胺碘酮藥代藥理臨床課件

胺碘酮:藥代動力學(xué)

電生理特性

臨床應(yīng)用上海長征醫(yī)院心內(nèi)科廖德寧胺碘酮藥代藥理臨床概述胺碘酮：含碘的苯呋喃衍生物，結(jié)構(gòu)類似甲狀腺素，在體內(nèi)以原藥或代謝產(chǎn)物去乙基胺碘酮發(fā)揮抗心律失常作用胺碘酮的抗心律失常作用主要是由去乙基胺碘酮在體內(nèi)蓄積產(chǎn)生歷史：

1962：比利時(shí)Ladas實(shí)驗(yàn)室合成

1968：作為抗心絞痛藥物在法國上市

1974：Rosenbaum用于治療心律失常

1985：FDA正式批準(zhǔn)胺碘酮可用于危及生命、反復(fù)發(fā)生的室性心律失常胺碘酮去乙基胺碘酮Amiodarone-excellentantiarrhythmicdrug?JApplBiomed,2003;1:127.胺碘酮藥代藥理臨床內(nèi)容第一部分胺碘酮藥代動力學(xué)第二部分胺碘酮電生理特性第三部分胺碘酮的臨床應(yīng)用胺碘酮藥代藥理臨床第一部分胺碘酮藥代動力學(xué)胺碘酮藥代藥理臨床一、胺碘酮的吸收高脂溶性:

容易通過小腸吸收,被動吸收,不需載體運(yùn)輸?shù)陀H水性:吸收緩慢且不完全，生物利用度30％～60％與食物同服可增加吸收程度和速率胺碘酮藥代藥理臨床健康男性空腹或高脂早餐后口服單劑量胺碘酮600mg（n=30）

項(xiàng)目CmaxAMdAMAUCAMdAMTmax(h)AMdAM空腹11117.11高脂餐3.81.362.41.574.51MengXetal.Bioavailabilityofamiodaronetabletsadministeredwithandwithoutfoodinhealthysubjects.

AmJCardiol,2001;87:432.與食物同服可增加胺碘酮和去乙基胺碘酮吸收程度與速率項(xiàng)目Cmax(ng/ml)AUC(ng·h/ml)Tmax(h)T1/2(h)空腹903±35314525±62854.6±1.217.0±5.3高脂餐2330±121436013±111044.6±1.529.6±9.8P值0.00820.000210.0026汪芳.高脂餐與空腹頓服胺碘酮的藥代動力學(xué)對比研究.中華心律失常.2002;6:333-336.空腹和高脂餐后口服胺碘酮的藥代動力學(xué)與食物同時(shí)服用可增加胺碘酮吸收程度胺碘酮藥代藥理臨床二、胺碘酮的代謝在肝臟+細(xì)胞色素氧化酶脫乙基=去乙基胺碘酮

膽汁排泄

部分進(jìn)入肝腸循環(huán)

半衰期更長去乙基胺碘酮濃度隨胺碘酮治療時(shí)間延長而增加。其與胺碘酮濃度之比:服用初期2:3

長期服用后1:1約1％的胺碘酮經(jīng)腎清除

可用于腎功能減退無需減量胺碘酮及其代謝產(chǎn)物蛋白結(jié)合率高，均不能經(jīng)血透或腹透排出體外體內(nèi)10％～15％的胺碘酮可通過胎盤，并在乳汁中檢出與多種經(jīng)CYP代謝的藥物有相互作用胺碘酮藥代藥理臨床靜脈與口服給藥的生物轉(zhuǎn)化率靜脈給藥：生物轉(zhuǎn)化率低給狗冠狀動脈持續(xù)輸注胺碘酮0.139mg/min：胺碘酮

g/g去乙基胺碘酮

g/g15min5.95±7.70.11±0.2610h188.9±134.12.97±4.45口服給藥：生物轉(zhuǎn)化率高健康男性口服胺碘酮800mg胺碘酮血漿峰濃度去乙基胺碘酮血漿峰濃度1h0.76±0.380.13±0.0736

