血栓形成與血栓栓塞性疾病診療規(guī)范2023版

血栓形成與血栓栓塞性疾病診療規(guī)范2023版

血栓是血液成分在血管或心臟內(nèi)膜表面形成的凝塊或沉積物。血栓栓塞性疾病指由于

先天遺傳性或后天獲得性原因，導(dǎo)致患者止血和抗血栓機(jī)制失衡，引起血凝塊阻塞血管的

疾病。高凝狀態(tài)包括一系列引起病理性血栓形成傾向和血栓形成風(fēng)險的遺傳或獲得性病變,

亦稱為前血栓形成狀態(tài)。血栓并非一種永久的結(jié)構(gòu)，它經(jīng)歷延伸和滋長、溶解、機(jī)化、再

通和鈣化、栓塞不同的病理過程，該組疾病是當(dāng)今世界上致病、致畸、致死的主要原因。

【血栓形成機(jī)制】

早在1845年德國病理學(xué)家Virchow就提出血栓形成機(jī)制三要素學(xué)說，即血管壁的損傷，

血流的紊亂和血液成分的異常。在此基礎(chǔ)上，經(jīng)過多年的臨床和實驗研究，并隨著近年來分

子生物學(xué)、免疫學(xué)和生物化學(xué)的發(fā)展，對其發(fā)病機(jī)制有更豐富的認(rèn)識。

(-)血管壁的損傷引起血管損傷的原因包括機(jī)械因素(血液流動產(chǎn)生的切變應(yīng)力、血管

內(nèi)壓力及機(jī)械性損傷)；化學(xué)物和代謝產(chǎn)物;感染因素(細(xì)菌、病毒及內(nèi)毒素血癥的作用)及

免疫因素。

1.血管內(nèi)皮細(xì)胞的抗血栓形成作用

⑴生成和釋放促進(jìn)血管松弛的物質(zhì)：主要包括內(nèi)皮衍生松弛因子(endolhelial-derived

relaxingfactor,EDRF)和前列環(huán)素I2(prostacyclinl2,PGI2)。EDRF實質(zhì)是內(nèi)皮衍生的一氧化

氮(NO),它激活血小板鳥昔酸環(huán)化酶，使cGMP增加;PGb是內(nèi)皮細(xì)胞磷脂代謝產(chǎn)物，它

與血小板膜上相應(yīng)受體結(jié)合，激活腺昔酸環(huán)化酶，使cAMP增加。cGMP和cAMP協(xié)同可發(fā)

揮舒張血管及抑制血小板聚集作用。

血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能完整時，血小板對管壁是排斥而被動進(jìn)入循環(huán)的,PG.和NO

作為強(qiáng)烈的血管擴(kuò)張劑在局部起到了對血小板的抑制作用。但在血管損傷處，這些活性物

質(zhì)減少,為血小板的黏附聚集提供了基礎(chǔ)。

⑵生成和釋放抑制血小板黏附和聚集的物質(zhì)：除EDRF和PG.夕卜，血管內(nèi)皮細(xì)胞上

ADP酶能水解血小板誘聚劑ADP,生成AMP和腺昔，后者具有抑制血小板聚集的作用。

⑶生成抗凝類物質(zhì)：血管內(nèi)皮細(xì)胞膜表面結(jié)合的大量硫酸乙酰肝素；分泌抗凝血酶

(antithrombin,AT);合成分泌凝血酶調(diào)節(jié)蛋白(thrombomodulin,TM)；產(chǎn)生組織因子途徑抑

制物(tissuefactorpathwayinhibitor,TFPI)及細(xì)胞表面分布蛋白C(proteinC,PC)受體。上述

物質(zhì)均抑制血栓形成。

(4)釋放促進(jìn)纖溶活性的物質(zhì)：血管內(nèi)皮細(xì)胞合成和分泌組織型纖溶酶原激活劑(tissue

plasminogenactivator,t-PA)和尿激酶型纖溶酶原激活劑(urokinasetypeplasminogenactivator,

u-PA),完整的血管內(nèi)皮細(xì)胞表面存在t-PA和纖溶酶原受體，兩者能促進(jìn)纖溶活性。

⑸血管內(nèi)皮細(xì)胞可攝取或破壞促進(jìn)血小板聚集的物質(zhì)，如5-輕色胺。

2.血管壁的促血栓形成作用

(1)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生內(nèi)皮素-l(endothelin-l,ET-l):ET-l是目前所知最強(qiáng)烈的縮血管物質(zhì)。

