文庫發(fā)布：鎮(zhèn)痛藥

1979年國際疼痛研究會對疼痛的定義是：疼痛疼痛是一種令人不快的感覺和情緒上的感受，伴隨著現(xiàn)有的或潛在的組織損傷

……身體的防御機能短暫性痛慢性痛損害人體健康

急性痛在戰(zhàn)場上，外傷引起的劇烈疼痛往往伴隨相應(yīng)的神經(jīng)官能癥、電解質(zhì)紊亂、休克等，嚴重影響戰(zhàn)斗力在生活中,疼痛是諸多疾病，特別是癌癥患者最常見的臨床癥狀之一。據(jù)WHO統(tǒng)計,大約30-50％的癌癥患者主訴不同程度的疼痛“當疼痛就要來臨時，因為恐懼而全身發(fā)抖……疼痛是如此劇烈，下半身就像有無數(shù)的鋸子在鋸

……不定期發(fā)作的劇痛讓我完全喪失了生活的勇氣……”大腦皮質(zhì)丘腦脊髓傷害性刺激緩激肽P物質(zhì)前列腺素疼痛背根神經(jīng)節(jié)背角疼痛的病程分類

1.

短暫性疼痛

一過性發(fā)作

2.

急性疼痛

發(fā)病短暫或持續(xù)

3.

慢性疼痛

發(fā)病緩或急轉(zhuǎn)緩，持續(xù)時間長或時而間斷發(fā)作

疼痛程度的分類

1.

微痛

似痛非痛，常與其它感覺復(fù)合出現(xiàn)。如癢、酸麻、沉重、不適感等

2.

輕痛

疼痛局限，痛反應(yīng)出現(xiàn)

3.

甚痛

疼痛較著，疼反應(yīng)強烈

4.

劇痛

疼痛難忍，痛反應(yīng)強烈

疼痛性質(zhì)的分類

1.

鈍痛：酸痛、脹痛、悶痛

2.

銳痛：刺痛、切割痛、灼痛、絞痛大腦皮質(zhì)丘腦脊髓傷害性刺激緩激肽P物質(zhì)前列腺素疼痛背根神經(jīng)節(jié)背角鎮(zhèn)痛藥物受體受體受體阿片受體激動劑中樞性鎮(zhèn)藥解痙止痛藥非甾體抗炎藥解熱鎮(zhèn)痛藥第19章鎮(zhèn)痛藥

Opioidanalgesics

鎮(zhèn)痛藥分為三類：阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥人工合成鎮(zhèn)痛藥具有鎮(zhèn)痛作用的其他藥物

a和b類鎮(zhèn)痛藥反復(fù)應(yīng)用后易產(chǎn)生依賴性和成癮性，又稱之為成癮性鎮(zhèn)痛藥或麻醉性鎮(zhèn)痛藥定義：是一類選擇性作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)特定部位，能消除或減輕疼痛的藥物阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥阿片(opium)為希臘文“漿汁”的意思，來源于罌粟科植物罌粟未成熟蒴果漿汁的干燥物，由20多個菲類和異喹啉類生物堿組成。阿片的藥理應(yīng)用早在公元前三世紀即有文獻記載在公元十六世紀被廣泛用于鎮(zhèn)痛、止咳、止瀉、抗焦慮和失眠。

1806年法國化學家F·澤爾蒂納首次從鴉片中分離出來。他用分離得到的白色粉末在狗和自己身上進行實驗，結(jié)果狗吃下去后很快昏昏睡去，用強刺激法也無法使其興奮蘇醒；他本人吞下這些粉末后也長眠不醒。據(jù)此他用希臘神話中的睡眠之神嗎啡斯（Morphus）的名字將這些物質(zhì)命名為“嗎啡”。ONOHOHCH3嗎啡17CH2-CH=CH23HC-2HC-C-C-CH2-CH-N3HCCH3CH3嗎啡可待因納洛酮美沙酮哌替啶1317=OOH型阿片受體細胞膜morphine嗎啡(morphine)

AlldrugsactbybindingtospecificopioidreceptorsintheCNStoproduceeffectsthatmimictheactionofendogenouspeptideneurotransmitters.Opioidreceptors[阿片受體]Themajoreffectsoftheopioidaremediatedby3familiesofreceptors:μ,κandδ.Eachofwhichexhibitsadifferentspecificityforthedrug(s)itbinds.

