò)其生成的能力時(shí)，臨床出現(xiàn)貧血的表現(xiàn)溶血病臨床表現(xiàn)髓外造血：是胎兒對(duì)紅細(xì)胞破壞過(guò)多的代償性反應(yīng)，表現(xiàn)為肝、脾、骨髓等部位紅細(xì)胞增生，出現(xiàn)肝脾腫大，最終可導(dǎo)致門(mén)靜脈高壓、梗阻，肝實(shí)質(zhì)破壞，肝功能損害。胎兒水腫：

當(dāng)胎兒血紅蛋白下降至40g/L以下時(shí)，由于嚴(yán)重缺氧、繼發(fā)于肝功能損害的低蛋白血癥、充血性心力衰竭等，可致胎兒水腫。門(mén)靜脈和臍靜脈梗阻導(dǎo)致胎盤(pán)灌注下降，也是胎兒水腫的原因臨床特點(diǎn)ABO溶血病Rh溶血病發(fā)生頻率常見(jiàn)不常見(jiàn)發(fā)生的母子血型主要發(fā)生在母O型胎兒A型或B型母缺少任一Rh抗原胎兒卻具有該Rh抗原發(fā)生胎次第一胎可發(fā)?。s半數(shù)）一般發(fā)生在第二胎；第一胎也可發(fā)病下一胎情況不一定大多數(shù)更嚴(yán)重臨床表現(xiàn)較輕較重，嚴(yán)重者甚至死胎黃疸生后第2～3天出現(xiàn)24小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)并迅速加重貧血輕可有嚴(yán)重貧血或伴心力衰竭肝脾大很少發(fā)生多有不同程度的肝脾增大晚期貧血很少發(fā)生可發(fā)生，持續(xù)至生后3～6周Rh

ABO發(fā)病率 少見(jiàn)（15％） 多見(jiàn)（85％）病情 重 較輕蒼白 顯著 輕水腫 常見(jiàn) 罕見(jiàn)肝脾大 顯著 較輕第一胎發(fā)病 很少（<1%） 約半數(shù)下一胎更嚴(yán)重 多數(shù) 不一定晚期貧血 可發(fā)生 很少血型基因型血漿中可以存在的抗體OOO抗A抗體和抗B抗體AAAAO抗B抗體BBBBO抗A抗體ABAB無(wú)ABO血型與抗體鑒別診斷先天性腎病有全身水腫、低蛋白血癥和蛋白尿。無(wú)病理性黃疸和肝脾大。新生兒貧血雙胞胎的胎-胎間輸血，或胎-母間輸血可引起。無(wú)重度黃疸、血型不合及溶血三項(xiàng)試驗(yàn)陽(yáng)性。生理性黃疸ABO溶血病可僅表現(xiàn)為黃疸，易混淆。血型不合及溶血三項(xiàng)試驗(yàn)可鑒別。

常規(guī)檢查孕母ABO和RhD血型。父親是否攜帶母親所缺乏的抗原,根據(jù)孟德?tīng)栠z傳定律推測(cè)胎兒可能的血型并判斷HDN出現(xiàn)的危險(xiǎn)程度。進(jìn)行抗體篩選與鑒定：抗體效價(jià)檢測(cè),IgG抗A(B)效價(jià)測(cè)定。臨床上一般認(rèn)為孕20周前檢查，但實(shí)際上8周時(shí)就應(yīng)該開(kāi)始檢查,因?yàn)榇蠹s5%～10%的孕婦在妊娠8周時(shí)就可以在血液中找到胎兒紅細(xì)胞。一旦檢測(cè)陽(yáng)性,至少2周進(jìn)行一次檢測(cè),孕32周以后每周檢測(cè)一次。血型不和：在一些血型不和的病例中,有些效價(jià)非常高,IgG抗A(B)效價(jià)可高達(dá)1∶1024～1∶16384。如果Rh血型不和抗體效價(jià)在1∶32以上,ABO血型不和抗體效價(jià)在1∶512以上,前一胎為死胎或出現(xiàn)HDN者,應(yīng)考慮終止妊娠。分子生物學(xué)在產(chǎn)前檢查得以應(yīng)用：國(guó)外發(fā)展的較為成熟,PCR-序列特異性引物(SSP)技術(shù)從孕16周孕婦羊水中檢測(cè)胎兒血型基因;PCR-限制片段長(zhǎng)度多態(tài)性(RFLP)方法對(duì)RhD基因分型。

