中樞神經系統(tǒng)藥理學概論專家講座

第13章中樞神經系統(tǒng)藥理學概論Chapter13GeneralConsiderationsofDrugsActedinCentralNervousSystem南京醫(yī)科大學胡剛中樞神經系統(tǒng)藥理學概論第1頁中樞神經系統(tǒng)(CNS)疾病和藥品

中樞神經系統(tǒng)(CNS)疾病種類繁多，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢。作用于CNS在治療學上和神經科學研究中含有主要意義。本類藥品數量較多，作用機制復雜，而且新藥品不停出現。為了深入了解并掌握CNS藥品相關知識，有必要了解CNS藥品作用基礎及其藥理學特點。Drugsthatcanpasstheblood-brainbarrier(BBB)mayactuponthecentralnervoussystem(CNS).TheseagentsareinvaluabletherapeuticallybecausetheycanproducespecificphysiologicalandpsychologicaleffectsbymodulatingtheCNSfunctions.中樞神經系統(tǒng)藥理學概論第2頁第一節(jié)中樞神經系統(tǒng)藥品作用基礎中樞神經系統(tǒng)（centralnervoussystem,CNS）主導調整人體生命活動全部過程，以維持內環(huán)境穩(wěn)定并對外環(huán)境改變作出即時反應。CNS含有大量神經元和神經膠質細胞，神經元間存在各種形式突觸聯(lián)絡，并由各種遞質傳遞神經信息。神經遞質作用于對應受體和離子通道，并與逐層放大細胞內信號轉導路徑相偶聯(lián)而介導繁雜功效調整。中樞神經系統(tǒng)藥理學概論第3頁當前藥品當前臨床使用藥品，大多都可影響CNS功效，產生各種各樣中樞效應。其中有些被用于臨床治療用途，有些則組成藥品不良反應基礎，甚至造成生理和（或）精神依賴性而成為嚴重社會問題。中樞神經系統(tǒng)藥理學概論第4頁當前藥品DrugsthataffecttheCNScanselectivelyrelievepain,reducefever,suppressdisorderedmovement,producesleeporarousal,reducethedesiretoeatordepressthetendencytovomit.Selectively-actingdrugsalsocanbeusedtotreatanxiety,mania,depression,orschizophrenia,andmaydosowithoutalteringconsciousness.AlthoughCNS-activedrugshavewidepharmacologicaleffectsandareusefulinpractice,theabuseofthesedrugsalsocanaffectlivesadverselybyproducingphysicaldependence,toxiceffects,andevendeath.中樞神經系統(tǒng)藥理學概論第5頁作用于CNS藥品作用作用于CNS藥品主要經過影響中樞突觸傳遞不一樣步驟（如遞質、受體、受體后信號轉導等），從而改變機體生理功效。所以，了解和掌握突觸傳遞及其過程、中樞遞質和受體，無疑是學習好作用于CNS藥品關鍵所在。中樞神經系統(tǒng)藥理學概論第6頁神經活性物質釋放近年不停發(fā)覺，神經活性物質隨突觸前膜除極從末梢釋放。其中既包含經典小分子神經遞質如ACh、NA、DA、opioatepeptides、5-HT和GABA等，也包含日益增多神經肽類物質如P物質(Psubstance)、阿片肽(opium)類等，并提出神經遞質(neurotransmitter)、神經調質(neuromodulator)和神經激素(neurohormone)概念。中樞神經系統(tǒng)藥理學概論第7頁神經遞質與神經調質神經遞質是指神經末梢釋放、作用于突觸后膜受體、造成離子通道開放并形成興奮性突觸后電位或抑制性突觸后電位化學物質，其特點是傳遞信息快，作用強，選擇性高。神經調質也是由神經元釋放，但其本身不具遞質活性，大多與G蛋白偶聯(lián)受體結合后誘發(fā)遲緩突觸前或突觸后電位，并不直接引發(fā)突觸后生物學效應，但能調制神經遞質在突觸前釋放及突觸后細胞興奮性，調制突觸后細胞對遞質反應。神經調質作用開始慢而持久，但范圍較廣。中樞神經系統(tǒng)藥理學概論第8頁一些主要神經調質近年來日益受到重視一氧化氮(NO)、花生四烯酸(AA)和神經類固醇等也是主要神經調質，可由神經組織或非神經組織生成。神經激素是由神經末梢釋放化學物質，主要是神經肽類。神經激素釋放后，進入血液循環(huán)，在遠隔靶器官發(fā)揮作用。