h11Pharmacokineticsandregionalelectrophysiologicaleffectsofintracoronaryamiodaroneadministration.Circulation,1995;91:451胺碘酮藥代藥理臨床藥物中央室藥物排泄淺室深室包括血漿和細(xì)胞外液，以及循環(huán)良好、血管豐富的器官與中央室交換速度較慢的組織，主要是脂肪與中央室交換速度相對較快的皮膚、肌肉三、胺碘酮的分布：三室模型根據(jù)血濃度測算胺碘酮分布容積為5000L，百倍于實(shí)際體液量，說明其在血管外組織濃度比血漿高胺碘酮藥代藥理臨床尸體檢查AM和dAM在肝臟、肺、腎上腺、睪丸、脾臟以及淋巴結(jié)組織中濃度最高；在心肌組織中其次；在骨骼肌、甲狀腺、皮膚以及腦組織中濃度最低；Am在脂肪組織中的濃度最高，是血漿濃度的500倍。dAM在肝、肺、心、皮膚中的濃度比AM高4-7倍。Circulation72:1064,1985胺碘酮藥代藥理臨床組織活檢Circulation72:1064,1985胺碘酮藥代藥理臨床胺碘酮及其代謝產(chǎn)物的分布有色素性皮炎的皮膚Am和dAM濃度較高，有許多富含溶酶體的巨噬細(xì)胞，肝、肺、腎上腺、睪丸、脾臟等蓄積Am和dAM的組織或器官均有大量能夠攝取富脂膜碎片的巨噬細(xì)胞存在

提示Am和dAM的組織分布與巨噬細(xì)胞吞噬Am和dAM有關(guān)。Circulation72:1064,1985胺碘酮藥代藥理臨床Hepatocyte(electronmicroscopy)fromliverbiopsyspecimen

Multilamellarinclusionbodies(MB)areshowninrelationtothenucleus(N).Thebodiesarelarger(upto4um)inliverthaninneutrophilsandskinEnergy-dispersivex-rayanalysisspectrumCirculation72:1064,1985胺碘酮藥代藥理臨床Pulmonarymacrophageinlung

biopsyspecimen.Thecellisstuffedwithmultilamellarbodies.whichinplacesarecoalescent.Noteamultilamellarbodyfreeinthealveolus(arrow).

Circulation72:1064,1985.胺碘酮藥代藥理臨床DistributionofAmanddAmintissuesof70kgman,basedonpostmortemmeandata.

脂肪41%肝臟47%Circulation72:1064,1985胺碘酮藥代藥理臨床人體組織中AM與dAM的平均濃度比

脂肪組織中AM濃度是dAM的4.7倍;心肌組織中dAM濃度是AM的3.7倍胺碘酮藥代藥理臨床DCM心衰、心臟移植患者AM平均累積91g后血漿和心臟AM和dAM含量(n=8)：心肌濃度是血漿濃度的l0～50倍

血藥濃度

g/mL心房肌

g/mL心室肌

g/mL心外膜脂肪

g/mLAM0.6813.213.0105dAM0.8428.340.832CandinasRetal.Myocardialamiodaroneconcentrationsaftershortandlong-termtreatmentinpatientswithendstageheartfailure.EurJClinPharmacol,1998;53:331心肌AM和dAM的含量與AM的累積量相關(guān)性好,與血漿藥物濃度相關(guān)性差.監(jiān)測AM累積量較監(jiān)測血藥濃度更有臨床意義胺碘酮及其代謝產(chǎn)物的分布胺碘酮藥代藥理臨床

靜注后快速在心臟中蓄積，可用來治療致命性心律失常.對心臟的影響,部分是藥物在富脂細(xì)胞膜上濃集擾亂離子通道,而非調(diào)節(jié)通道離子流靜注后快速心臟蓄積Anastasiou-NanaMI.AmiodaroneConcentrationinHumanMyocardiumAfterRapidIntravenousAdministrationCardiovascDrugsTher.

