分子靶向抗腫瘤藥物專家講座

1、腫瘤基因組發(fā)生了哪些改變？2、腫瘤基因組改變對腫瘤發(fā)生發(fā)展有什么樣推進作用？分子靶向抗腫瘤藥物第1頁1、食管鱗癌基因組存在哪些改變？2、食管鱗癌基因組改變對其發(fā)生發(fā)展含有什么樣促進作用？3、食管鱗癌基因組改變是否含有發(fā)展成為分子標志潛力？分子靶向抗腫瘤藥物第2頁食管鱗癌存在大量基因組改變Shietal.ClinicalCancerResearch.分子靶向抗腫瘤藥物第3頁食管不經典增生中存在眾多基因組改變Shietal.ClinicalCancerResearch.分子靶向抗腫瘤藥物第4頁11q13是早期病變與食管鱗癌共有基因組改變Shietal.Clinical&TranslationalOncology.分子靶向抗腫瘤藥物第5頁Shietal.ClinicalCancerResearch.ANO1可能是早期病變與食管鱗癌中11q13.3擴增靶基因分子靶向抗腫瘤藥物第6頁與預后相關基因組改變Shietal.Genes&ChromosomesCancers.分子靶向抗腫瘤藥物第7頁與預后相關基因組改變Shietal.Genes&ChromosomesCancers.分子靶向抗腫瘤藥物第8頁直腸癌基因組改變Shietal.GMCMedicalGenomics.LiangandShietal.OncologyReports.ZhouandShietal.Cancerbiomarkers.分子靶向抗腫瘤藥物第9頁細胞毒分子靶向腫瘤藥品

GleevecIressaAvastin分子靶向抗腫瘤藥物第10頁細胞信號轉導

腫瘤新生血管生成胞外基質

細胞周期分子靶向抗腫瘤藥品主要分類細胞凋亡

DNA損傷修復系統(tǒng)泛素化-蛋白酶體系統(tǒng)

表觀遺傳修飾系統(tǒng)

腫瘤代謝腫瘤疫苗蛋白酪氨酸激酶抑制劑絲/蘇氨酸蛋白激酶抑制劑PI3K-AKT-mTOR信號通路MAPK信號通路分子靶向抗腫瘤藥物第11頁癌基因依賴型腫瘤罕見腫瘤治療廣譜型與特異型

耐藥性分子靶向抗腫瘤藥品十年啟示聯適用藥策略細胞毒類藥品毒副作用個性化治療分子靶向抗腫瘤藥物第12頁癌基因依賴型腫瘤(OncogeneAddiction)分子靶向藥品十年啟示——一個腫瘤、一個基因、一個藥品乳腺癌——HER2慢性粒細胞性白血病——BCR-ABL惡性黑色素瘤——B-RAF分子靶向抗腫瘤藥物第13頁癌基因依賴型腫瘤癌基因依賴(OncogeneAddiction)：腫瘤發(fā)生和發(fā)展依賴于某一特定癌基因現象——Weinstein于年提出癌基因依賴型腫瘤：OncogeneCancerMYCLymphoma,LeukemiaRASPancreatic,thyroid,colon,NSCLCHER2Breast,ovarian,NSCLSB-RAFMelanoma,thyroid,colorectalEGFRNSCLC,glioblastoma,colon,pancreasABLCMLPDGFRGlioma,GISTKITGISTPGFR3MyelomaALKALCLAURORAkinaseColon,breastRETThyroidOsteogenicsarcomaOsteocytes-Myc-Myc分子靶向抗腫瘤藥物第14頁乳腺癌與HER2受體酪氨酸激酶家族最主要組員之一調控腫瘤細胞增殖、存活、粘附、遷移及分化在20-30%早期乳腺癌患者中高表示分子靶向抗腫瘤藥物第15頁靶向HER2單克隆抗體——Herceptin靶向HER2單克隆抗體——首個用于臨床分子靶向藥品首次于1998年被FDA同意用于HER2陽性轉移性乳腺癌治療單藥或與細胞毒類藥品Taxol聯適用于轉移性乳腺癌一線治療分子靶向抗腫瘤藥物第16頁慢性粒細胞性白血病(CML)與BCR-ABL第9號染色體上Abl原癌基因與第22號染色體上Bcr基因相互易位形成融合基因，引發(fā)蛋白激酶連續(xù)性激活90%以上慢性粒細胞性白血病患者骨髓細胞中存在特征性費城染色體分子靶向抗腫瘤藥物第17頁靶向BCR-ABL小分子抑制劑——Gleevec口服用藥專一性強毒副作用小對正常細胞影響很小年5月FDA同意Gleevec上市，用于治療慢性粒細胞白血病分子靶向抗腫瘤藥物第18頁絲-蘇氨酸激酶,