普通而言，氨基酸類、ACh和單胺類既是遞質，也是調質，主要視作用于何處受體而定。而肽類少數是遞質，多數屬調質或神經激素。中樞神經系統(tǒng)藥理學概論第9頁各種神經遞質及調質共存與釋放各種神經遞質及調質存在及二者共存于同一神經末梢囊泡，使神經傳遞和調整形式愈加精細和多樣化。另外，一些由非神經元細胞釋放神經營養(yǎng)因子主要經過作用于與酪氨酸蛋白激酶偶聯(lián)受體而調整基因表示、控制神經元生長和表型特征；一些細胞因子、化學因子、生長因子、類固醇激素主要經過影響基因轉錄而控制腦內一些長時程改變，如突觸可塑性和重構等。中樞神經系統(tǒng)藥理學概論第10頁神經遞質與神經肽總體而言，經典小分子神經遞質因其較易合成，更新率快，釋放后快速滅活及重新利用，效應潛伏期及連續(xù)時間較短，適宜于完成快速而準確神經活動。相反，神經肽合成復雜，更新慢，釋放量普通較少，失活較遲緩，效應潛伏期與作用時間較長，效應較彌散,影響范圍廣，適合于調整遲緩而持久神經活動。經典遞質與神經肽作用是相輔相成，使信息處理愈加復雜，調整活動愈加準確和協(xié)調。中樞神經系統(tǒng)藥理學概論第11頁第二節(jié)中樞神經系統(tǒng)藥理學特點CNS功效即使非常復雜，但就其功效而言，不外乎興奮作用和抑制作用。所以，能夠將作用于CNS藥品分為兩大類，即中樞興奮藥和中樞抑制藥。從整體水平來看，中樞興奮時，其興奮性自弱到強表現為欣快、失眠、不安、幻覺、妄想、躁狂和驚厥等；中樞抑制則表現為鎮(zhèn)靜、催眠、抑郁、麻醉、昏迷等。普通來說，CNS抑制功效比興奮作用敏感，易受藥品影響。中樞神經系統(tǒng)藥理學概論第12頁腦組織對藥品敏感性差異在腦內，進化程度高腦組織結構對藥品敏感性高，大腦皮質抑制功效又比興奮功效敏感，對藥品作用反應較快。而延腦生命中樞在生物進化上是最古老，只有在極度抑制狀態(tài)時才出現血壓下降、呼吸衰竭乃至停頓。藥品可對CNS某種特殊功效產生選擇性作用，如鎮(zhèn)痛、抗精神病、解熱等。ThespecificguidelinesandfundamentalprinciplesgoverningtheuseofCNSdrugsmustbeobserved.中樞神經系統(tǒng)藥理學概論第13頁CNS藥品作用方式絕大多數CNS藥品作用方式是影響突觸化學傳遞某一步驟，引發(fā)對應功效改變，比如，影響遞質合成、儲存、釋放和滅活過程，激動或阻斷對應受體等。凡是使抑制性遞質合成/釋放增多或激動抑制性受體、阻斷興奮性受體，均可引發(fā)抑制性效應，反之則可引發(fā)興奮；凡是使興奮性遞質合成/釋放增多或激動興奮性受體，產生CNS興奮效應，反之則造成CNS抑制。中樞神經系統(tǒng)藥理學概論第14頁一些章節(jié)例子如第15章鎮(zhèn)靜催眠藥（苯二氮類和巴比妥類）主要是經過與激動CNS中GABAA受體，增加氯通道通透性和Cl－內流，引發(fā)神經元膜超極化，造成突觸后抑制，使神經細胞興奮性降低，產生抑制性效應；第18章抗精神病藥（吩噻嗪類為代表）主要是經過阻斷中腦－皮質和中腦－邊緣通路DA受體而產生CNS抑制作用，有效控制精神分裂癥急性發(fā)作。中樞神經系統(tǒng)藥理學概論第15頁一些章節(jié)例子對通路選擇性較低抗精神病藥如氯丙嗪（chlorpromazine）等，在產生治療作用同時，因為能夠阻斷黑質－紋狀體通路DA受體而造成嚴重錐體外系反應，這是其不良反應主要基礎；抗抑郁癥藥主要經過抑制單胺類遞質（NA和/或5-HT、DA等）再攝取、增加突觸間隙NA、5-HT遞質濃度而發(fā)揮抗抑郁作用；第19章阿片類鎮(zhèn)痛藥經過激動CNS阿片受體（opiatereceptor），激活了機體內源性抗痛系統(tǒng)，從而緩解或消除疼痛。中樞神經系統(tǒng)藥理學概論第16頁當代分子神經藥理研究過去認為，有些藥品只普通地影響神經細胞能量代謝或膜穩(wěn)定性。藥品效應隨劑量增加外，還表現為作用范圍擴大。這類藥品無競爭性拮抗藥或特效解毒藥，亦稱非特異性作用藥品。但當代分子神經藥理學研究證實這些過去認為屬于非特異性作用藥品也存在著特異分子機制，如全身麻醉藥就是例證（見第14章）。中樞神經系統(tǒng)藥理學概論第17頁當代分子神經藥理研究作用于CNS藥品作用方式與作用于傳出神經藥品相同，也可按其對遞質和受體作用進行分類，表13-1基本概括了本教材包括全部作用于中樞神經系統(tǒng)藥品主要藥理作用、作用靶點和機制。參見：表13-1中樞神經系統(tǒng)藥理學概論第18頁本章參考及推薦閱讀文件：1.FahnestockM,YuG,CoughlinMD.ProNGF:aneurotrophicoranapoptoticmolecule?ProgBrainRes,，146:107~1102.MazzoneSB,CanningBJ.Centralnervoussystemcontrolofthe