中藥抗心律失常研究進(jìn)展

中藥抗心律失常

最新研究進(jìn)展山東步長系列產(chǎn)品幻燈片BC-C-W-08-04主要內(nèi)容心律失常的中西醫(yī)認(rèn)識(shí)及機(jī)制西藥抗心律失常的研究現(xiàn)狀中藥抗心律失常的研究進(jìn)展穩(wěn)心顆粒的最新研究進(jìn)展主要內(nèi)容心律失常的中西醫(yī)認(rèn)識(shí)及機(jī)制西藥抗心律失常的研究現(xiàn)狀中藥抗心律失常的研究進(jìn)展穩(wěn)心顆粒的最新研究進(jìn)展中西醫(yī)對(duì)心律失常的認(rèn)識(shí)在心臟收舒發(fā)生的電活動(dòng)過程中，心律起源部位，心搏頻率與節(jié)律以及沖動(dòng)傳導(dǎo)等的任一項(xiàng)異常統(tǒng)稱為心律失常。《臨床中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》將心律失常的中心證候歸納為心悸、頭暈、心律及脈律失常。在祖國醫(yī)學(xué)中很早就有記載，如中醫(yī)名著《傷寒》中曾指出：“傷寒，脈結(jié)代，心動(dòng)悸……”類似心律失常。在中醫(yī)脈學(xué)上有……數(shù)、促、疾、結(jié)、代、遲等脈象。數(shù)、促、疾脈似快速性心律失常，而結(jié)、代、遲脈那么與緩慢性心律失常類似。心律失常中醫(yī)機(jī)制〔Mechanisms〕心神失養(yǎng)心藏神心臟虧虛心脈瘀阻心主血脈心悸、頭暈、心律及脈律失常病理情況正常生理感受外邪、情志所傷、飲食失調(diào)、房勞過渡、它病失養(yǎng)、藥物影響心肌缺血電解質(zhì)紊亂全身性疾病藥物等心臟電生理特性改變沖動(dòng)形成異常沖動(dòng)傳導(dǎo)異常各種心律失常心律失常的西醫(yī)機(jī)制〔Mechanisms〕自律性異常、觸發(fā)活動(dòng)延遲或阻滯、折返主要內(nèi)容心律失常的中西醫(yī)認(rèn)識(shí)及機(jī)制西藥抗心律失常的研究現(xiàn)狀中藥抗心律失常的研究進(jìn)展穩(wěn)心顆粒的最新研究進(jìn)展抗心律失常藥物臨床研究現(xiàn)狀近年某些抗心律失常〔猝死〕大型臨床試驗(yàn)試驗(yàn)藥物結(jié)果藥物BHAT(1981)心得安（2年）MI后死亡率由10%→6%CAST(1989)英卡胺，氟卡胺莫雷西嗪（10-18月）死亡率：氟英（4.5%），安慰劑（1.2%）莫雷西嗪在CASTⅡ明顯增加死亡SWORD(1996)D-索他洛爾MI后死亡率由2.7%→4.6%DIAMONO(1998)dofetilideMIEF低，心衰死亡率無改變DESICA(1994)胺碘酮心衰者死亡率由41%→34%總死亡率由7%→4%EMIAT(1997)胺碘酮/安慰劑無統(tǒng)計(jì)差異

CAST(CardiacArrythmiaSuppressionTrial)心律失常抑制試驗(yàn)試驗(yàn)?zāi)康模涸u(píng)估心梗后應(yīng)用I類抗心律失常藥物抑制無病癥或輕微病癥的心律失常能否降低心律失常性的病死率試驗(yàn)對(duì)象：〔n＝2309〕心梗后6天至2年內(nèi)，室早≥6次/小時(shí)1727例患者〔75％〕進(jìn)入主試驗(yàn)平均隨訪10個(gè)月。結(jié)論：Ⅰ類抗心律失常藥物治療MI后伴無病癥性室性心律失常患者增加患者猝死和病死率Reference：NEnglJmed,1989,321:406-412

JAmcollcardiol,1991,18:14-19,20-28

Circulation,1995,91:79-83CAST試驗(yàn)普羅帕酮美西律

-阻滯劑胺碘酮維拉帕米抗心律失常藥物治療對(duì)病死率的影響藥物扭轉(zhuǎn)型室速室顫持續(xù)室速房撲伴1:1房室傳導(dǎo)心動(dòng)過速ⅠA類普魯卡因胺1%～2%+++++奎尼丁2%