1999;13:265-270

胺碘酮藥代藥理臨床四、藥物相互作用1、華法林是CYP2C9底物,而胺碘酮和去乙基胺碘酮是CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6和CYP3A4抑制劑,后者對CYP抑制作用強(qiáng)于母藥故可以減少華法林代謝,使其血濃度升高,藥理作用增強(qiáng)2、胺碘酮通過碘或細(xì)胞毒作用引起甲亢或甲減3、甲亢或甲減影響凝血因子，進(jìn)而影響華法令效能胺碘酮藥代藥理臨床地高辛藥物排泄泵P-糖蛋白位于小腸和腎小管上皮細(xì)胞表面,將進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的藥物泵回到腸腔或小管內(nèi)胺碘酮、去乙基胺碘酮通過抑制體內(nèi)P-糖蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)而減少地高辛排泄KatohM,NakajimaM,YamazakiH,etal.InhibitoryeffectsofCYP3A4substratesandtheirmetabolitesonP-glycoprotein-mediatedtransport.EurJPharmSci,2000;12:505.胺碘酮藥代藥理臨床五、臨床意義AM迄今尚無明確統(tǒng)一的使用劑量一般認(rèn)為50-70kg體重需要有5-6gAM（以生物利用度為50%計(jì)，相當(dāng)于口服AM10-12g）進(jìn)入血液才能達(dá)到穩(wěn)態(tài)。我國指南建議以10g作為負(fù)荷劑量，7-14d口服達(dá)到后即可改用維持量（100-300mg/d）。如病情緊急，則可靜脈與口服同時(shí)進(jìn)行。但在計(jì)算“負(fù)荷量”時(shí)，一定要充分考慮靜脈與口服AM生物利用度的不同。如已靜脈給予3g，則只需再口服4g即可達(dá)到“負(fù)荷量”。初始較大負(fù)荷量時(shí)，可縮短達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度約30％的時(shí)間。胺碘酮藥代藥理臨床五、臨床意義服藥后起效快者

提示組織的蓄積量少

停藥后心律失常易早復(fù)發(fā)，同時(shí)毒性作用發(fā)生率較低。達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度前不宜評價(jià)藥物療效根據(jù)體重和脂肪量等個(gè)體化因素，負(fù)荷量和維持量也應(yīng)有所不同藥物消除的過程是體內(nèi)分布的反過程，停藥后的清除半衰期約為50～60d胺碘酮藥代藥理臨床第二部分胺碘酮電生理特性胺碘酮藥代藥理臨床概述1.胺碘酮多靶點(diǎn)作用的藥物，對鉀、鈉、鈣通道，α、

受體都有阻滯作用2.其電生理作用急性給藥(靜脈)和慢性給藥(口服)有區(qū)別，對正常心肌和病態(tài)心肌作用還有區(qū)別胺碘酮藥代藥理臨床一.胺碘酮電生理作用1.屬Ⅲ類AAD的多通道阻滯劑

ⅰ.阻滯INa，病態(tài)心肌>正常心肌

ⅱ.阻滯ICa-L正常心肌>病態(tài)心肌

ⅲ.阻滯多種鉀通道(Ikr、Iks、Ikur、Ik1、Ito)ⅳ.阻滯α、受體胺碘酮藥代藥理臨床一.胺碘酮電生理作用2.急性電生理作用與慢性電生理作用有區(qū)別

(1)急性電生理作用(靜脈應(yīng)用)

顯示INa、ICa-L、α-

阻滯顯效快，阻滯Ik顯效慢、輕

(2)慢性電生理作用(口服)

主要顯示Ik阻滯，QT延長

INa、ICa-L阻滯輕阻滯>α阻滯Na+IKrCa++IKsAM對慢通道（Slow-channel）組織作用較強(qiáng)，對竇房結(jié)起搏、房室結(jié)前傳功能影響較大，故靜脈AM控制房顫心室率效果較好，胺碘酮藥代藥理臨床二.去乙基胺碘酮(DEA)的電生理作用口服AM經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)換后以DEA形式富集于心肌,二者在心肌蓄積比為3.6:1。DEA對快通道(Fast-channel)組織作用較強(qiáng)，降低Vmax,更能減慢房內(nèi)、室內(nèi)傳導(dǎo)，延長QRS時(shí)限以及心肌有效不應(yīng)期(強(qiáng)度2.6倍于AM),具有“延遲”的、比靜脈AM更好的房顫轉(zhuǎn)復(fù)效果，并能有效抑制單形性VT、非持續(xù)性VT以及常規(guī)藥物無效的復(fù)發(fā)性VT未見有關(guān)EAD對INa、ICa-L作用的研究胺碘酮藥代藥理臨床三.胺碘酮α、β受體阻滯作用AM的β受體“阻滯”作用并非與心肌細(xì)胞膜表面的β受體結(jié)合，而是作用于細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑，故對細(xì)胞膜β受體數(shù)量無上調(diào)，因而無停藥反跳效應(yīng)，可與β受體阻滯劑合用，增強(qiáng)各自的抗心律失常作用,是其能夠降低心肌梗死后病死率的重要機(jī)制之一AM的α受體阻滯作用與其擴(kuò)張冠脈及其他動脈作用有關(guān)胺碘酮藥代藥理臨床OPTIC試驗(yàn)