是RAS通路下游MEK主要激活因子60％惡性黑色素瘤中存在B-RAF突變90%B-RAF突變?yōu)檫B續(xù)活化V600E突變惡性黑色素瘤與B-RAFNatureReviewsMolecularCellBiology,纈氨酸谷氨酸分子靶向抗腫瘤藥物第19頁Flahertyetal.NEngJMed,Plexxikon企業(yè)研發(fā)靶向B-RAFV600E突變體抑制劑口服有效，當前處于臨床III期研究對80%B-RAFV600E突變惡性黑色素瘤患者有效B-RAF抑制劑PLX4032治療惡性黑色素瘤PLX4032分子靶向抗腫瘤藥物第20頁Johannessenetal,Nature,Nazarianetal,Nature,SolitandSawyers,Nature,潛在問題——耐藥性產生40%患者使用8-12個月后產生顯著耐藥耐藥機制一：經過COT激活MEK耐藥機制二：經過RTKs比如PDGFRβ代償MEK下游信號通路分子靶向抗腫瘤藥物第21頁罕見腫瘤治療分子靶向藥品十年啟示——Hedgehog抑制劑（基底細胞瘤）PARP抑制劑（BRCA突變乳腺癌）(Orphantumor)分子靶向抗腫瘤藥物第22頁罕見腫瘤(Orphantumor)罕見腫瘤(Orphantumor)：發(fā)病極低(<200,000)，少取得研究資助FromEuropeanSocietyforMedicalOncology分子靶向抗腫瘤藥物第23頁Hedgehog通路正常情況靜息和激活兩種狀態(tài)細胞分泌Hedgehog抑制靶細胞表面受體Patched(Ptch)，從而減弱后者對效應分子Smoothened(Smo)抑制作用在早期發(fā)育過程中調整細胞生長和分化，但在健康成年人中呈靜息狀態(tài)調控異常Hedgehog通路信號分子突變可造成部分腫瘤惡性生長，包含兒童最常見腦部惡性腫瘤髓母細胞瘤以及許多成年人腫瘤，尤其是基底細胞癌分子靶向抗腫瘤藥物第24頁靶向Hedgehog通路抑制劑GDC-0449阻斷Hedgehog-ligand細胞表面受體PTCH和/或SMOCruis和Roche聯合研發(fā)自年2月起開始臨床II期研究，單藥給藥用于晚期基底細胞癌患者分子靶向抗腫瘤藥物第25頁GDC-0449治療晚期基底細胞癌VonHoffetal,NEnglJMed,PhaseIstudy33例原位或轉移晚期基底細胞癌患者GDC-0449單藥口服給藥

PR(16/33)