＋＋

+

++

+

丙吡胺1%～2%

+++

+++ⅠB類利多卡因少見少見少見少見美西律

少見少見

少見ⅠC類莫雷西嗪少見+

++

++

+普羅帕酮少見+

++

+++

++

氟卡尼

少見+

++

+++

++Ⅲ類索他洛爾2%～5%++

++++胺碘酮〈

1%

++

++++Ibutilide

4%～5%

+少見抗心律失常藥物致心律失常作用的發(fā)生率心律失常藥物治療的困境致心律失常作用抑制或負(fù)性作用自律性傳導(dǎo)性興奮性收縮性〔收縮力〕心外副作用抗心律失常藥物電生理作用新的心律失常原有心律失常的惡化幾乎所有的抗心律失常藥物—都有致心律失常proarrhythmia的作用主要內(nèi)容心律失常的中西醫(yī)認(rèn)識(shí)及機(jī)制西藥抗心律失常的研究現(xiàn)狀中藥抗心律失常的研究進(jìn)展穩(wěn)心顆粒的最新研究進(jìn)展目前常用的實(shí)驗(yàn)研究方法建立心律失常模型如烏頭堿、氯仿、哇巴因、氯化鋇及結(jié)扎左冠狀動(dòng)脈前降支等造成的心律失常模型，研究中藥對(duì)心律失常的作用。這是目前采用最多的研究方法，中藥可以是復(fù)方、單味藥。研究中藥對(duì)正常或心肌梗死模型心電生理參數(shù)的影響如室顫閾、有效不應(yīng)期的離散度、動(dòng)作電位時(shí)間等，判斷中藥的抗顫作用。膜片鉗技術(shù)膜片鉗技術(shù)是一種記錄膜通道電流的技術(shù)，被廣泛應(yīng)用于心血管藥物作用機(jī)制研究中，使人們對(duì)抗心律失常中藥心電生理的研究和認(rèn)識(shí)從器官水平深入到細(xì)胞、分子水平。中藥抗心律失常作用機(jī)制的幾個(gè)研究方向?qū)π募〖?xì)胞膜離子通道的影響對(duì)Na+、K+、Ca2+通道的影響對(duì)心肌細(xì)胞膜受體及酶類的影響受體、M受體Na+-K+-ATP酶、依賴性cAMP的蛋白酶等對(duì)自主神經(jīng)功能的影響交感神經(jīng)、迷走神經(jīng)對(duì)心肌根本特性的影響自律性、興奮性、傳導(dǎo)性、收縮性QTc/ERP/TDR(跨室壁離散度)/Tp-e間期等對(duì)心肌細(xì)胞凋亡的影響中藥抗心律失常作用機(jī)制研究現(xiàn)狀離子通道的研究主要集中在Ca2+通道的影響，Na+、K+通道的影響的研究力度不夠。對(duì)自主神經(jīng)功能的影響關(guān)注度不夠。對(duì)心肌細(xì)胞膜受體及酶類的影響、對(duì)心肌根本特性的影響、對(duì)心肌細(xì)胞凋亡的影響的研究只停留在初級(jí)階段，有待進(jìn)一步研究。藥物研究現(xiàn)狀臨床應(yīng)用步長穩(wěn)心顆粒、黃楊寧、寧心寶、炙甘草湯、參脈注射液等實(shí)驗(yàn)研究葛根素、甘松、粉防己堿粉、關(guān)附甲素紅、紅花黃素、鉤藤堿、黃連素、蓮心堿、苦參總堿、冬蟲夏草、丹參抗心律失常中藥開發(fā)需解決的問題實(shí)驗(yàn)研究的深度、廣度不夠，重復(fù)研究較多，很少有從提高室顫閾、預(yù)防猝死的角度全面系統(tǒng)的研究。實(shí)驗(yàn)研究的中藥不是從臨床有效中藥復(fù)方中篩選，而大多是直接選用某味中藥。中醫(yī)中藥治療疾病多以復(fù)方為主，復(fù)方研究盡管復(fù)雜，但意義重大。根據(jù)動(dòng)物整體水平的試驗(yàn)，篩選出有抗心律失常及預(yù)防猝死潛力的中藥有效成分，運(yùn)用膜片鉗技術(shù)對(duì)它們做進(jìn)一步的研究。從整體電生理到單個(gè)心肌細(xì)胞的膜片鉗全面系統(tǒng)地對(duì)某一有效驗(yàn)方進(jìn)行多種電生理作用的根底研究，可以科學(xué)地證實(shí)有效驗(yàn)方的電生理作用。主要內(nèi)容心律失常的中西醫(yī)認(rèn)識(shí)及機(jī)制西藥抗心律失常的研究現(xiàn)狀中藥抗心律失常的研究進(jìn)展穩(wěn)心顆粒的最新研究進(jìn)展共奏益氣養(yǎng)陰定悸復(fù)脈活血化瘀君藥黨參臣藥黃精佐藥三七、琥珀使藥甘松補(bǔ)中益氣、安精神、止驚悸補(bǔ)脾氣、滋心陰，輔助黨參益氣以生血三七：行瘀、止血、定痛，兼有補(bǔ)益之力琥珀：活血化瘀、平肝安神開郁散滯、疏理肝脾之氣，使君臣藥補(bǔ)而不滯治療氣陰兩虛兼心脈瘀阻所致的各類心律失常穩(wěn)心顆粒科學(xué)組方穩(wěn)心顆?？剐穆墒СＶ嗅t(yī)機(jī)制心神失養(yǎng)心藏神心臟虧虛心脈瘀阻心主血脈益氣養(yǎng)陰活血化瘀定悸復(fù)脈心悸、頭暈、心律及脈律失常病理情況正常生理穩(wěn)心顆粒感受外邪、情志所傷、飲食失調(diào)、房勞過渡、它病失養(yǎng)、藥物影響研究結(jié)果顯示:

