致熱性 醫(yī)療器械熱原試驗(yàn)的原理和方法-編制說(shuō)明

一、工作簡(jiǎn)況

（一）任務(wù)來(lái)源

根據(jù)國(guó)標(biāo)委發(fā)〔2023〕10號(hào)《國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化管理委員會(huì)關(guān)于下達(dá)2023年第一

批推薦性國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)計(jì)劃及相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)外文版計(jì)劃的通知》的要求，由全國(guó)醫(yī)療器械

生物學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會(huì)（SAC/TC248）歸口，山東省醫(yī)療器械和藥品包裝

檢驗(yàn)研究院、天津市醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)中心、百特醫(yī)療用品有限公司承擔(dān)

GB/ZXXXXX《致熱性醫(yī)療器械熱原試驗(yàn)的原理和方法》指導(dǎo)性技術(shù)文件制定

項(xiàng)目，項(xiàng)目號(hào)：20230034-Z-464。

（二）工作過(guò)程

1.預(yù)研階段

ISO/TR21582:2021發(fā)布后，秘書(shū)處及時(shí)組織人員開(kāi)展預(yù)研工作，對(duì)新版國(guó)

際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行翻譯形成翻譯稿，初步確定轉(zhuǎn)化一致性程度等問(wèn)題，形成了標(biāo)準(zhǔn)草案

稿并申請(qǐng)將該標(biāo)準(zhǔn)立項(xiàng)為指導(dǎo)性技術(shù)文件，最終獲得立項(xiàng)。

2.起草階段

技委會(huì)秘書(shū)處根據(jù)前期預(yù)研工作，充分調(diào)研及時(shí)成立了由山東省醫(yī)療器械和

藥品包裝檢驗(yàn)研究院、天津市醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)中心、百特醫(yī)療用品有限公

司等組成的標(biāo)準(zhǔn)起草工作組。經(jīng)深入討論，工作組對(duì)前期形成的標(biāo)準(zhǔn)草案進(jìn)行了

進(jìn)一步的完善并確定了驗(yàn)證方案，并在工作組內(nèi)進(jìn)行了充分的討論和驗(yàn)證，在分

析驗(yàn)證結(jié)果和對(duì)標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容進(jìn)行充分討論后，于2023年7月份提出了標(biāo)準(zhǔn)征求意

見(jiàn)稿，向各有關(guān)單位征求意見(jiàn)。

二、標(biāo)準(zhǔn)編制原則和確定標(biāo)準(zhǔn)主要內(nèi)容的論據(jù)

（一）標(biāo)準(zhǔn)編制原則

本文件等同采用ISO/TR21582:2021《致熱性醫(yī)療器械熱原試驗(yàn)的原理和方

法》，本文件按照GB/T1.1-2020《標(biāo)準(zhǔn)化工作導(dǎo)則第1部分：標(biāo)準(zhǔn)化文件的結(jié)

構(gòu)和起草規(guī)則》和GB/T1.2-2020《標(biāo)準(zhǔn)化工作導(dǎo)則第2部分：以ISO/IEC標(biāo)準(zhǔn)

化文件為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)化文件起草規(guī)則》給出的規(guī)則制定。本文件在起草過(guò)程中力

求準(zhǔn)確翻譯國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)原文，在譯文定稿的基礎(chǔ)上稍作編輯性修改，形成征求意見(jiàn)

稿。

（二）標(biāo)準(zhǔn)主要技術(shù)內(nèi)容說(shuō)明

1.GB/ZXXXXX《致熱性醫(yī)療器械熱原試驗(yàn)的原理和方法》是指導(dǎo)進(jìn)行

醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)相應(yīng)試驗(yàn)中樣品致熱性的關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)之一。本文件等同采用

ISO/TR21582:2021《致熱性醫(yī)療器械熱原試驗(yàn)的原理和方法》。醫(yī)療器械熱原

反應(yīng)主要分為內(nèi)毒素介導(dǎo)的熱原反應(yīng)、材料介導(dǎo)的熱原反應(yīng)以及病毒、真菌及其

碎片介導(dǎo)的熱原反應(yīng)。常見(jiàn)的致熱原多為外致熱原，外致熱原進(jìn)入人體后可激活

體內(nèi)單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等，使其產(chǎn)生白細(xì)胞介素1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素