單用阻滯劑1年內(nèi)ICD放電38.5％，Sotalol放電24.3％，胺碘酮＋阻滯劑放電10％(JAMA2006；295:165-71)胺碘酮藥代藥理臨床四.甲狀腺與胺碘酮作用關(guān)系1.AM結(jié)構(gòu)與甲狀腺有相似之處，AM慢性治療對心臟反應(yīng)有如甲減表現(xiàn)(心動過緩、QT延長)2.T3可抵消AM的慢性心電圖效應(yīng)(心率加快、QT縮短)3.甲減者Iks密度降低，但甲減者Ikr、Ik1的密度不降低，甲減不同于AM的慢性作用4.AM和DEA抑制T3、T4進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)抑制細(xì)胞T4轉(zhuǎn)化成T3抑制T3與細(xì)胞核T3受結(jié)合總之AM/DEA拮抗T3作用T3參與Ik通道表達(dá)，因此AM對復(fù)極電流影響由T3介導(dǎo)胺碘酮藥代藥理臨床1.拮抗交感活性，阻滯α、

受體2.阻滯多種鉀通道，雖有QT延長，但跨膜復(fù)極離散縮小3.阻滯INa、ICa-L，抑制EAD、DAD，不產(chǎn)生觸發(fā)活性心衰或心肌肥厚時(shí)，中層心肌Ikr↓，APD↑，復(fù)極離散增大EAD五.不誘發(fā)TdP的可能因素胺碘酮藥代藥理臨床六.不帶負(fù)性肌力作用的可能原因1.QT間期延長，補(bǔ)償2相ICa-L阻滯2.對病態(tài)心肌ICa-L阻滯作用小3.口服主要起Ⅲ類作用(阻滯Ik)Na+IKrCa++IKs胺碘酮藥代藥理臨床七.臨床藥理作用1.減慢竇律靜注>口服阻滯

1受體阻滯ICa-L和If2.減慢AVN傳導(dǎo)靜脈>口服阻滯1和ICa-L

急性AF，心臟術(shù)后AF特別有效3.延長心房、心室肌ERP

抗AF、VF(抗顫藥物)4.靜注有擴(kuò)血管\降低血壓作用，老年人、低血壓者慎用5.可延長旁道(AP)ERP，也延長AVN傳導(dǎo)時(shí)間

WPW+AF或AP前傳AVRT，胺碘酮應(yīng)用不是首選胺碘酮藥代藥理臨床小結(jié)(1)AM是多靶點(diǎn)阻滯劑，代謝產(chǎn)物DEA與母藥具相同作用(2)AM具高度脂溶性，開始治療必需給負(fù)荷量(10克左右)

后再用維持量(0.2-0.4/d)，但AM應(yīng)用從來沒有一固定的方案(3)它的急性電生理作用阻滯Na+、Ca2+作用比阻滯K+作用大，慢性電生理作用主要阻滯K+外流，QT延長，阻滯

Na+-Ca2+作用小(4)它對病態(tài)心肌作用強(qiáng)于正常心肌(5)降低Ik可能與AM阻滯了T3與細(xì)胞核T3受體的結(jié)合，于是降低了Ik通道的基因表達(dá)胺碘酮藥代藥理臨床第三部分胺碘酮的臨床應(yīng)用胺碘酮藥代藥理臨床一.胺碘酮在室律失常治療中應(yīng)用胺碘酮藥代藥理臨床一.胺碘酮在室律失常治療中應(yīng)用1.中止室性心律失常急性發(fā)作