穩(wěn)心顆粒對(duì)藥物所致大鼠心律失常有明顯的作用。能明顯延遲烏頭堿、腎上腺素所致的心律失常的開始時(shí)間．并能顯著縮短烏頭堿、氯化鋇、腎上腺素誘發(fā)的心律失常的持續(xù)時(shí)間?！袊嗅t(yī)研究院廣安門醫(yī)院王彥云任德麟鄭君穩(wěn)心顆?？箤?shí)驗(yàn)性心律失常作用研究研究一：穩(wěn)心顆粒對(duì)烏頭堿誘發(fā)的大鼠心律失常的作用研究二：穩(wěn)心顆粒對(duì)氯化鋇引起的大鼠心律失常的作用研究三：穩(wěn)心顆粒對(duì)腎上腺素引起大鼠心律失常的改善作用國內(nèi)權(quán)威機(jī)構(gòu)研究穩(wěn)心顆粒抗實(shí)驗(yàn)性心律失常作用研究國內(nèi)權(quán)威機(jī)構(gòu)研究《步長穩(wěn)心顆粒甘松提取物對(duì)家兔心室肌細(xì)胞鈉、鈣通道的影響》唐其柱武漢大學(xué)人民醫(yī)院《中華心血管病雜志》04年6期；《中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》04年3、4月《步長穩(wěn)心顆粒對(duì)房顫患者心房肌細(xì)胞膜鉀、鈣離子通道改變的影響》第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院黃嵐、晉軍《中醫(yī)雜志》