型阿片受體細胞膜型阿片受體型阿片受體型阿片受體型阿片受體型阿片受體analgesicpropertiesanalgesicpropertiesdorsalhornintheperiphery型阿片受體細胞膜型阿片受體型阿片受體各種藥物或呈現(xiàn)激動或部分激動或拮抗作用內(nèi)啡肽endorphin

腦干：阿片受體介導(dǎo)呼吸、咳嗽、惡心嘔吐、血壓維持、瞳孔放大、胃液分泌調(diào)節(jié)丘腦內(nèi)側(cè)：介導(dǎo)深部痛，難以定位和影響情緒脊髓：受體包含了傳感器信息的收取和整合，以緩解疼痛穿入刺激下丘腦：此處的受體影響神經(jīng)內(nèi)分泌Distributionofreceptors[受體分布]邊緣系統(tǒng)：扁桃體與情感有關(guān)外周：阿片結(jié)合外周感覺神經(jīng)纖維和末梢受體。免疫細胞：免疫細胞也發(fā)現(xiàn)了阿片連接位點，而其傷害感受的受體尚未確定。J

Immunology

12-1-2005Opioidinteractstereo-specifically[立體特異性]withproteinreceptorsonthemembranesofcertaincells[膜受體]intheCNS，onnerveterminals[神經(jīng)末梢]intheperiphery，andoncellsofthegastrointestinaltract[胃腸道細胞]阿片與其受體立體特異性地結(jié)合，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)某些細胞膜，外周神經(jīng)末梢細胞和胃腸道細胞。作用機制作用機制（小結(jié)）嗎啡的多種藥理作用與其激動體內(nèi)的阿片受體有關(guān)脊髓膠質(zhì)區(qū)，三叉神經(jīng)脊束尾端核的膠質(zhì)區(qū)分布有阿片受體（痛覺沖動傳入）丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管（痛覺的整合及感受）。邊緣系統(tǒng)及藍斑核（情緒及精神活動）。中腦蓋前核（縮瞳）；孤束核（咳嗽反射、呼吸和交感神經(jīng)中樞），腦干極后區(qū)（胃腸活動），迷走神經(jīng)背核等結(jié)構(gòu)Strongagonists[強效激動劑]

Morphine[μ,κ,δ

.]isthemajoranalgesicdrugcontainedincrudeopiumandistheprototypeagonist.

嗎啡是阿片主要的鎮(zhèn)痛藥物

Codeine[μ,κ,δ,σ.]ispresentinlowerconcentrationsandisinherentlylesspotent.

可待因濃度低，作用弱。嗎啡可待因Morphine[嗎啡]

阿片類作用于受體后，阻斷神經(jīng)沖動的傳遞而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛等各種效應(yīng)。藥理作用1中樞作用：

鎮(zhèn)痛作用：嗎啡有強大的選擇性鎮(zhèn)痛作用，對各種疼痛均有效，對持續(xù)性鈍痛的效果優(yōu)于間斷性銳痛。鎮(zhèn)靜作用:能消除病人因疼痛引起的緊張、焦慮、煩躁及恐懼等情緒反應(yīng)，提高患者對疼痛的耐受性，若環(huán)境安靜，可誘導(dǎo)人睡，但睡眠較淺而易醒。大部分病人有欣快感，是導(dǎo)致成癮的基礎(chǔ)。一次給藥，鎮(zhèn)痛作用可維持4～6小時。睡眠之神---嗎啡機械刺激熱刺激嗎啡鎮(zhèn)痛效應(yīng)

Analgesia[鎮(zhèn)痛]:relievepainbothbyraisingthepainthresholdatthespinalcordlevel,andmoreimportantly,byalteringthebrain’sperceptionofbrain.Patientstreatedwithmorphinearestillawareofthepresenceofpain,butthesensationisnotunpleasure.[在脊髓水平升高疼痛閾，改變腦部疼痛感受。病人用藥后，能感覺疼痛，卻沒有不快感]Euphoria[欣快感]:powerfulsenseofcontentmentandwell-being.