(1).心臟停搏\啟動心肺復(fù)蘇Ⅰ、A

約80％的心臟停搏為VT/VF

立即電復(fù)律(單相波360j放電)Ⅰ、CAAD首選胺碘酮Ⅰ、B300mg/2-3min靜注，必要時(shí)重復(fù)150mg

(2).中止反復(fù)單形性VT:由連發(fā)室早形成的短陣NSVT,多見于CHF

靜注胺碘酮、BBs、普酰胺Ⅱa、C胺碘酮藥代藥理臨床一.胺碘酮在室律失常治療中應(yīng)用(3).中止持續(xù)性單形性室速(S-VT)發(fā)作①不明原因?qū)扱RS波心速，按VT治療Ⅰ、C②血流動力學(xué)不穩(wěn)定DC轉(zhuǎn)復(fù)Ⅰ、C③血流動力學(xué)穩(wěn)定單形性VT，靜注胺碘酮 Ⅱa、B

血流動力學(xué)不穩(wěn)定、耐電擊、普酰胺后復(fù)發(fā)， 靜注胺碘酮 Ⅱa、C④血流動力學(xué)穩(wěn)定單形性VT，利多卡因可用在AMI后，

Ⅱb、C（美國VA-SCD2006指南）

Ⅱa、C（歐洲AMI2008指南）⑤不允許應(yīng)用CCB(Verapamil、diltiazem)， 尤其原因不明寬QRS波心速 Ⅲ、C胺碘酮藥代藥理臨床一.胺碘酮在室律失常治療中應(yīng)用(4).中止多形性VT①持續(xù)性多形性VT、血流動力學(xué)受損，DC復(fù)律Ⅰ、B②疑有缺血引起或不能排除的，靜注BBsⅠ、B③基線QT正常，與先天或后天長QT無關(guān)，反復(fù)發(fā)作者靜注胺碘酮Ⅰ、C④不能排除心肌缺血，急診造影、冠脈重建Ⅰ、C⑤急診心肌缺血或AMI中發(fā)生，利多卡因Ⅱb、C胺碘酮藥代藥理臨床一.胺碘酮在室律失常治療中應(yīng)用(5).中止尖端扭轉(zhuǎn)性VT(TdP)①停用相關(guān)藥物、糾正電解質(zhì)紊亂ⅠA②由AVB或嚴(yán)重心動過緩引起，起搏治療ⅠA③LQT3靜脈利多卡因Ⅱb、C

④LQTS、TdP發(fā)作、補(bǔ)鎂、補(bǔ)鉀ⅡaB

⑤先天性LQTS引起者不能應(yīng)異丙腎素Ⅲ、C(6).中止無休止VT①急性缺血引起者，血管重建和BBs，隨后靜脈胺碘酮

Ⅰ、C②無休止單形性VT頻發(fā)，靜注胺碘酮，隨后消融Ⅱa、B(7).

中止電風(fēng)暴分別應(yīng)用靜脈胺碘酮和BBs

或胺碘酮與BBs同時(shí)應(yīng)用Ⅱb、C胺碘酮藥代藥理臨床一.胺碘酮在室律失常治療中應(yīng)用2.遠(yuǎn)期防治(SCD一級預(yù)防)(1)MI+LVDLVEF≤30-40%NYHAⅡ-Ⅲ級，不能或不接受ICD，胺碘酮應(yīng)用Ⅱb、C(2)DCM(非缺血性)LVEF≤30-35%NYHAⅡ-Ⅲ級，不能或不接受ICD，胺碘酮應(yīng)用Ⅱb、C(3)HCM伴1個(gè)或多個(gè)猝死高危因素(左室壁厚≥30mm，家族猝死史等)，胺碘酮應(yīng)用Ⅱb、C(4)CHF患者猝死高危者(缺血、非缺血心肌病、LVEF<30-40%、NYHAⅡ-Ⅲ級)，不能接受ICD，胺碘酮應(yīng)用Ⅱb、C胺碘酮藥代藥理臨床一.胺碘酮在室律失常治療中應(yīng)用2.遠(yuǎn)期防治(SCD二級預(yù)防)(1)MI+LVDLVEF≤30-40%NYHAⅡ-Ⅲ級，VT對