(2)血管內(nèi)皮細(xì)胞合成和分泌黏附分子:包括vonWillebrand因子(vWF),DI、］V、V

型膠原及凝血酶敏感蛋白(thrombospondin,TSP),纖維連接蛋白(fibronectin,Fn)ovWF是

參與血小板與血管基底膜黏附的主要蛋白。

(3)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生血小板活化因子(plateletactivatingfactor,PAF):PAF是迄今所

知最強(qiáng)的血小板誘聚劑。

(4)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)組織因子(tissuefactor,TF):TF是跨膜糖蛋白，在血管外

層的平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、星形細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞可恒定表達(dá)，以備止血。而正常情

況下，血管內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞不表達(dá)TF活性，在病理因素(缺

氧、內(nèi)毒素、IL-l、TNF等)作用下，可啟動血管內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞TF誘導(dǎo)性表達(dá)，導(dǎo)

致血液凝固。

(5)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)XI/XIa活性,并結(jié)合活化的X(Xa)加速內(nèi)皮細(xì)胞表面凝

血酶原的激活。

(6)血管內(nèi)皮細(xì)胞合成分泌纖溶酶原激活物抑制劑-1(plasminogenactivator

inhibitor-1,PAI-1)。

血管壁的損傷主要導(dǎo)致其抗栓和促栓機(jī)制失衡，如促進(jìn)血小板的黏附聚集和活化

(vWF、Fn、PAF釋放增多)；血管壁的痙攣(ET-1增多，PG—和EDRF減少)；促凝活

性增強(qiáng)(TF表達(dá))；抗凝活性下降;纖溶機(jī)制異常。

(-)血流的紊亂血液是一種非牛頓流體，即血流緩慢(低切變應(yīng)力)導(dǎo)致血黏度升

高，而黏度升高加重血流緩慢。凝血因子局部的堆積，單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)清除作用受限，易

形成靜脈血栓。當(dāng)血流速很快(高切變應(yīng)力)，在血管分叉處易形成湍流，造成血管壁損

傷、內(nèi)皮下膠原的暴露、紅細(xì)胞內(nèi)ADP的釋放及血小板的活化，易形成動脈血栓。

(三)血液成分的改變

I.血小板的變化血小板膜表面糖蛋白(GP)1b在血小板靜息的狀態(tài)下即可與vWF

結(jié)合而發(fā)生黏附反應(yīng)，而血小板聚集必須依靠血小板的活化才能實現(xiàn),GPHb/Bia的表達(dá)

是血小板活化的基礎(chǔ)。血小板激活方式有三種：①釋放5-HT或ADP。血小板受ADP刺

激后,GPHb/血a的表達(dá);接觸產(chǎn)物生成活性（CFPA）和膠原誘導(dǎo)的凝血活性（CICA）從

血小板膜磷脂成分釋放,分別激活因子xn和因子XI,參與凝血反應(yīng)。②依賴于花生四烯酸

代謝過程中TXA2的產(chǎn)生。TXA2激活的血小板磷脂酰絲氨酸由膜內(nèi)向外翻轉(zhuǎn)，形成PF3,

啟動凝血過程。③膠原和凝血酶刺激血小板釋放PAF,促進(jìn)纖維蛋白原和GPDb/Ha的結(jié)合。

活化的血小板胞質(zhì)中Ca2+濃度升高后，其促凝作用體現(xiàn)在以下幾個方面:①磷脂酰絲

氨酸通過磷脂翻轉(zhuǎn)酶的作用從膜內(nèi)側(cè)轉(zhuǎn)移到膜表面，與凝血因子X、IXa、Villa,V相互

作用形成凝血酸原酶,從而啟動血小板表面的凝血反應(yīng)。②GPDIa上的纖維蛋白原受體在

靜息血小板上是通過凝血酶原上的RGD與凝血酶原結(jié)合，在血小板活化時,結(jié)合在GPDIa

土的凝血酶原迅速被纖維蛋白原取代后，快速形成凝血酶。③活化血小板表面存在的效應(yīng)

細(xì)胞蛋白酶受體-1（effectorcellproteasereceptor-1）能與FXa結(jié)合，參與凝血反應(yīng)。④活

化的GPIb可激活FXI。

血小板由誘導(dǎo)劑和血流切變應(yīng)力兩個方面引起聚集。誘導(dǎo)劑可分為:①弱作用：ADP、

兒茶酚胺、血管升壓素;②中等作用:TXA?;③強(qiáng)作用：凝血酶、膠原、PAF。切變應(yīng)力引起

血小板聚集包括以下兩種情況:在低切變應(yīng)力（18mN/mm3）下，GPHb/DIa、纖維蛋白原、

Ca"參與聚集過程;在高切變應(yīng)力（108mN/mm3）下，除GPHb/UIa、纖維蛋白原、Ca"外，

尚有GPIb和vWF參與。

血小板功能亢進(jìn)是引起血栓形成的常見原因，具體表現(xiàn)在:血小板對誘導(dǎo)劑的敏感性升

高；釋放反應(yīng)增強(qiáng)（TXA2,PF*P-TG的作用）；血小板抗纖溶活性增強(qiáng)（血小板合成釋放PAI-

1,TGF-p加強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞合成PAI-1）?凡是血管內(nèi)皮損傷、血流切變應(yīng)力改變、某些藥物

