GWAS的基本原理學(xué)習(xí)課件

PLINK/~purcell/plink/統(tǒng)計遺傳學(xué)PLINK國際流行的統(tǒng)計分析軟件1、全基因組關(guān)聯(lián)分析工具。2、由人類遺傳研究中心（CHGR），馬薩諸塞州總醫(yī)院（MGH），哈佛大學(xué)和麻省理工學(xué)院的Broad研究所等機(jī)構(gòu)科研人員所開發(fā)。3、主要針對基因型/表型數(shù)據(jù)的分析4、軟件可以使用命令行分析5、也可以使用基于JAVA語言的圖形界面gPLINK?，F(xiàn)在許多現(xiàn)存的基因分析軟件不能夠用來處理基因組大數(shù)據(jù)，為了解決這個問題，開發(fā)了plink軟件?；贑語言的全基因組關(guān)聯(lián)分析。

人類基因組中識別導(dǎo)致某種特殊疾病的基因，分析人類復(fù)雜遺傳疾病，研究與疾病相關(guān)的基因突變。主要的功能模塊包括：數(shù)據(jù)處理，質(zhì)量控制的基本統(tǒng)計，群體分層分析，單位點(diǎn)的基本關(guān)聯(lián)分析，家系數(shù)據(jù)的傳遞不平衡檢驗(yàn)，多點(diǎn)連鎖分析，單倍體關(guān)聯(lián)分析，拷貝數(shù)變異分析，Meta分析等等。

全基因組關(guān)聯(lián)分析GWAS(Genome-wideassociationstudy;GWAS)：應(yīng)用基因組中數(shù)以百萬計的單核苷酸多態(tài)；SNP為分子遺傳標(biāo)記，進(jìn)行全基因組水平上的對照分析或相關(guān)性分析，通過比較發(fā)現(xiàn)影響復(fù)雜性狀的基因變異的一種新策略。

世界范圍的人類群體，在表型上可謂千差萬別，但是基因組上的差異卻非常小，而且這種差異大多數(shù)表現(xiàn)為SNP(Singlenucleotidepolymorphism,單核苷酸多態(tài)性)。Case&control刀鱭篩選出最顯著的SNPPlink-IBSIBS(IdentityByState，狀態(tài)一致)：在兩個或兩個以上的個體當(dāng)中，如果一個DNA片段具有相同的核苷酸序列，就說這個DNA片段是IBS。IBD(IdentityByDes-cent，同源一致)：如果IBS片段是遺傳自同一個祖先且中間過程沒有發(fā)生過重組事件，就說這個片段是IBD。顯著的SNP由1和2組成的2n個序列，每一個SNP基因型對應(yīng)兩個序列。對于任意一個個體的SNP基因型數(shù)據(jù)進(jìn)行處理（忽略ACGT的差別）如22,21,12,11分別對應(yīng)于SNP基因型,aaaAAaAA。然后把這些序列轉(zhuǎn)換為由0、1、2組成的數(shù)量為n的SNP序列，表示為：第i個個體第k個SNP第i個個體的SNP基因型為：第j個個體的SNP基因型為：這兩個個體間的第K個snp的IBS狀態(tài)為：只考慮狀態(tài)值是0和非0的情況：個體i和個體j的SNP的IBS狀態(tài)值非0的區(qū)域滿足一定閾值就作為候選IBD片段，可以表示為：

個體IBS狀態(tài)值非0的SNP數(shù)量每個SNP上各個體之間的差異：

數(shù)據(jù)個體的總數(shù)目把N個體的數(shù)據(jù)分成case和control兩組進(jìn)行分析，其中case包含個l個體，control包含m個個體，然后對這兩組數(shù)據(jù)分別進(jìn)行評價分析，對每個SNP得到各自的S值。PLINK-LD（連鎖不平衡）配子不平衡,是單倍型中等位基因之間的統(tǒng)計相關(guān)性。P（AB）=P（A）*P（B）單倍體基因型A和B

2、實(shí)際觀察到的群體中單倍體基因型A和B同時出現(xiàn)的概率

1、如果不存在連鎖不平衡——相互獨(dú)立，隨機(jī)組合P（AB）≠P（A）*P（B）2、兩對等位基因是非隨機(jī)結(jié)合1、如果A與B是相關(guān)聯(lián)的

P(AB)=D+P(A)*P(B)D是表示兩位點(diǎn)間LD程度值GWAS的基本原理借助于SNP分子遺傳標(biāo)記，進(jìn)行總體關(guān)聯(lián)分析，在全基因組范圍內(nèi)選擇遺傳變異進(jìn)行基因分析，比較異常和對照組之間每個遺傳變異及其頻率的差異，統(tǒng)計分析每個變異與目標(biāo)性狀之間的關(guān)聯(lián)性大小，選出最相關(guān)的遺傳變異進(jìn)行驗(yàn)證，并根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果最終確認(rèn)其與目標(biāo)性狀之間的相關(guān)性。例子青藏高原的居民對極端的高海拔的適應(yīng)研究。作者測了50個藏族的外顯子組。找到了青藏高原居民的基因中等位基因頻率變化的候選基因。并通過關(guān)聯(lián)分析最后驗(yàn)證出EPAS1基因與他們的高