阻滯劑無反應(yīng)，聯(lián)合應(yīng)用胺碘酮Ⅱa、B，不能或拒絕接受ICD，胺碘酮Ⅱa、C(2)DCM(非缺血性)LVEF≤30-35%NYHAⅡ-Ⅲ級，持續(xù)性VT或VF發(fā)作史，不接受ICD選用胺碘酮Ⅱb、C(3)HCM，有過S-VT和/或VF史，不接受ICD，胺碘酮治療

Ⅱa、C(4)CHF(缺血和非缺血性者)，已植入ICD，為減少S-VT

或nonS-VT，胺碘酮作為ICD的輔助治療Ⅰ、C，復(fù)律后和/或可逆性原因糾正后，仍有室速或室上速發(fā)作，或?yàn)榱祟A(yù)防早期復(fù)發(fā)，應(yīng)用胺碘酮Ⅰ、B胺碘酮藥代藥理臨床一.胺碘酮在室律失常治療中應(yīng)用3.應(yīng)用劑量與方法

(1)急性中止無脈性VT/VF，常規(guī)心肺復(fù)蘇前提下，靜脈快速推注胺碘酮300mg(或5mg/kg)，配合電復(fù)律，必要時(shí)追加150mg(2)血流動力學(xué)穩(wěn)定持續(xù)性VT，胺碘酮靜注150mg/10min，必要時(shí)也可重復(fù)

(3)中止VT或VF后胺碘酮靜脈維量持取1mg/min6h，0.5mg/18h，24h可負(fù)荷2.0-2.2克

(4)胺碘酮負(fù)荷達(dá)10克左右，維持量0.2-0.4/d

胺碘酮藥代藥理臨床二.胺碘酮在AF中應(yīng)用1.急性室率控制(靜脈)①慢性AF，基本不用胺碘酮控制室率(Ⅱb、C)②HF合并快速AF，靜注胺碘酮為(Ⅰ、B)(與地高辛等效)③AMI合并快速AF，靜注胺碘酮為Ⅰ、C(地高辛為Ⅱa、C)④心臟手術(shù)后AF快速心率，靜注胺碘酮為(Ⅰ、B)⑤其他方法不能控制房顫快速心率，靜注胺碘酮為(Ⅱa、C)⑥胺碘酮靜注150mg/10min，必要時(shí)可重復(fù)胺碘酮藥代藥理臨床二.胺碘酮在AF中應(yīng)用2.AF復(fù)律Ⅱa、A推薦①先用胺碘酮，增加電復(fù)律成功率(Ⅱa、B)②電復(fù)律后應(yīng)用胺碘酮，減少AF復(fù)發(fā)(Ⅱa、C)③靜脈負(fù)荷量>1500mg/d，有效率與其他AAD相似④靜脈用藥后6－8h轉(zhuǎn)律胺碘酮藥代藥理臨床二.胺碘酮在AF中應(yīng)用3.大劑量胺碘酮轉(zhuǎn)復(fù)AF：胺碘酮靜脈125mg/h一直用到轉(zhuǎn)成竇律或達(dá)最大量3克,24h內(nèi)轉(zhuǎn)復(fù)率92％(安慰劑對照64％)p=0.001

(EurHeart1999:20:1833)

胺碘酮藥代藥理臨床二.胺碘酮在AF中應(yīng)用

4.口服胺碘酮復(fù)律

①適用于超過48h的陣發(fā)性或持續(xù)性AF②多在抗凝基礎(chǔ)，規(guī)范應(yīng)用胺碘酮(負(fù)荷量7-10克/10-14天)

③適用于MI、HF、LVD、LVH、BBB患者AF復(fù)律

(他們不適用其他AAD復(fù)律)