和各種疾病（SLE、TTP、DIC、HUS和冠心病等）都可導(dǎo)致血小板活化而形成血栓。

血小板膜糖蛋白基因變異與血栓形成也有一定的關(guān)系,GP的基因的PL”多態(tài)性與血栓

形成之間相關(guān);GP/?；虻腶2多態(tài)性及GP1ba的Ko多態(tài)性、可變數(shù)目串聯(lián)重復(fù)序列

（VNTR）.Kozak多態(tài)性均與血栓形成有關(guān)。

2.凝血因子異常研究表明，纖維蛋白原增加（肥胖、糖尿病、高脂血癥等）、因子施

活性增高（吸煙、口服避孕藥、飲酒）是動脈粥樣硬化血栓形成的兩大獨立危險因素。纖

維蛋白原及因子vn結(jié)構(gòu)異常，手術(shù)和創(chuàng)傷使凝血因子vn、ix、x升高均有利于血栓形成。

先天性凝血因子v、vm增高患者常伴有自發(fā)性血栓形成傾向。

3.抗凝系統(tǒng)減弱先天性AT減少或缺乏、獲得性AT消耗過多、蛋白C和S缺乏癥以

及肝素輔因子n（HC-2）缺乏，均有利于血栓形成。

4.纖溶活性過低先天性因子XH缺乏癥導(dǎo)致患者纖維蛋白溶解系統(tǒng)的內(nèi)激活途徑缺陷;

廣泛的內(nèi)皮細(xì)胞損傷導(dǎo)致t-PA釋放耗竭;大手術(shù)和嚴(yán)重創(chuàng)傷時纖溶抑制物（a?巨球蛋白）增

多;異常纖維蛋白原對凝血酶反應(yīng)差，形成纖維蛋白緩慢，但形成的異常纖維蛋白對纖溶酶

不敏感等因素均易造成血栓性疾病。

5-白細(xì)胞因素白細(xì)胞在正常情況下對血管內(nèi)皮黏附作用輕微，在病理情況下明顯增加。

粒細(xì)胞和單核細(xì)胞表面都有黏附受體，可增加白細(xì)胞對內(nèi)皮的黏附作用，黏附后又釋放一

系列血管毒性物質(zhì)（如中性彈力酶、白三烯、氧化物質(zhì)、IL-l、TNF、膠原酶等），降低

了內(nèi)皮細(xì)胞抗栓功能;病理情況下單核細(xì)胞表面可誘導(dǎo)性表達(dá)TF,啟動凝血反應(yīng)。急性早幼

粒細(xì)胞白血病，病態(tài)的早幼粒細(xì)胞釋放促凝物質(zhì)，誘發(fā)DICo

I.副凝現(xiàn)象指體內(nèi)非凝血酶依賴性的類纖維蛋白沉積過程。在體內(nèi)血流較快部位，

雖然有凝血酶的產(chǎn)生及纖維蛋白單體的形成，但由于稀釋作用，纖維蛋白穩(wěn)定因子濃度較低,

纖維蛋白單體可與纖維蛋白原或纖維蛋白較大的降解產(chǎn)物形成可溶性纖維蛋白單體復(fù)合

物。這些復(fù)合物可以被單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)吞噬，在微循環(huán)中沉淀下來。P%、中性粒細(xì)胞釋