治療方法：

在整個(gè)妊娠除進(jìn)行傳統(tǒng)的中西藥治療外,抗體效價(jià)>1∶2042時(shí),可采用血細(xì)胞分離機(jī)進(jìn)行血漿置換,每周1次,置換量約為1000ml～2000ml血漿,可迅速降低孕婦體內(nèi)抗體效價(jià)。當(dāng)降低2個(gè)～3個(gè)滴度時(shí),再結(jié)合中西藥治療。血常規(guī)：紅細(xì)胞↓，血紅蛋白↓，網(wǎng)織紅細(xì)胞↑生后第一天正?？蛇_(dá)0.06

有核紅細(xì)胞↑，血小板↓；母嬰ABO、Rh血型是否不合血清特異性免疫抗體檢查：直接抗人球蛋白試驗(yàn)抗體釋放試驗(yàn)：陽(yáng)性示有血型抗體存在游離抗體試驗(yàn)：測(cè)母體血清中有無(wú)血型抗體存在產(chǎn)后新生兒溶血病診斷微柱聚膠實(shí)驗(yàn)原理建立在抗球蛋白實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上,是紅細(xì)胞抗原和抗體在凝膠介質(zhì)中發(fā)生凝集,結(jié)果清楚,快速,重復(fù)性好,實(shí)驗(yàn)結(jié)果可保存等特點(diǎn)。直抗、游離抗體、放散液抗體三項(xiàng)試驗(yàn)中有2～3項(xiàng)陽(yáng)性時(shí)可以確認(rèn)為HDN。如有一項(xiàng)陽(yáng)性,只有放散液抗體陽(yáng)性可以確認(rèn)為HDN。靜滴IVIG：可阻斷網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬細(xì)胞上的Fc受體，阻斷其破壞致敏紅細(xì)胞，抑制溶血過(guò)程。光照療法：光療原理：未結(jié)合膽紅素IXaZ型

IXaE型，后者屬水溶性，可經(jīng)膽汁排泄到腸腔隨大便排出，或從尿中排出。交換輸血溶血病治療光源：藍(lán)光最好(主峰波長(zhǎng)為425～475nm)，也可選擇白光波長(zhǎng)550～600nm)或綠光(波長(zhǎng)510～530nm)。方法：?jiǎn)蚊婀獐煼?、雙面光療法、毯式光纖黃疸治療法。時(shí)間：分連續(xù)和間歇照射。前者為24h連續(xù)照射；后者是照10～12h，間歇14～21h。不論何法，應(yīng)視病情而定。光療期間需密切監(jiān)測(cè)血清膽紅素濃度，一般12～24h測(cè)定1次，對(duì)溶血病及血清膽紅素濃度接近換血指征者，應(yīng)每4～6h測(cè)定血清膽紅素和紅細(xì)胞壓積比。光療結(jié)束后，連續(xù)監(jiān)測(cè)2d，以觀察有無(wú)反跳現(xiàn)象。當(dāng)反跳值超過(guò)光療前水平時(shí)，需再次光療。光療注意事項(xiàng)燈管連續(xù)使用2000～2500h需更換新燈管。在治療Rh溶血病等重癥高膽紅素血癥時(shí)，應(yīng)更換新燈管。光療箱要預(yù)熱，待燈下溫度在30℃左右時(shí)才放患兒入內(nèi)。用黑色、稍硬不透光紙片或布遮蓋雙眼，尿布遮蓋生殖器。由于光療時(shí)不顯性失水增加，因此光療時(shí)液體入量需增加15％～20％[以ml／(kg·d)計(jì)]