④耐其他AAD者，也選用胺碘酮胺碘酮藥代藥理臨床二.胺碘酮在AF中應(yīng)用5.應(yīng)用劑量和方法(指南推薦)①靜脈復(fù)律

ⅰ新發(fā)AF，<48hAFⅱ5-7mg/kg/30-60min彈丸靜注

1.2-1.8g/d靜滴或1.2-1.8g/d分次口服，到10克

ⅲ100-400mg/d維持②口服復(fù)律

ⅰ>48hAF，在抗凝基礎(chǔ)上

ⅱ住院患者1.2-1.8克/d分次口服，到10克門診患者600-800mg/d分次口服，到10克

ⅲ

維持量100-400mg/d③單劑口服(非指南推薦)25-30mg/kg單劑口服24h內(nèi)轉(zhuǎn)復(fù)87％(安慰劑對照35%)p<0.0001(AmJCardiol2000:85:462)

適用于特發(fā)性AF，快速復(fù)律

胺碘酮藥代藥理臨床二.胺碘酮在AF中應(yīng)用6.維持竇律①M(fèi)I、HF、LVD、LVH基本選用胺碘酮②AF復(fù)律后應(yīng)用藥物維持竇律

ⅰ持續(xù)性AF

ⅱAF發(fā)作有癥狀，HF加重、心絞痛、低血壓等

ⅲ疑有心動過速性心肌病

ⅳ消融治療后，胺碘酮應(yīng)用三個(gè)月

③AF復(fù)律后可不用藥物維持竇律

ⅰ新發(fā)AF，首次復(fù)律后，可不用藥物維持

ⅱ孤立性或特發(fā)性AFⅲ陣發(fā)性AF，不論病因，發(fā)作時(shí)無癥狀或癥狀輕，作抗凝治療胺碘酮藥代藥理臨床二.胺碘酮在AF中應(yīng)用

7.胺碘酮轉(zhuǎn)復(fù)AF的優(yōu)勢①轉(zhuǎn)復(fù)竇律成功取決于：胺碘酮劑量、AF持續(xù)時(shí)間、左房大?、诮Y(jié)構(gòu)性心臟病、LV收縮功能不全者不能應(yīng)用普羅帕酮、氟卡尼、索他洛爾復(fù)律者，能用胺碘酮

(InternJCardiol2003:89:239-48)胺碘酮藥代藥理臨床8.靜脈用藥過渡到口服①心律失常多數(shù)有復(fù)發(fā)傾向，急性中止后(靜脈)需口服維持②靜脈用藥同時(shí)開始口服負(fù)荷③停用靜脈后，開始口服負(fù)荷，負(fù)荷過程中心律失常再發(fā)，再次靜脈用藥④負(fù)荷量為靜脈用量＋口服用量，通常為7-10克/10-14天二.胺碘酮在AF中應(yīng)用計(jì)算“負(fù)荷量”時(shí)，應(yīng)充分考慮靜脈與口服AM生物利用度的不同。如已靜脈給予3g，則只需再口服4g即可達(dá)到“負(fù)荷量”。胺碘酮藥代藥理臨床三房顫合并心衰心室率的控制2006年ACC/AHA/ESC房顫治療指南中胺碘酮在室率控制治療中地位提高推薦靜脈應(yīng)用地高辛和胺碘酮控制不伴有預(yù)激的房顫合并心衰患者的心室率（推薦類別Ⅰ，證據(jù)水平B）靜脈胺碘酮對于控制其他治療措施無效或禁忌的房顫患者的心室率是有益的（推薦類別Ⅱa，證據(jù)水平C）應(yīng)用胺碘酮與地高辛控制心室率的療效之間無差異p＝0.33胺碘酮藥代藥理臨床三房顫合并心衰室率控制

2組的24h收縮壓（中位數(shù)±SEM），2組間沒有顯著性差異（P=0.90）53胺碘酮藥代藥理臨床三房顫合并心衰急診心室率控制以下特殊情況首選胺碘酮:特殊情況胺碘酮地高辛術(shù)后房顫＋可改善血液動力學(xué)術(shù)后腎上腺素能張力增高時(shí)，地高辛效果較差急性心肌梗死擴(kuò)張冠脈，改善心肌缺血Ι類推薦，C級證據(jù)AMI24h內(nèi)對洋地黃敏感，易誘發(fā)室律失常Ⅱa類推薦，C級證據(jù)陣發(fā)性房顫＋具有β受體阻滯劑作用交感神經(jīng)高度緊張是陣發(fā)性房顫的促發(fā)因素，地高辛對此療效欠佳，不應(yīng)單用Ⅲ類推薦，B級證據(jù)WPW和心室預(yù)激造成的心動過速能治療預(yù)激綜合征，Ⅱb類推薦，C級證據(jù)減慢房室結(jié)傳導(dǎo)，促進(jìn)旁路傳導(dǎo)，導(dǎo)致心室率加快、低血壓甚至室顫，禁用Ⅲ類推薦，B級證據(jù)胺碘酮藥代藥理臨床四.其他特殊情況胺碘酮應(yīng)用1.妊娠中應(yīng)用①胺碘酮能經(jīng)胎盤屏障，胎兒血濃度為母體的10-25%②報(bào)告過胎兒甲狀腺異常，發(fā)育延遲