放的某些蛋白質(zhì)均可使纖維蛋白單體從可溶性纖維蛋白單體復(fù)合物中解離出來，并通過氫

鍵而聚合沉淀,形成微血栓。

【分類】

血栓的主要構(gòu)成為血小板、白細(xì)胞、紅細(xì)胞和纖維蛋白。

按性質(zhì)與組成可分六類:血小板血栓、白色血栓、紅色血栓、混合性血栓、微血栓、感染性

血栓。僅以血小板聚集而成的栓子常發(fā)生于微血管;血小板栓子伴有纖維蛋白構(gòu)成白色血栓,

見于動脈粥樣硬化斑塊;紅色血栓多發(fā)生于靜脈,局部血流緩慢為先決條件;混吞血栓最常

見，包含所有四種成分，可見于動脈、靜脈，或心臟部位;微血栓有緊密的纖維蛋白束組成，

主要見于DIC；感染性血栓以內(nèi)皮損傷為基礎(chǔ)，血栓中有白細(xì)胞或細(xì)菌的聚集。臨床上將

血栓分為動脈血栓、靜脈血栓、動靜脈血栓和微血管血栓，一般而言，血小板活化是動脈

血栓形成的基礎(chǔ)，凝血-抗凝異常/血流緩慢易造成靜脈血栓。

血栓形成的過程基本可以分兩個階段，一為血栓形成前狀態(tài)（高凝狀態(tài)）和血栓形成初

期，二為血栓形成期。后者造成臟器缺血壞死，臨床表現(xiàn)突出，診斷較容易；而前者有血栓形

成傾向或血栓尚不足以影響臟器血液供應(yīng)，臨床表現(xiàn)輕微，診斷困難。因此，預(yù)示血栓形成

前的高凝狀態(tài)實驗診斷尤為重要。

（一）實驗室檢查血栓性疾病常用實驗診斷項目見擴(kuò)展閱讀16-7-14-2。

血栓性

血漿D二聚體作為交聯(lián)纖維蛋白的特異性降解產(chǎn)物之一，是繼發(fā)性纖溶特有的代謝產(chǎn)

物。目前臨床上使用的D二聚體檢測方法局限于低特異性和低陽性預(yù)測值，對可疑的靜脈

血栓形成有很大的局限性，通常對急性深靜脈血栓形成靈敏度較高,EL1SA法D二聚體

>500?g/L有重要的參考價值;而D二聚體<500八g/L即可排除急性或活動性血栓栓塞的可

能。

靜脈血栓栓塞大多數(shù)以遺傳性病因為基礎(chǔ),尤其以下肢靜脈血栓或肺栓塞常見,發(fā)生動

脈血栓的較少，但高同型半胱氨酸血癥例外。過早發(fā)生動脈血栓，特別是不伴有明顯的危險

因子存在，應(yīng)全方面檢查，包括系統(tǒng)性栓塞的可能來源，以及血管炎、骨髓增殖性腫瘤、

抗磷脂抗體綜合征的篩選甄別。

（-）器械檢查

L血管造影包括動靜脈造影，能顯示血栓的部位，但由于是創(chuàng)傷性檢查、部分患者碘

過敏、檢查本身可損傷血管內(nèi)皮引起血栓形成，故受到一定限制。

2.超聲多普勒檢查包括多普勒頻譜和彩色多普勒檢查。前者可反映血流持續(xù)時間、流

速、血流信號的強(qiáng)弱及血流的方向;后者可測定血流的方向、流速、血管管徑及有無血流存

在。

3.螺旋CT和MRI血管成像可精確診斷實質(zhì)臟器中血栓形成的梗死病灶，但對肢體

血管血栓形成的診斷不理想。

4.數(shù)字減影血管造影術(shù)能克服常規(guī)血管造影的缺點。

5.放射性核素檢查通過放射性核素標(biāo)記纖維蛋白原和血小板來檢測。

【血栓栓塞性疾病1

(-)易栓癥(thrombophilia)不同于高凝狀態(tài)或血栓前狀態(tài),指患者存在易發(fā)生血栓的遺

傳性或獲得性缺陷?易栓癥的病因分類見表16-7-14-10遺傳性的臨床特點是有血栓家族史,

無明顯誘發(fā)因素的多發(fā)性、反復(fù)的血栓形成,年輕時(<45歲)發(fā)病，對常規(guī)的抗血栓治療效

果不佳;而獲得性可見于肝病、腎病綜合征及系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。先天遺傳性易栓癥臨床特