欣快感：強大的滿足感和幸福感Morphine[嗎啡]：痛并快樂著

Depressionofcoughreflex[咳嗽反射]:notcorrelateclosedwithanalgesicandrespiratorydepressantpropertiesofopioiddrugs.

鎮(zhèn)咳：嗎啡有鎮(zhèn)咳作用，這可能與它作用于延腦孤束核的阿片受體有關(guān)。該神經(jīng)核作為舌咽神經(jīng)和迷走神經(jīng)的中樞，與咳嗽反射有關(guān)

Respiratorydepression[呼吸抑制]:reductionofthesensitivityofrespiratorycenterneuronstocarbondioxide

抑制呼吸：治療劑量的嗎啡對呼吸有抑制作用,使呼吸頻率減慢,潮氣量降低。劑量增加，呼吸抑制作用也隨之加深。嗎啡降低呼吸中樞對CO2張力的反應(yīng)性，并抑制橋腦呼吸調(diào)節(jié)中樞。呼吸抑制是嗎啡急性中毒致死的主要原因

Emesis[催吐]:itdirectlystimulatesthechemoreceptortriggerzoneintheareapostrema

直接刺激延腦催吐化學感受區(qū)的極后區(qū)

Miosis[縮瞳]：thepinpointpupil,characteristicofmorphineuse(μ,κ).Thisisimportantdiagnosticallybecausemostothercausesofcomaandrespiratorydepressionproducedilationofthepupil.

縮瞳：針尖樣瞳孔，以μ,κ受體介導(dǎo)，是重要的診斷措施。其他許多原因引起的昏迷、呼吸抑制引起瞳孔擴大Actions三鎮(zhèn)-一抑-一催縮Gastrointestinaltract[胃腸道]:itdecreasesmotilityofsmoothmuscleandincreasestone[蠕動減弱，張力提高]，itincreasespressureinthebiliarytract[膽道壓力]，increasesthetoneoftheanalsphincter[肛門括約肌]，producesconstipation[便秘].

興奮胃腸道平滑?。簡岱扔兄篂a及致便秘作用。因嗎啡能興奮胃腸平滑肌及括約肌，使其張力升高甚至可達痙攣程度，而使腸推進性蠕動減弱；又能抑制消化液的分泌，延緩食物消化；抑制中樞，使便意遲鈍。外周作用—興奮平滑肌-胃腸粘膜下神經(jīng)叢高濃度嗎啡受體膽道、輸尿管、支氣管、子宮—收縮

治療量嗎啡可使膽道平滑肌收縮、奧狄氏括約肌痙攣，膽汁排泄受阻，致膽囊內(nèi)壓升高，引起上腹部不適甚至膽絞痛嗎啡增加數(shù)輸尿管平滑肌的張力和收縮幅度，抑制膀胱排空反射，提高膀胱括約肌張力，導(dǎo)致排尿困難和尿潴留大劑量收縮支氣管，支氣管哮喘者禁用

增強分娩子宮張力，產(chǎn)程延長心血管系統(tǒng)體位性低血壓：嗎啡可使外周血管擴張，引起體內(nèi)組織胺的釋放和抑制血管運動中樞所致。升高顱內(nèi)壓力：嗎啡抑制呼吸，CO2潴留，腦血管擴張和腦血流量升高。免疫系統(tǒng)：抑制細胞免疫和體液免疫

內(nèi)分泌系統(tǒng)

inhibitsreleaseofgonadotropin[促性腺激素]-releasinghormone[促黑激素],corticotropin[促皮激素]-releasinghormone[糖皮質(zhì)激素].decreasestheconcentrationofluteinizinghormone[黃體化激素],follicle-stimulatinghormone[囊泡刺激激素],adrenoorticotropichormone[促腎上腺激素].Therapeuticuses