③FDA定位D類藥物(對孕婦有益，對胎兒不利)④哺乳期不宜選用胺碘酮2.在兒童中FDA批準(zhǔn)應(yīng)用①兒童應(yīng)用胺碘酮不良反應(yīng)多②兒童心速，心率多快，如先心術(shù)后又要求控制心率③兒童心速誘發(fā)心肌病多④應(yīng)約請兒科醫(yī)生商用胺碘酮胺碘酮藥代藥理臨床四.特殊情況胺碘酮應(yīng)用(3)WPW中應(yīng)用胺碘酮顯性預(yù)激合并AF(寬QRS波心速)，胺碘酮為Ⅱb、B選擇(VfafterivamiodaroneinWPWwithafib.AmHeartJ1996;131:1214)(4)其他①良性心律失常，如早搏—不用胺碘酮②長QT心速，不用胺碘酮③AFL復(fù)律—胺碘酮Ⅱb、C推薦

AFL心率控制—胺碘酮Ⅱb、C推薦④AVNRT(血流動力學(xué)不穩(wěn))—胺碘酮Ⅱa、C推薦

AVRT(正常QRS波)—胺碘酮Ⅱa、C推薦⑤AT—胺碘酮Ⅱa、C推薦(EURHeartJ2003:24:1857-1897)胺碘酮藥代藥理臨床謝謝胺碘酮藥代藥理臨床心臟副作用

TdP：發(fā)生率<1%心臟外副作用肺毒性：最嚴(yán)重，以間質(zhì)性肺炎多見。年發(fā)生率1-20％(2％)，死亡率10％甲狀腺毒性：胺碘酮含碘37.2%，200mg胺碘酮經(jīng)過代謝可產(chǎn)生6mg無機(jī)碘，而正常人每日碘攝入量僅為200-800ug。甲減（1-22%）、甲亢（<3%）肝毒性：最常見，轉(zhuǎn)氨酶升高15-30%；肝硬化<3%影響其他藥物代謝其他：皮膚、眼、神經(jīng)等。胺碘酮副作用胺碘酮藥代藥理臨床胺碘酮治療作用作用機(jī)制靜脈口服阻斷K通道，延長APD++++阻斷Na通道，減慢Vmax+++++減慢竇房結(jié)細(xì)胞的4相除極++++阻斷Ca通道++++++阻滯αβ受體+-作用表現(xiàn)房室結(jié)ERP↑↑↑↑↑↑心房、心室ERP↑↑↑↑QRS時(shí)限↑↑↑QTc↑↑↑-/↑AH間期↑↑↑↑↑HV間期↑-心率↓↓-/↓心電圖表現(xiàn)胺碘酮藥代藥理臨床TriangulationReverseusedependence:心率增快時(shí)APD延長值縮小InstabilityDispersionAAD致TdP危險(xiǎn)性評價(jià):λ與TRIaDλ=ERP×傳導(dǎo)速度胺碘酮伊布利特胺碘酮藥代藥理臨床ProlongAPDatnormalHR,butasHRincreasestheprolongationdecreasesReverseusedependence胺碘酮藥代藥理臨床使動作電位均勻性延長阻滯Ikr>Iks作用于Iks和Ikr失活通道，呈使用依賴性胺碘酮拮抗T3；抑制T3/T4進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)和T4轉(zhuǎn)化成T3；而Iks通道表達(dá)有賴于T3

介導(dǎo)

Iks密度

，對Ikr無影響對動作電位幅度和ICa-L影響小