征見擴(kuò)展閱讀16-7-14-3。

表16-7-14-1易栓癥的分類

先天遺傳性易栓癥后天獲得性易栓癥

I.遺傳性抗凝血酶(AT)缺乏癥

2.遺傳性蛋白C(PC)缺乏癥

3.遺傳性蛋白S(PS)缺乏癥

4.遺傳性肝素輔因子-n缺乏癥

凝血因子缺陷

1.遺傳性抗活化的蛋白C癥：因子VLeiden突變等

2.凝血酶原2027OA基因突變

3.異常纖維蛋白原血癥

4.凝血因子XE缺乏癥纖溶蛋白缺陷

1.異常纖溶酶原血癥

2.組織型纖溶酶原活化物(t-PA)缺乏

3.纖溶酶原活化抑制物-1(PAI-1)增多

血小板功能障礙

黏性血小板綜合征

代謝缺陷

I.高同型半胱氨酸血癥

2.富組氨酸糖蛋白增多癥

先天遺

對于先天性者，應(yīng)著重行AT^PC、PS、活化的蛋白C抵抗(activatedproteinC

resistance,APC-R)＞異常纖維蛋白原檢測。此外,有些疾病服用某些藥物都可能影響AT、

PC、PS等活性水平，如血栓性疾病、腎病綜合征、DIC、肝病、失蛋白性腸病及應(yīng)用肝素、

雌激素均可導(dǎo)致AT活性降低;活動性血栓病、肝病、DIC、糖尿病及應(yīng)用華法林、門冬酰

胺酶、口服避孕藥均可使PC活性降低。

黏性血小板綜合征是屬于先天性血小板聚集功能增強(qiáng)的易栓癥，占不明原因動脈血栓

的20%。臨床分三型：I型:血小板對ADP和腎上腺素均產(chǎn)生高聚集反應(yīng)；n型：血小板僅對

腎上腺素產(chǎn)生高聚集反應(yīng)；HI型:血小板僅對ADP產(chǎn)生高聚集反應(yīng)。AT缺陷、PC缺陷、

PS缺陷的診斷均有賴于實驗室檢查。

獲得性因素常見的是抗磷脂抗體綜合征(antiphospholipidsyndrome,APS),是獲得性

易栓癥的最常見原因，由抗磷脂抗體引起的一組相關(guān)的臨床癥候群稱為APS?？沽字贵w

在系統(tǒng)性紅斑狼瘡陽性率約為50%。本癥血栓形成的發(fā)生率約30%~40%。可能緣于胎盤血

管的血栓形成，習(xí)慣性流產(chǎn)、胎死宮內(nèi)、早產(chǎn)和胎兒發(fā)育遲緩是APS相關(guān)的常見并發(fā)癥。

(-)惡性腫瘤和血栓惡性腫瘤患者血栓發(fā)生率約為5%-15%,主要由于腫瘤細(xì)胞促進(jìn)

血小板的激活;單核巨噬細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞接觸后誘導(dǎo)性表達(dá)組織因子激活凝血系統(tǒng);血管

內(nèi)皮細(xì)胞的改變;抗凝活性的減弱以及纖溶系統(tǒng)的受抑均為血栓形成的基礎(chǔ)。另外，化療藥

物、糖皮質(zhì)激素、感染、手術(shù)、創(chuàng)傷性探查也為誘發(fā)血栓形成的因素。淋巴瘤患者有6.4%

并發(fā)血栓形成，其中83.5%為靜脈血栓，好發(fā)于上肢及頸部靜脈。但若無血栓形成依據(jù)，

一般不主張預(yù)防性抗凝。

(三)系統(tǒng)性紅斑狼瘡血栓并發(fā)癥高達(dá)20%,該病除由自身免疫機(jī)制損傷血管壁、活

化血小板外,aPA在其發(fā)病中占主導(dǎo)地位:損傷血管內(nèi)皮，削弱其抗栓能力;使TM生成減少，

影響蛋白C的活化;促進(jìn)PAF的釋放;t-PA生成減少、PAI-1活性升高;抑制PGL合成;使局

部產(chǎn)生細(xì)胞因子，增加TF的表達(dá)從而形成高凝狀態(tài)。各型冷球蛋白造成高黏滯綜合征;循

環(huán)免疫復(fù)合物導(dǎo)致內(nèi)皮損傷造成局部血栓形成和纖維蛋白沉積。以上種種原因可導(dǎo)致SLE

患者發(fā)生血栓性靜脈炎、皮膚壞死性血管炎、心肌梗死、肺栓塞、缺血性骨壞死等。

(四)心腦疾病和血栓動脈粥樣硬化所致血小板黏附聚集，血管內(nèi)皮TF的表達(dá)、

因子VI及纖維蛋白原增高激活凝血系統(tǒng),為心腦血管疾病的發(fā)病基礎(chǔ)。

(五)糖尿病和血栓糖尿病患者動脈粥樣硬化發(fā)生率高，冠心病的發(fā)生率比正常人

群高25倍，國內(nèi)資料統(tǒng)計占38%,其他可引起視網(wǎng)膜病變、四肢壞疽、腦血管意外等?？刂?/p>

高凝狀態(tài)是防治血管病變的關(guān)鍵。

（六）肝、腎病和血栓重癥肝病常易引起微血栓，發(fā)生DIC。發(fā)生率一般為8.