Analgesis[鎮(zhèn)痛]Treatmentofdiarrhea[止瀉]Reliefofcough[止咳]Cardiacasthma[心源性哮喘]臨床應(yīng)用鎮(zhèn)痛：其它鎮(zhèn)痛藥無效的急性銳痛，如嚴重創(chuàng)傷、戰(zhàn)傷及燒傷等。心肌梗塞引起的劇痛，若血壓正常時，應(yīng)用嗎啡不僅可以止痛，而且可使病人鎮(zhèn)靜，擴張外周血管，減輕心臟負擔。內(nèi)臟絞痛則應(yīng)與解痙藥阿托品合用機制：

①嗎啡的鎮(zhèn)靜作用，消除焦慮恐懼情緒②同時擴張外周血管，降低外周阻力，減輕心臟負擔③降低呼吸中樞對CO2的敏感性，使急促淺表的呼吸得以緩解心源性哮喘：左心衰竭而突然發(fā)生急性肺水腫，使肺換氣功能降低，體內(nèi)缺氧導(dǎo)致CO2潴留引起呼吸困難。此時除采用吸氧，注射速效的強心苷外，配合應(yīng)用小劑量嗎啡可產(chǎn)生良好效果止瀉：用于急、慢性消耗性腹瀉以減輕癥狀。常選用阿片酊等制劑4.止咳：作用強大，但因成癮性強，一般不用Pharmacokinetics[藥代動力學]

Administration:firstpassmetabolism[首過效應(yīng)]issignificant.Intramuscular,subcutaneousintravenousinjectionsproducethemostreliableresponse

首過效應(yīng)明顯肌內(nèi)，皮下，靜脈注射產(chǎn)生可信的效應(yīng)Pharmacokinetics[藥代動力學]

Distribution:rapidlyentersallbodytissues,asmall

pertentageofmorphinecrossestheblood–brainbarrier

分布全身各處，少量進入血腦屏障

可通過胎盤進入胎兒體內(nèi)morphine-6-glucuronides[葡萄糖醛酸苷]morphineFate:morphinemorphine-6-glucuronides[葡萄糖醛酸苷](largerpotency)

嗎啡代謝為葡萄糖醛酸苷，具有強大的鎮(zhèn)痛效果。不良反應(yīng)

1副作用：治療量嗎啡可引起眩暈、惡心嘔吐、便秘、排尿困難、嗜睡等。2.耐受性和成癮性：嗎啡反復(fù)連續(xù)應(yīng)用，易產(chǎn)生耐受性及成癮性。成癮后一旦停用會出現(xiàn)戒斷癥狀，表現(xiàn)煩燥不安，失眠、流涕、出汗、嘔吐、腹痛、腹瀉震顫等。為減輕痛苦并獲得欣快感，成癮者常不擇手段獲取此類藥物，對社會危害極大，故應(yīng)按國家頒布的《麻醉藥品管理條例》嚴格控制使用

急性中毒：

嗎啡劑量過大可致急性中毒，表現(xiàn)為昏迷、呼吸深度抑制，瞳孔極度縮小、血壓下降及紫紺。呼吸麻痹是致死的主要原因搶救措施主要施行人工呼吸，給氧，靜注納洛酮（一次0.4-0.8mg）。也可應(yīng)用中樞興奮藥尼可剎米對抗呼吸抑制。①診斷未明確的急性腹痛。②分娩止痛、哺乳期婦女止痛③支氣管哮喘、肺原性心臟?、茱B內(nèi)壓升高者和肝功能嚴重減退者。禁忌癥

RespiratorydepressionandCO2retention,cerebalvesselsdilateandincreasethecerebrospinalfluid(CSF)pressure

呼吸抑制，CO2潴留，腦血管擴張，顱內(nèi)壓升高口服易吸收，血漿蛋白結(jié)合率

70%。脂溶性高肝臟代謝，10%脫甲基成嗎啡

鎮(zhèn)痛為嗎啡的1/12，鎮(zhèn)咳為嗎啡的1/4。無明顯鎮(zhèn)靜作用用于中樞性鎮(zhèn)咳和中度疼痛鎮(zhèn)痛可待因

（Codeine）可待因阿片受體拮抗劑納洛酮(naloxone)化學結(jié)構(gòu)與嗎啡相似，對阿片受體的親和力比嗎啡或腦啡肽均大，但無內(nèi)在活性