,CR(2/33),SD(11/33),PD(4/33)分子靶向抗腫瘤藥物第26頁GDC-0449治療晚期基底細胞癌最新進展AACR,——PhaseIIreportfromAACRannualconference36例基底細胞癌病人，24例每日150mgGDC-0449口服給藥，其它12例給予撫慰劑GDC-0449給藥組比對照組腫瘤體積顯著減小GDC-0449預防新腫瘤發(fā)生多發(fā)性基底細胞癌高?；颊?，有效藥品治療來代替屢次手術，可防止手術造成毀容分子靶向抗腫瘤藥物第27頁BRCAmutationcancerriskBRCA與乳腺癌主要DNA損傷修復蛋白BRCA基因產物缺乏與散發(fā)性或遺傳性惡性腫瘤發(fā)生相關Courtesy:MyriadGenetics.Inc分子靶向抗腫瘤藥物第28頁臨床研究PARP-1抑制劑BSI-201*** Triplenegativebreastcancer

PhaseIII

Braincancer(malignantglioma);uterinePhaseII(endometrial)cancer;ovariancancerAZD2281*** Metastaticbreastcancer

PhaseIIIadvancedovariancancer;

Ovariancancer PhaseIABT-888Metastaticbreastcancer,PhaseIImetastaticmelanoma,braincancerAG-14699

Solidtumors,metastaticbreastcancerPhaseIIadvancedovariancancer

INO-1001

Malignantmelanoma PhaseIIMK-4827

Ovariancancer;advancedsolidtumors

PhaseICEP-9722 advancedsolidcancer Phase

I

Agent

Indication Phaseofdevelopment

分子靶向抗腫瘤藥物第29頁廣譜型與特異性分子靶向藥品十年啟示——分子靶向抗腫瘤藥物第30頁

廣譜型抑制劑

特異型抑制劑廣譜型酪氨酸激酶抑制劑靶向多個靶點/通路，比特異性酪氨酸激酶抑制劑含有更加好臨床表現，但毒副作用大廣譜型酪氨酸激酶抑制劑如Sunitinib、ZD6474、Sorafenib已經證實比特異性抑制劑含有更加好治療效果，毒副作用可耐受特異型酪氨酸激酶抑制劑靶點專一、毒副作用小、但療效不理想。特異型抑制劑如SU5416SU6668臨床試驗失敗，主要是激活下游信號通路交互代償作用和旁路造成多年新藥研發(fā)經驗表明，廣譜型酪氨酸激酶抑制劑表達出更有希望前景分子靶向抗腫瘤藥物第31頁NatureReviewsDrugDiscovery,上市和正在臨床研究代表性廣譜型抑制劑分子靶向抗腫瘤藥物第32頁口服ATP競爭性酪氨酸激酶抑制劑抑制腫瘤生長和新生血管生成FDA于年同意Sunitinib上市，作為晚期/轉移性腎細胞癌一線治療藥品，以及對Gleevec不耐受或耐藥胃腸道間質腫瘤>10cdk20.6Src>10EGFR0.08-0.25Flt34Met0.001-0.01Kit2.4IGFR-10.008±0.003PDGFR?0.8Abl0.009±0.002KDRIC50(mM)KinaseIC50(mM)KinaseSunitinibNatureReviewsDrugDiscovery,分子靶向抗腫瘤藥物第33頁KinaseassayIC50C-RAF,mVEGFR2<10nMVEGFR310–20nMwtB-RAF,V599EB-RAF,p38,PDGFR20–40nMFLT-3,c-KIT40–80nMVEGFR280–160nMEGFR,PKC,MEK,ERK>10mM

最早作為Raf激酶抑制劑進行開發(fā)

年12月，FDA同意其上市治療晚期腎細胞癌對肝癌和黑色素瘤也有很好效果Sorafenib分子靶向抗腫瘤藥物第34頁Sorafenib治療晚期肝癌晚期肝癌患者使用Sorafenib中位生存期和疾病進展時間及均比對照組延長3個月Llovetetal.,NEnglJMed,分子靶向抗腫瘤藥物第35頁耐藥性分子靶向藥品十年來啟示——EGFR抑制劑耐藥分子靶向抗腫瘤藥物第36頁酪氨酸激酶抑制劑耐藥性基因突變造成藥品不結合