8%~16%°機(jī)制主要是凝血因子激活，抗凝因子合成減少，單核巨噬系統(tǒng)功能不全所致。腎

臟疾病的血栓主要見于腎病綜合征、狼瘡性腎炎、微小病變和膜性腎炎。

（七）高脂血癥和血栓乳糜微粒（CM）和極低密度脂蛋白（VLDL）中的甘油三

酯影響FW的抗原性及含量;VLDL與t-PA呈負(fù)相關(guān),與PAI-1正相關(guān);低密度脂蛋白（LDL）

中的膽固醇與血小板的活化、動脈粥樣硬化的發(fā)生密切相關(guān);LP（a）可直接與纖維蛋白

結(jié)合,封閉纖溶醐的底物;諸多因素促進(jìn)血栓的形成。

（A）手術(shù)和創(chuàng)傷不同類型的手術(shù)發(fā)生率有很大差異，尤其以骨科和神經(jīng)外科手術(shù)

的發(fā)生率為最高。

（九）藥物與血栓

I.肝素肝素誘導(dǎo)的血小板減少性血栓形成，機(jī)制不明，可能與肝素依賴的血小板抗體

有關(guān)。診斷主要依靠有肝素依賴的血小板減少癥，血小板下降30%以上，出現(xiàn)新的血栓并

排除其他原因所致。

2.華法林見下文“防治”部分。

3.抗纖溶藥尤其是在高凝狀態(tài)、腎功能不全、休克情況下，抗纖溶藥應(yīng)用不當(dāng)，劑量

偏大，療程過長時造成。

4.避孕藥血栓形成與雌激素有關(guān),通過凝血系統(tǒng)激活、抗凝功能下降、增強(qiáng)血小板的功

能、削弱纖溶系統(tǒng)功能導(dǎo)致血栓形成。

5.左旋門冬酰胺能使蛋白C、蛋白S、AT減少，凝血-抗凝失衡。

6.沙利度胺為代表的免疫調(diào)節(jié)劑沙利度胺、來那度胺均在多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤中顯

示出療效，并成為化療方案的組成，在臨床上其誘發(fā)血栓形成、甚至致死性肺動脈栓塞也

時有發(fā)生，目前主要考慮與內(nèi)皮損傷、血小板活化、凝血因子活性升高、抗凝蛋白減少有

關(guān)。

綜上，臨床上力求詳盡的病史、體檢，常規(guī)的全血細(xì)胞計數(shù)、血液生化及影像檢查，

以求早期發(fā)現(xiàn)診斷線索。除典型的深靜脈血栓和肺栓塞外，游走性淺表血栓性靜脈炎

（Trousseau綜合征）和非細(xì)菌性血栓性心內(nèi)膜炎提示潛在腫瘤可能;肝靜脈、門靜脈血栓

形成可能反應(yīng)存在骨髓增殖性腫瘤或陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿背景；華法林誘導(dǎo)的皮膚壞

死高度提示蛋白C或蛋白S缺乏;反復(fù)自發(fā)性流產(chǎn)則與APS有關(guān)。

【防治】

廣義而言，血栓栓塞性疾病的防治主要包括藥物治療和外科手術(shù)、介入治療，前者常

用藥物主要包括抗血小板、抗凝和溶栓藥物;后者包括手術(shù)取栓、腔靜脈介入下導(dǎo)管接觸性

溶栓和機(jī)械性消栓、臨時或永久性腔靜脈濾器植入治療等。本部分重點討論藥物治療。

(-)抗血小板藥物血小板激活方式主要有三種,ADP受體的興奮、花生四烯酸代謝、

PAF的釋放，所造成的結(jié)果包括GPUb/HIa的表達(dá)、PF3的形成和凝血過程的啟動。因此封

閉ADP受體、阻斷花生四烯酸的代謝、拮抗GPnb/IKa是抗血小板治療的重點。

I.阿司匹林不可逆地抑制環(huán)氧化酶1和環(huán)氧化酶2,從而阻斷TXA?的合成。這種作用

持續(xù)血小板的一生，約7~10日o目前多數(shù)人認(rèn)為以小劑量,即50~10(Wd已經(jīng)足以抑制血

小板聚集，個別患者可應(yīng)用300mg/d,但再大劑量可抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞花生四烯酸的

{W,PGE的合成減少，反而有利于血栓形成。

2.雙咳達(dá)莫能抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集，使血小板cAMP增高;增強(qiáng)動脈壁合成前

列環(huán)素;促進(jìn)NO的釋放。應(yīng)用劑量口服25~50mg,每日3次，也可200~400mg/d加生理

鹽水或5%葡萄糖滴注。

3.ADP受體阻斷藥代表藥物為氯毗格雷(clopidogrel),氯毗格雷通過選擇性抑制ADP

與其血小板受體的結(jié)合及繼發(fā)于ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPDb/DIa復(fù)合物的活化而抑制血小