納洛酮(naloxone)小劑量（0.4mg）肌肉注射或靜脈注射能迅速翻轉(zhuǎn)嗎啡類的作用，解除呼吸抑制，升高血壓。主要用于嗎啡類藥物急性中毒的解救。對休克、低血壓及腦缺血也有治療價值。

用于對吸毒成癮者的診斷，試用于各種休克、乙醇中毒等。

人工合成鎮(zhèn)痛藥哌替啶(pethidine,

度冷丁dolantin)ONOHOHCH3嗎啡嗎啡N(CH2)2NCOCH2-CH3哌替啶哌替啶(pethidine,

度冷丁dolantin)(一)藥理作用

1中樞神經(jīng)系統(tǒng)：鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、不鎮(zhèn)咳哌替啶作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的阿片受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、欣快、呼吸抑制及惡心嘔吐等作用，但較嗎啡弱而短。鎮(zhèn)痛效力為嗎啡的1/10，持續(xù)2-4小時它不同于嗎啡，無鎮(zhèn)咳作用，對瞳孔無明顯影響2平滑肌哌替啶對胃腸平滑肌及括約肌的作用與嗎啡相似而較弱，持續(xù)時間短暫，故不引起便泌，也無止瀉作用。興奮膽道括約肌作用較弱，大劑量可收縮支氣管平滑肌。對妊娠末期子宮，不對抗催產(chǎn)素興奮子宮的作用3心血管系統(tǒng)治療量可致體位性低血壓，原因同嗎啡由于呼吸抑制，也能使體內(nèi)CO2蓄積，腦血管擴張而致腦脊液壓力升高(二)體內(nèi)過程：

口服易吸收，肌內(nèi)注射吸收更快，故臨床常采用注射給藥

t1/2約3小時，肝功能不全時可延長吸收后約60％藥物與血漿蛋白結(jié)合，可通過胎盤屏障進入胎兒體內(nèi)在肝臟代謝成哌替啶酸和去甲哌替啶，后者有中樞興奮作用，是中毒時引起驚厥的原因。然后以游離型或結(jié)合型隨尿排出，少量可自乳腺分泌。

(三)臨床應(yīng)用

1鎮(zhèn)痛

因成癮性較輕，可代替嗎啡用于各種劇痛，如創(chuàng)傷、手術(shù)后疼痛、內(nèi)臟絞痛、晚期癌癥痛等。對內(nèi)臟絞痛如腎絞痛、膽絞痛應(yīng)配伍平滑肌解痙藥阿托品。用于分娩止痛時，須注意哌替啶可進入胎兒體內(nèi)，抑制新生兒呼吸，故于臨產(chǎn)前2-4小時內(nèi)不宜使用2．麻醉前給藥

其目的是使病人鎮(zhèn)靜，消除其對手術(shù)的緊張、恐懼情緒，可減少麻醉藥用量3人工冬眠

哌替啶常與氯丙嗪、異丙嗪組成冬眠合劑，用于人工冬眠療法。氯丙嗪能增強哌替啶的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、呼吸抑制和血管擴張作用，用后可致血壓下降及心動過速等。年老體弱者慎用；呼吸功能欠佳及嬰幼兒在作人工冬眠時不宜加哌替啶4．治療心源性哮喘：可用來代替嗎啡(四)不良反應(yīng)

治療量哌替啶可引起眩暈、出汗、口干、惡心、嘔吐、心悸及因體位性低血壓而致暈厥。大劑量可引起昏迷及呼吸抑制，偶見瞳孔散大，興奮甚至驚厥久用可成癮強效鎮(zhèn)痛藥芬太尼海洛因美沙酮嗎啡哌替啶舒芬太尼中效鎮(zhèn)痛藥可待因右丙氧酚阿片受體部分激動劑噴他佐辛布托啡諾阿片受體拮抗劑納洛酮納曲酮癌癥的鎮(zhèn)痛治療癌癥病人三級止痛階梯治療

1.輕度疼痛：主要選用解熱鎮(zhèn)痛藥

(阿司匹林、對