光療的副作用

目前認(rèn)為光療相當(dāng)安全，基本無(wú)明顯并發(fā)癥。有一些相對(duì)較輕和一過(guò)性的并發(fā)癥。常見(jiàn)表現(xiàn)有發(fā)熱、腹瀉、皮疹、核黃素缺乏、青銅癥及低血鈣等。目的：糾正貧血，防止心力衰竭移去抗體，減輕溶血移去致敏紅細(xì)胞，防止血清膽紅素進(jìn)一步升高

降低血清膽紅素，防止核黃疸指征：產(chǎn)前確診為新生兒溶血病，出生時(shí)貧血，（臍血Hb＜120g/L，水腫、肝脾腫大及心衰）。經(jīng)綜合治療血清總膽紅素達(dá)到342umol/L（20mg/dl）以未結(jié)合膽紅素為主。早產(chǎn)兒及前一胎有死胎，全身水腫，嚴(yán)重貧血病史者可放寬換血指征。不同出生時(shí)齡的足月新生兒血清總膽干預(yù)推薦標(biāo)準(zhǔn)(μmol/L)時(shí)齡(h)考慮光療光療光療失敗換血換血加光療~24≥103≥154≥205≥257~48≥154≥205≥291≥342~72≥205≥257≥342≥428>72≥257≥291≥376≥428不同胎齡/出生體重的早產(chǎn)兒血清總膽干預(yù)推薦標(biāo)準(zhǔn)(μmol/L)胎齡/出生體重出生~24小時(shí)~48h~72h光療換血光療換血光療換血~28周/<1000g≥17~86≥86~120≥86~120≥120~154≥120≥154~17128~31周/1000~1500g≥17~103≥86~154≥103~154≥137~222≥154≥188~25732~34周/1500~2000g≥17~103≥86~171≥103~171≥171~257≥171~205≥257~29135~36周/2000~2500g≥17~120≥86~188≥120~205≥205~291≥205~239≥274~308血型選擇：Rh血型不合時(shí)，采用Rh血型與母同型，ABO血型與新生兒同型或O型血。在Rh（抗D）溶血病無(wú)Rh陰性血時(shí)，也可用無(wú)抗D（IgG）的Rh陽(yáng)性血。ABO血型不合時(shí)，最好采用AB型血漿和O型紅細(xì)胞混合后換血，也可選用O型或與子同型血液換血。血源要求：洗滌的紅細(xì)胞混懸液AB型血漿換血量和速度：150-180ml/kg，換血總量按150~180ml/kg，總量約400~600ml。輸注速度要均勻，每分鐘約3～4ml，即200ml/h，總換血時(shí)間為2～3h。對(duì)有嚴(yán)重貧血或明顯心衰的患兒，可用血漿減半的濃縮血來(lái)糾正貧血和心衰；對(duì)無(wú)嚴(yán)重貧血或明顯心衰的患兒，在換血前1－2h應(yīng)輸注1次白蛋白1g/kg，可使膽紅素?fù)Q出量增加40％。

若3kg小兒，需2u洗滌紅細(xì)胞混懸液和200ml血漿。換血量：150-180ml/kg，對(duì)有嚴(yán)重貧血或明顯心衰的患兒，可用血漿減半的濃縮血來(lái)糾正貧血和心衰；對(duì)無(wú)嚴(yán)重貧血或明顯心衰的患兒，在換血前1－2h應(yīng)輸注1次白蛋白1g/kg，可使膽紅素?fù)Q出量增加40％。

若3kg小兒，需2u洗滌紅細(xì)胞混懸液和200ml血漿。換血方法全自動(dòng)周?chē)茈p管同步換血法。換入途徑采用較粗頭皮靜脈、手背靜脈等，換出途徑采用橈動(dòng)脈、顳淺動(dòng)脈等。建議常用頭皮靜脈配橈動(dòng)脈。換出途徑采用股靜脈甚至較粗的四肢淺表靜脈也可，