造成其它激酶激活造成磷酸酶功效降低取得性耐藥內在性耐藥冗余激酶同時激活激酶下游分子突變癌基因緘默抑制EGFR造成c-Met激活EGFR磷酸酶功效降低激活IGF1R、INSREGFR下游KRAS突變E-cadherin基因緘默分子靶向抗腫瘤藥物第37頁EGFR突變造成耐藥NatureReviewsCancer,EGFR二次突變耐藥性突變增敏性突變EGFR酪氨酸790位點突變(T790M)是EGFR抑制劑最主要耐藥機制之一EGFR抑制劑耐藥病人中約有50%含有該突變分子靶向抗腫瘤藥物第38頁c-Met擴增造成EGFR抑制劑耐藥McDermottetal.JClinOncol,c-Met擴增EGFR抑制劑耐藥EGFR抑制劑敏感Engelmanetal.,Science.EGFR抑制劑耐藥肺癌細胞中c-Met擴增c-Met經過ERBB3激活AKT從而產生耐藥分子靶向抗腫瘤藥物第39頁NatureReviewsCancer,克服EGFR耐藥治療策略——同時靶向多條通路分子靶向抗腫瘤藥物第40頁聯適用藥及其策略分子靶向藥品十年啟示——分子靶向抗腫瘤藥物第41頁聯適用藥分子靶向與細胞毒類藥品聯適用藥——主導分子靶向藥品聯適用藥其它（與激素、放射治療聯用等）基于藥品作用特點聯適用藥基于藥品作用機制聯適用藥基于藥品毒性聯適用藥基于耐藥機制聯適用藥基于給藥方案聯適用藥聯適用藥策略：聯適用藥方式：分子靶向抗腫瘤藥物第42頁分子靶向藥品聯適用藥Kummaretal.,NatureReviewsDrugDiscovery,抑制同一作用靶點抑制通路上下游抑制含有代償功效不一樣通路分子靶向抗腫瘤藥物第43頁分子靶向藥品聯適用藥——Regalesetal.,JClinInvest.新一代不可逆EGFR抑制劑BIBW-2992與EGFR單克隆抗體cetuximab聯用能顯著抑制erlotinib耐藥EGFRT790M移植瘤靶向同一作用靶點分子靶向抗腫瘤藥物第44頁分子靶向藥品聯適用藥——靶向通路上下游Lietal.,CancerCell.不可逆EGFR抑制劑HKI-272與Rapamycin聯用，能顯著抑制EGFRT790M-L858突變肺癌移植瘤分子靶向抗腫瘤藥物第45頁分子靶向藥品聯適用藥——靶向含有代償功效不一樣通路Engelmanetal.,NatureMedicine,分子靶向抗腫瘤藥物第46頁細胞毒藥品主要性分子靶向藥品十年啟示——主導地位聯適用藥分子靶向抗腫瘤藥物第47頁細胞毒類藥品在腫瘤治療中主導地位市場份額傳統(tǒng)治療伎倆依然是臨床治療第一選擇，化療藥以產品數量計占有最大癌癥治療市場化療藥市場在-年內會顯示穩(wěn)定成長，年均增速8.8%適應癥對絕大多數腫瘤有效1470億美元2200億美元分子靶向抗腫瘤藥物第48頁聯合優(yōu)勢：降低有效藥品劑量降低毒性