6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNFα）等內(nèi)致熱原。內(nèi)致熱原可通過(guò)血-腦屏障

直接作用于體溫調(diào)節(jié)中樞使體溫調(diào)定點(diǎn)上移，機(jī)體產(chǎn)熱增多，散熱減少，從而引

起發(fā)熱。

2.家兔體內(nèi)熱原試驗(yàn)是唯一一種直接測(cè)定體內(nèi)發(fā)熱反應(yīng)作為終點(diǎn)的試驗(yàn)，

而其他兩種方法均未涉及。相反，體外試驗(yàn)方法使用不同的終點(diǎn)檢測(cè)熱原，如細(xì)

胞因子的產(chǎn)生和蛋白質(zhì)凝固。

檢測(cè)熱原的方法中，家兔熱原檢測(cè)法雖使用范圍廣，但需要使用活體動(dòng)物進(jìn)

行體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果；細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法不能檢測(cè)非內(nèi)毒素來(lái)源物質(zhì)，應(yīng)用范圍相對(duì)

有限?；谌梭w細(xì)胞的熱原試驗(yàn)(HCPT)與內(nèi)毒素試驗(yàn)(BET)相比范圍更廣，如果

經(jīng)適當(dāng)?shù)拇_認(rèn)，它能作為一種有效的方法來(lái)彌補(bǔ)BET與家兔試驗(yàn)之間差距。歐

洲藥典已收錄了單核細(xì)胞激活試驗(yàn)。家兔熱原試驗(yàn)、BET和HCPT之間的可檢

測(cè)熱原種類(lèi)見(jiàn)表1。

表1家兔熱原試驗(yàn)、BET和HCPT可檢測(cè)熱原種類(lèi)比較

家兔熱原

可檢測(cè)熱原BETHCPT

試驗(yàn)

Gram(-)+++

Gram(+)+-+

真菌+-+

三、主要實(shí)驗(yàn)（或驗(yàn)證）的分析、綜述報(bào)告、技術(shù)經(jīng)濟(jì)論證，預(yù)期的經(jīng)濟(jì)效果

本文件給出了醫(yī)療器械及其組成材料潛在致熱性的評(píng)估步驟原理和方法。本

文件的主要試驗(yàn)包含家兔熱原試驗(yàn)、BET和HCPT。所以本次驗(yàn)證主要針對(duì)三種

方法進(jìn)行試驗(yàn)驗(yàn)證。經(jīng)過(guò)山東省醫(yī)療器械和藥品包裝檢驗(yàn)研究院、天津市醫(yī)療器

械質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)中心、百特醫(yī)療用品有限公司驗(yàn)證表明，本文件所列試驗(yàn)方法是

可靠的可行的。

本文件給出了醫(yī)療器械及其組成材料潛在致熱性的原理和評(píng)估步驟，提供了

醫(yī)療器械致熱性評(píng)價(jià)最新的基本遵循。該文件的應(yīng)用，有利于進(jìn)一步推動(dòng)我國(guó)醫(yī)

療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)體系與國(guó)際接軌，也有利于提升我國(guó)醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)水

平。

四、采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)和國(guó)外先進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)的程度，以及與國(guó)際、國(guó)外同類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)水平的

對(duì)比情況，或與測(cè)試的國(guó)外樣品、樣機(jī)的有關(guān)數(shù)據(jù)對(duì)比情況

迄今為止，經(jīng)檢索標(biāo)準(zhǔn)信息網(wǎng)（山東標(biāo)準(zhǔn)館）、ISO官網(wǎng)、CEN官網(wǎng)、美國(guó)

ASTM等官網(wǎng)，除ISO/TR21582:2021外，無(wú)系統(tǒng)的醫(yī)療器械熱原試驗(yàn)的原理和方

法的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)、其他先進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)和國(guó)家或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或相關(guān)文件。本文件等同采用