板聚集;氯毗格雷還能通過阻斷由釋放的ADP引起的血小板活化的擴(kuò)增，抑制其他激動劑

誘導(dǎo)的血小板聚集;氯毗格雷通過不可逆地修飾血小板ADP受體發(fā)揮作用，使暴露于氯毗

格雷的血小板的壽命受到影響。常用劑量為75mg/d,在心絞痛、閉塞性周圍動脈疾病及缺

血性腦卒中的患者中顯示出良好的療效，該藥的不良反應(yīng)包括出血，胃腸道反應(yīng)如腹痛、

消化不良、胃炎和便秘，皮疹和其他皮膚病，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如頭痛、眩暈、頭昏和感覺異

常,肝臟和膽道疾病等。

4.血小板膜GPDb/HIa抑制劑①單克隆抗體:阿昔單抗(abciximab),封閉纖維蛋白原受

體，抑制血小板黏附和聚集。在血管成形術(shù)前10分鐘，靜脈滴注250zg/kg,持續(xù)1分鐘以上,

然后以lO^g/min,維持12小時，然而嚴(yán)重的出血危險性不容忽略。②替羅非班(tirofiban)是

一種非肽類的酪氨酸衍生物，為血小板糖蛋白nb/ma受體拮抗藥,對于血管成形術(shù)/動脈內(nèi)