2007/02《步長穩(wěn)心顆粒對(duì)家兔左心室內(nèi)、外膜電生理特性的影響》西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院崔長琮－《世界中醫(yī)藥》2007/05《步長穩(wěn)心顆粒甘松提取物對(duì)大鼠心室肌細(xì)胞離子通道激活動(dòng)力學(xué)的影響》北京大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科郭繼鴻國內(nèi)權(quán)威機(jī)構(gòu)研究以上相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果，說明：穩(wěn)心顆?？裳娱L內(nèi)外膜心肌細(xì)胞的APD(動(dòng)作電位時(shí)程)，同時(shí)對(duì)心肌細(xì)胞的鈉、鉀、鈣離子通道均有調(diào)節(jié)作用，是其具有抗心律失常作用的重要機(jī)制,提示:穩(wěn)心顆粒治療心律失常療效確切。穩(wěn)心顆粒在延長心肌細(xì)胞APD(動(dòng)作電位時(shí)程)的同時(shí)，不增加TDR(跨室壁復(fù)極離散度)，反而使TDR(跨室壁復(fù)極離散度)縮短，提示：穩(wěn)心顆粒平安性好。穩(wěn)心顆粒調(diào)節(jié)多離子通道的作用提示：可以廣泛應(yīng)用于各種原因?qū)е碌男穆墒С?，包括老年和兒童心律失常，?duì)無器質(zhì)性心臟病、有器質(zhì)性心臟病、心臟以外疾病導(dǎo)致的心律失常均有治療作用是廣譜抗心律失常藥。國內(nèi)權(quán)威機(jī)構(gòu)研究急性毒性試驗(yàn)：一次性灌胃給藥劑量80g/kg時(shí)，未測出LD50，一日3次灌胃給藥累計(jì)最大耐受量為208g/kg，小鼠無一死亡，相當(dāng)于人用量的231.1倍，說明穩(wěn)心顆粒是平安的長期毒性實(shí)驗(yàn)：按36、22.5、9g生藥/kg,相當(dāng)于成人臨床用量的40、25、10倍,連續(xù)給藥90天后和停藥14天后,觀察動(dòng)物一般狀態(tài)、體重、外周血像、肝腎功能及內(nèi)臟病理學(xué)檢查，均未見任何毒性反響，證明該藥在正常劑量范圍內(nèi)長期服用平安可靠?！袊嗅t(yī)研究院廣安門醫(yī)院王彥云任德麟鄭君國內(nèi)權(quán)威機(jī)構(gòu)研究多中心、大樣本〔2000例〕臨床研究證實(shí)穩(wěn)心顆粒：無藥物致心律失常作用肝腎功能、電解質(zhì)、血脂血糖等檢查未見異常參與研究單位:北京醫(yī)院、北京阜外醫(yī)院、北京友誼醫(yī)院、北大一院、四川大學(xué)華西醫(yī)院、中山大學(xué)一附院、武漢大學(xué)人民醫(yī)院、廣東省中醫(yī)院、長春中心醫(yī)院、河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院、廈門市中山醫(yī)院國際權(quán)威實(shí)驗(yàn)室BasicCardiovascularResearch,MainLineHealthHeartCenter美國梅林赫爾心臟中心〔心臟大靜脈衛(wèi)生或健康中心〕心血管根底研究室美國FDA指定官方藥物篩選實(shí)驗(yàn)室曾篩選的藥品有：輝瑞〔Pfizer〕的法安明〔Frogmin〕、絡(luò)活喜〔Norvasc〕、立普妥〔Lipitor〕等SmithKlineBeechamDrugTestingGrant(2000)〔史密斯克萊.比切姆，藥物檢測〕國際權(quán)威雜志P&T-PharmacologyandTherapeutics(藥理學(xué)和治療學(xué),SCI編號(hào)1409)IF(影響因子):8.6第一位JPT-JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics(美國藥理學(xué)和實(shí)驗(yàn)治療學(xué)雜志,SCI編號(hào)1101)IF(影響因子):3.5第二位影響因子就是影響力的大小國際權(quán)威電生理專家Gan-XinYan〔嚴(yán)干新〕Director,BasicCardiovascularResearch,MainLineHealthHeartCenter〔主任，心血管根底研究，心臟大靜脈衛(wèi)生或健康中心〕AttendingElectrophysiologist,MainLineHealthHeartCenter〔心臟大靜脈衛(wèi)生或健康中心，心臟電生理專家〕AmericanCollegeofCardiology〔美國心臟病學(xué)會(huì)〕AmericanCollegeofInternalMedicine〔美國內(nèi)科學(xué)會(huì)〕InternationalSocietyforComputerizedElectrocardiology〔國際計(jì)算機(jī)電生理協(xié)會(huì)〕會(huì)員，Member,NationalCommitteeofElectrophysiology/Arrhythmias,AmericanHeartAssociation(2004-)〔美國心臟病協(xié)會(huì)，國家電生理與心律不齊專業(yè)委員會(huì)成員〕JournalofCardiovascularElectrophysiology(2003-)《心臟血管電生理雜志》HeartRhythm(2004-)《心臟節(jié)律》編委，AmericanJournalofPhysiology(1993-)〔《美國生理學(xué)雜志》〕CardiovascularResearch(1993-)〔《心血管研究》〕JournalofCardiovascularElectrophysiology(1993-)〔《心血管電生理雜志》〕Circulation(1993-)〔《循環(huán)》〕JournalofMolecularandCellularCardiology(1994-)《心臟分子和細(xì)胞學(xué)雜志》的評(píng)委國際權(quán)威電生理專家Gan-XinYan〔嚴(yán)干新〕1983年在河南醫(yī)科大學(xué)獲生理學(xué)碩士學(xué)位1994年受著名的心臟電生理學(xué)Antzelevitch教授之邀，擔(dān)任MasonicMedicalResearchLaboratoey的研究員。1999年起擔(dān)任美國MainLineHealth心臟中心的根底研究室主任，在心電學(xué)領(lǐng)域，他是國際上能將根底理論與臨床有機(jī)結(jié)合的專家之一1994年創(chuàng)立了冠脈灌注的楔形組織塊的生理模型，為說明心電圖細(xì)胞機(jī)制的研究提供了理想的手段。1995年前后，首次證明M細(xì)胞的完全復(fù)極決定了心室跨壁復(fù)極離散度，在一次研究中嚴(yán)干新教授意外發(fā)現(xiàn)犬心外膜與心內(nèi)膜動(dòng)作電位1，2相的復(fù)極差異產(chǎn)生跨室壁的電壓梯度時(shí)，引起心電圖出現(xiàn)了J波，經(jīng)反復(fù)驗(yàn)證，證實(shí)其離子根底是心外膜細(xì)胞存在較強(qiáng)的Ito電流〔瞬間外向鉀電流〕，與心內(nèi)膜心肌細(xì)胞較弱的Ito電流〔瞬間外向鉀電流〕形成較大電位差的結(jié)果。在此根底上，提出2相折返與室顫有密切關(guān)系新概念。發(fā)表論文70余篇，包括JACC，《CirculationResearch》《Circulation》發(fā)表論文15篇國際權(quán)威機(jī)構(gòu)研究Inaddition,werecentlyfoundthattheTp-eintervalandtheTp-e/QTratioaresignificantlyreducedintherabbitschronicallyfedwithamiodaroneorBuchangWenxinKeli,aChineseantiarrhythmicdrugwithablockingeffectonmultipleionchannels,ascomparedtothatofthecontrolrabbits另外,我們最近發(fā)現(xiàn):用中國生產(chǎn)的一種具有阻斷多種離子通道作用的抗心律失常中成藥-步長穩(wěn)心顆粒,或胺碘酮慢性喂養(yǎng)的兔子,與對(duì)照組兔子比,可以明顯的縮短Tp-e間期或Tp-e/QT間期的比值PreclinicalAssessmentofDrug-inducedProarrhythmias:

RoleoftheArteriallyPerfusedRabbitLeftVentricularWedgePreparation

DongqiWang,ChinmayPatel,ChangcongCui,Gan-XinYanPharmacologyandTherapeuticsproofs:2008;3-APR-2008國際權(quán)威機(jī)構(gòu)研究步長穩(wěn)心顆粒低濃度下輕度延長動(dòng)作電位(QT),較高濃度下減少Tp-e心內(nèi)膜動(dòng)作電位心電圖國際權(quán)威機(jī)構(gòu)研究步長穩(wěn)心顆粒抑制晚(Late)鈉電流國際權(quán)威機(jī)構(gòu)研究延長心肌有效不應(yīng)期(納,鉀通道阻滯);抑制觸發(fā)活動(dòng)(抑制晚鈉電流);較高濃度下減少跨心室壁復(fù)極離散度(抑制晚鈉電流).平安性:致心律失?？赡苄院苄angetal:Pharmacology&Therapeutics2008;inpress;Guptaetal:JElectrocardiol2008;inpress步長穩(wěn)心顆?？剐穆墒СＷ饔眉捌桨残?/p>

(初步結(jié)果)抗心律失常藥物國際共識(shí)抗心律失常藥物的作用機(jī)制-延長APD/ERP/QTc;促心律失常藥物的作用機(jī)制-TDR(跨室壁離散度)/Tp-e間期或Tp-e/QT間期的比值增加最理想的抗心律失常藥物的標(biāo)準(zhǔn)是:1-具有抗心律