ISO/TR21582:2021《致熱性醫(yī)療器械熱原試驗(yàn)的原理和方法》。

五、與有關(guān)的現(xiàn)行法律、法規(guī)和強(qiáng)制性國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)系

本文件與有關(guān)的現(xiàn)行法律、法規(guī)和強(qiáng)制性國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)無(wú)沖突和交叉。

六、重大分歧意見(jiàn)的處理經(jīng)過(guò)和依據(jù)

無(wú)重大分歧。

七、國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)作為強(qiáng)制性國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)或推薦性國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的建議

本文件為基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)，供使用者參考使用，建議作為指導(dǎo)性技術(shù)文件上報(bào)。

八、貫徹國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的要求和措施建議（包括組織措施、技術(shù)措施、過(guò)渡辦法、

實(shí)施日期等內(nèi)容）

標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布后，秘書(shū)處掛靠單位將在標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施日期前采用在網(wǎng)頁(yè)上開(kāi)辟該指導(dǎo)

性技術(shù)文件宣貫專(zhuān)欄、召開(kāi)標(biāo)準(zhǔn)宣貫會(huì)等形式對(duì)該指導(dǎo)性技術(shù)文件的技術(shù)內(nèi)容進(jìn)

行宣貫。

該文件為基礎(chǔ)通用標(biāo)準(zhǔn)，適用產(chǎn)品量大面廣，新標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施對(duì)企業(yè)產(chǎn)品注冊(cè)將

會(huì)產(chǎn)生很大影響。標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布后，需要足夠的時(shí)間組織對(duì)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行宣貫以確保標(biāo)準(zhǔn)

的順利實(shí)施。因此，建議標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布后12個(gè)月實(shí)施。

九、廢止現(xiàn)行有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的建議

無(wú)。

十、其他需要說(shuō)明的事項(xiàng)

無(wú)。

全國(guó)醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會(huì)

2023年7月

一、工作簡(jiǎn)況

（一）任務(wù)來(lái)源

根據(jù)國(guó)標(biāo)委發(fā)〔2023〕10號(hào)《國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化管理委員會(huì)關(guān)于下達(dá)2023年第一

批推薦性國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)計(jì)劃及相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)外文版計(jì)劃的通知》的要求，由全國(guó)醫(yī)療器械

生物學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會(huì)（SAC/TC248）歸口，山東省醫(yī)療器械和藥品包裝

檢驗(yàn)研究院、天津市醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)中心、百特醫(yī)療用品有限公司承擔(dān)

GB/ZXXXXX《致熱性醫(yī)療器械熱原試驗(yàn)的原理和方法》指導(dǎo)性技術(shù)文件制定

項(xiàng)目，項(xiàng)目號(hào)：20230034-Z-464。

（二）工作過(guò)程

1.預(yù)研階段

ISO/TR21582:2021發(fā)布后，秘書(shū)處及時(shí)組織人員開(kāi)展預(yù)研工作，對(duì)新版國(guó)

際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行翻譯形成翻譯稿，初步確定轉(zhuǎn)化一致性程度等問(wèn)題，形成了標(biāo)準(zhǔn)草案

稿并申請(qǐng)將該標(biāo)準(zhǔn)立項(xiàng)為指導(dǎo)性技術(shù)文件，最終獲得立項(xiàng)。

2.起草階段

技委會(huì)秘書(shū)處根據(jù)前期預(yù)研工作，充分調(diào)研及時(shí)成立了由山東省醫(yī)療器械和

藥品包裝檢驗(yàn)研究院、天津市醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)中心、百特醫(yī)療用品有限公

司等組成的標(biāo)準(zhǔn)起草工作組。經(jīng)深入討論，工作組對(duì)前期形成的標(biāo)準(zhǔn)草案進(jìn)行了

進(jìn)一步的完善并確定了驗(yàn)證方案，并在工作組內(nèi)進(jìn)行了充分的討論和驗(yàn)證，在分

析驗(yàn)證結(jié)果和對(duì)標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容進(jìn)行充分討論后，于2023年7月份提出了標(biāo)準(zhǔn)征求意