克服細胞毒類藥品對細胞內一些信號通路激活反抗腫瘤作用造成影響分子靶向藥品與細胞毒藥品聯適用藥分子靶向抗腫瘤藥物第49頁Bevacizumab與細胞毒類藥品聯用重組人類單克隆抗體，拮抗血管內皮生長因子VEGF，抑制腫瘤新生血管生成年取得FDA同意上市與各種化療藥品聯適用藥治療20余種惡性腫瘤年銷售額超出60億美元Bevacizumab臨床應用——主要經過與細胞毒類藥品聯適用藥分子靶向抗腫瘤藥物第50頁臨床毒副作用分子靶向藥品十年啟示——分子靶向抗腫瘤藥物第51頁分子靶向藥品普通不良反應不良反應藥品胃腸道、皮膚Anti-EGFR,Multi-targetedkinases間質性肺疾病Gefitinib,mTORinhibitors低鎂血癥、低鈣血癥Imatinib心功效不全Trastuzumab,multiTKI,others出血、血栓Anti-VEGF(R)膽囊炎Motesanib蛋白尿Bevacizumab,multiTKI可逆性后部白質腦病綜合癥Bevacizumab甲狀腺功效減退癥Sunitinib(Sorafenib)本身免疫失調Anti-CTLA-4monoclonalantibodies血液系統(tǒng)（比如血小板數目過高）Sunitinib,mTORinhibitors分子靶向抗腫瘤藥物第52頁分子靶向藥品嚴重毒副作用Rapidtumorre-growthandreboundrevascularization(“tumorflare”)aftertherapyisstopped（腫瘤反彈、血管重建）Increaseinmalignantaggressiveness(invasiveness/metastasis)（腫瘤轉移）分子靶向抗腫瘤藥物第53頁55歲婦女，8年前腎癌右腎切除5年后用干擾素alpa，9個月后復發(fā)；IL-2用3個月無法耐受停藥改用Sunitinib，起始劑量50mg/day，6周一療程，其中4周用藥治療、2周間歇，期間發(fā)生骨轉移一項63例病例回顧性調查出現骨轉移占9.5%Sunitinib4/2治療方案可造成腫瘤flare-up已成為事實TKI治療前TKI停藥期間Sunitinib對RRC治療給藥間歇引發(fā)腫瘤轉移Wolteretal.,ActaOncol.分子靶向抗腫瘤藥物第54頁VEGFR抑制劑抑制腫瘤生長同時，促進腫瘤轉移分子靶向抗腫瘤藥物第55頁采取臨床相同治療方案，在SCID小鼠印證Sunitinib能夠顯著造成多器官腫瘤轉移DaysPostTumorImplantation7142130GroupA1234567GroupD12345GroupE12345GroupB1234567GroupC123456727Ebosetal.CancerCell,15:232-239,分子靶向抗腫瘤藥物第56頁AntiangiogenicTherapyH1F-1Angiogenesisinhibitors:motivatorsofmetastasis?SteegP.NatureMedicine,Ahypoxictwistinmetastasis?PeinadoH.NatureCellBiology,TumorResponseandElevatedTumorHypoxiaproangiogenicgenesinvasion-relatedgenes(e.g.c-met)metastasis-relatedgenes(e.g."twist")增加/加重腫瘤缺氧狀態(tài)、造成腫瘤轉移復發(fā)分子靶向抗腫瘤藥物第57頁個體化治療與生物標志物分子靶向藥品十年來啟示——分子靶向抗腫瘤藥物第58頁全球銷售排行榜排名前30位“重磅炸彈”級藥品通常有效性也不過40-60%一個抗腫瘤藥品僅對個別腫瘤組織類型部分患者有一定療效約1/6使用者發(fā)生不一樣程度不良反應，藥品不良反應已經成為人類第5大死亡原因遺傳原因、環(huán)境原因、遺傳-環(huán)境原因相互作用，是造成藥品反應（藥品效應和毒性）個體和種族差異主要原因個體化治療必要性分子靶向抗腫瘤藥物第59頁甄別遺傳和非遺傳原因在藥品反應中細微差異，區(qū)分藥品反應潛在“有效人群”、“無效人群”和“毒性人群”，才能科學指導臨床合理用藥，提供安全、有效聯適用藥方案，防止藥品不良反應，實現量體裁衣個體化藥品治療分子靶向抗腫瘤藥物第60頁治療非小細胞肺癌明星藥品——Iressa

選擇性抑制EGFR酪氨酸激酶：EGFR(ErbB-1)：IC50=0.033μMOthercellularkinases：IC50>3

μM年7月