斑塊切除術(shù)患者開始接受治療時，應(yīng)與肝素聯(lián)用由靜脈輸注，起始推注劑量為10Fig/kg,3

分鐘內(nèi)完成,而后以0.15?g/(kg?min)的速率維持滴注，維持持續(xù)36小時。

(一)抗凝治療

1.肝素廣泛的抗凝活性是通過與AT的結(jié)合，放大AT的作用而實現(xiàn)，對凝血酶的

抑制作用強(qiáng)，同時抗Xa、XBa,并具有t-PA釋放效應(yīng),其適應(yīng)證主要為預(yù)防和治療各種動

靜脈血栓栓塞性疾病、DIC及血栓前期的高凝狀態(tài);急性缺血性腦血管綜合征、心絞痛及

周圍血管疾病。一般分三種劑量:①小劑量,24小時成人用量為6000-1200011,每8~12小

時分次應(yīng)用，不必血液學(xué)監(jiān)測。多用于冠心病心絞痛、高凝狀態(tài)及預(yù)防性給藥。②中劑量,24

小時總量為20000U左右，持續(xù)靜脈滴注或每4~6小時分次給藥，適用于血栓栓塞性疾病

和DICo③大劑量，比中劑量增加一倍左右，需監(jiān)測凝血功能，以APTT延長不超過正常

的1.5-2.5倍為宜，此時兼顧了良好的抗凝效果和較少的出血風(fēng)險，適用于肺栓塞?肝素的

療程一般不超過10天。

肝素?zé)o效時應(yīng)考慮以下原因:①病因未去除。②大量血栓已形成如DIC晚期。③血中

AT.HC-H缺乏或耗竭。④嚴(yán)重酸中毒、缺氧時肝素滅活。⑤大量血小板破壞釋出PF4和TSP

拮抗肝素的作用；肝素主要副作用是出血、血小板減少、過敏反應(yīng)，長期用藥可引起注射部

位皮膚壞死和骨質(zhì)疏松。肝素所致的血小板減少癥發(fā)生率約5%,輕型為肝素對血小板的直

接作用所致，用藥2~4天內(nèi)發(fā)生，停用后很快恢復(fù);重型因肝素依賴性抗血小板抗體所致，

初用者4-15天內(nèi)發(fā)生，再次用藥在2~9天出現(xiàn)，常伴有血栓栓塞和出血，預(yù)后不佳。

2.低分子量肝素（LMWH）指分子量低于12000的肝素，其特點有:①通過AT抑制Xa

的作用較強(qiáng)，無t-PA釋放效應(yīng)，所以臨床出血傾向較小;②皮下注射吸收完全，生物利用度

高，半壽期較長（約4小時），抗血栓能力強(qiáng);③與PF’的親和力低而不發(fā)生中和反應(yīng)。其適

用于不穩(wěn)定心絞痛、急性腦梗死、DIC、血液透析及防治深部靜脈血栓和肺栓塞。

3.磺達(dá)肝素為完全人工合成的戊糖，其設(shè)計基礎(chǔ)是普通肝素和低分子肝素均包含的天

然戊糖結(jié)構(gòu),通過結(jié)構(gòu)改良，加速Xa復(fù)合物的形成，導(dǎo)致Xa的快速抑制。與LMWH相比，

磺達(dá)肝素半衰期更長（約17小時），生物利用度100%,無肝素誘導(dǎo)血小板減少/血栓形成作

用。ACCP2008年推出的靜脈血栓防治指南和歐洲心臟病協(xié)會2008年推出的急性肺栓塞診

治指南均將該藥列為A類推薦藥物。預(yù)防用藥25噸，每日1次;治療劑量,7.5mg,每日1次。

由于其通過腎臟代謝，當(dāng)內(nèi)生肌酹清除率〈50ml/min時慎用,<30ml/min時禁用。

4.維生素K拮抗劑主要是香豆素類衍生物和苗二酮衍生物。前者包括華法林（節(jié)丙酮

香豆素）、雙香豆素、新抗凝等，其中華法林應(yīng)用最廣，該類藥物抑制維生素K還原酶的

活性而影響維生素K的再利用，在體內(nèi)影響n、vn、ix、x因子的竣基化而起抗凝作用；后

者在結(jié)構(gòu)上類似維生素K,起競爭性拮抗作用。口服抗凝藥優(yōu)點是口服有效，作用時間長，

但奏效慢，不易控制，多數(shù)用于預(yù)防。華法林的首劑劑量為7.5~10mg/d,5天后可獲得穩(wěn)定

的抗凝作用，其后，以每天2.5-5m/d,使INR維持在2.030左右。鑒于抗凝因子PC、PS

亦為維生素K依賴，且華法林對PC、PS的影響先于凝血因子，所以華法林治療早期可能

有血栓形成傾向，應(yīng)合用肝素3~5天，以起到抗凝效應(yīng)?？诜鼓齽┑闹饕弊饔檬浅鲅?/p>

可補充維生素K”必要時輸注凝血酶原復(fù)合物或新鮮血漿;偶有皮膚壞死和膽汁滯留性黃疸。

使口服抗凝藥的敏感性增高的因素:①老年人;②肝功能損害;③發(fā)熱、甲狀腺功能亢

進(jìn);④服用廣譜抗生素、磺胺藥、眄I嗥美辛、保泰松、水楊酸、氯唾、西咪替丁、別瞟醉、

奎尼丁、利血平、甲狀腺素、胰高糖素、磺毗酮等。

以下原因可影響該藥的療效:①腸道吸收差;②黏液性水腫;③服用巴比妥類、腎上腺皮

質(zhì)激素、雌激素、灰黃霉素、利福平、苯妥英鈉等0口服抗凝劑主要用于高凝狀態(tài)、心臟

換瓣術(shù)后、房顫、急性心肌梗死、深靜脈血栓形成、大手術(shù)或分娩后等情況。在維生素K

依賴凝血因子中,F皿半衰期最短，口服抗凝劑最先影響FVH水平,可用反映外源性凝血過

程的PT、1NR作為觀察指標(biāo)，預(yù)防性抗凝要求INR在1.5-2.5,治療性抗凝INR為2.5~3.5。

5.新型抗凝藥物

⑴直接的凝血能抑制劑:包括水蛭素類和非水蛭素類，前者無論天然或基因重組，均

較肝素類藥物有更高的性和有效性，尤其已被FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于腎衰竭患者;后者主要為阿

加曲班和達(dá)比加群酯。

阿加曲班是合成的左旋精氨酸的衍生物，適用于嚴(yán)重腎功能不去和HIT的抗凝治療；

達(dá)比加群酯口服吸收，不需要INR監(jiān)測,適用于HIT患者,2008年達(dá)比加群酯被歐盟批準(zhǔn)用

于靜脈血栓的預(yù)防和治療，同年在骨關(guān)節(jié)大手術(shù)的血栓預(yù)防中，又獲得加拿大的批準(zhǔn)。該

藥80%以原型經(jīng)腎臟排泄，所以嚴(yán)重腎功能不全患者禁用。

Xa直接抑制劑:利伐沙班是第一個口服的Xa拮抗劑，對Xa作用具有高度選擇性，是

其他凝血因子的10000倍，不需要輔因子，任何患者均可口服固定劑量而不需要監(jiān)測，常

規(guī)預(yù)防劑量10mg海日1次;治療劑量20~30mpd,—般維持3~12牛月。

一般而言，重大的靜脈血栓和/或肺栓塞發(fā)生后，抗凝治療療程至少持續(xù)6個月，此后

應(yīng)結(jié)合出血并發(fā)癥的風(fēng)險加以權(quán)衡。先天性易栓癥者已有過兩次血栓形成事件發(fā)生的，應(yīng)

終生接受預(yù)防治療;反復(fù)發(fā)生血栓形成者，即使未檢出病因，也應(yīng)堅持無限期終生抗凝。先

天性