見(jiàn)稿，向各有關(guān)單位征求意見(jiàn)。

二、標(biāo)準(zhǔn)編制原則和確定標(biāo)準(zhǔn)主要內(nèi)容的論據(jù)

（一）標(biāo)準(zhǔn)編制原則

本文件等同采用ISO/TR21582:2021《致熱性醫(yī)療器械熱原試驗(yàn)的原理和方

法》，本文件按照GB/T1.1-2020《標(biāo)準(zhǔn)化工作導(dǎo)則第1部分：標(biāo)準(zhǔn)化文件的結(jié)

構(gòu)和起草規(guī)則》和GB/T1.2-2020《標(biāo)準(zhǔn)化工作導(dǎo)則第2部分：以ISO/IEC標(biāo)準(zhǔn)

化文件為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)化文件起草規(guī)則》給出的規(guī)則制定。本文件在起草過(guò)程中力

求準(zhǔn)確翻譯國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)原文，在譯文定稿的基礎(chǔ)上稍作編輯性修改，形成征求意見(jiàn)

稿。

（二）標(biāo)準(zhǔn)主要技術(shù)內(nèi)容說(shuō)明

1.GB/ZXXXXX《致熱性醫(yī)療器械熱原試驗(yàn)的原理和方法》是指導(dǎo)進(jìn)行

醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)相應(yīng)試驗(yàn)中樣品致熱性的關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)之一。本文件等同采用

ISO/TR21582:2021《致熱性醫(yī)療器械熱原試驗(yàn)的原理和方法》。醫(yī)療器械熱原

反應(yīng)主要分為內(nèi)毒素介導(dǎo)的熱原反應(yīng)、材料介導(dǎo)的熱原反應(yīng)以及病毒、真菌及其

碎片介導(dǎo)的熱原反應(yīng)。常見(jiàn)的致熱原多為外致熱原，外致熱原進(jìn)入人體后可激活

體內(nèi)單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等，使其產(chǎn)生白細(xì)胞介素1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素

6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNFα）等內(nèi)致熱原。內(nèi)致熱原可通過(guò)血-腦屏障

直接作用于體溫調(diào)節(jié)中樞使體溫調(diào)定點(diǎn)上移，機(jī)體產(chǎn)熱增多，散熱減少，從而引

起發(fā)熱。

2.家兔體內(nèi)熱原試驗(yàn)是唯一一種直接測(cè)定體內(nèi)發(fā)熱反應(yīng)作為終點(diǎn)的試驗(yàn)，

而其他兩種方法均未涉及。相反，體外試驗(yàn)方法使用不同的終點(diǎn)檢測(cè)熱原，如細(xì)

胞因子的產(chǎn)生和蛋白質(zhì)凝固。

檢測(cè)熱原的方法中，家兔熱原檢測(cè)法雖使用范圍廣，但需要使用活體動(dòng)物進(jìn)

行體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果；細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法不能檢測(cè)非內(nèi)毒素來(lái)源物質(zhì)，應(yīng)用范圍相對(duì)

有限?；谌梭w細(xì)胞的熱原試驗(yàn)(HCPT)與內(nèi)毒素試驗(yàn)(BET)相比范圍更廣，如果

經(jīng)適當(dāng)?shù)拇_認(rèn)，它能作為一種有效的方法來(lái)彌補(bǔ)BET與家兔試驗(yàn)之間差距。歐

洲藥典已收錄了單核細(xì)胞激活試驗(yàn)。家兔熱原試驗(yàn)、BET和HCPT之間的可檢

測(cè)熱原種類(lèi)見(jiàn)表1。

表1家兔熱原試驗(yàn)、BET和HCPT可檢測(cè)熱原種類(lèi)比較

家兔熱原

可檢測(cè)熱原BETHCPT

試驗(yàn)

Gram(-)+++

Gram(+)+-