乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物和進展匯報專家講座

乳腺癌內(nèi)分泌治療藥品及最新進展匯報鮑曉兵乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物和進展匯報第1頁內(nèi)分泌治療是乳腺癌主要全身治療伎倆之一。早在十九世紀(jì)末，人們已經(jīng)開始應(yīng)用雙側(cè)卵巢切除治療絕經(jīng)前晚期乳腺癌。二十世紀(jì)七十年代，三苯氧胺問世成為乳腺癌內(nèi)分泌藥品治療新里程碑，九十年代第三代芳香化酶抑制劑問世則使乳腺癌內(nèi)分泌治療進入了一個新時代。乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物和進展匯報第2頁乳腺癌內(nèi)分泌治療基本藥品內(nèi)分泌藥品臨床使用現(xiàn)實狀況年美國NCCN乳癌內(nèi)分泌治療指南解讀乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物和進展匯報第3頁

乳腺癌內(nèi)分泌治療基本藥品

乳癌內(nèi)分泌治療藥品有抗雌激素、芳香化酶抑制劑(Aromataseinhibitors,AI)、促黃體生成素釋放激素類似物（LHRHa）、雌/雄激素類和孕激素。乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物和進展匯報第4頁1、抗雌激素，與雌激素受體（ER）結(jié)合，阻斷雌激素對受體作用。最慣用是三苯氧胺（TAM），能夠用于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳癌解救治療、術(shù)后輔助治療和高危健康婦女預(yù)防乳癌。乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物和進展匯報第5頁2、芳香化酶抑制劑，經(jīng)過抑制芳香化酶活性，阻斷卵巢以外組織雄烯二酮及睪酮經(jīng)芳香化作用轉(zhuǎn)化成雌激素，到達抑制乳癌細胞生長，治療腫瘤目標(biāo)。芳香化酶抑制劑(Aromataseinhibitors,AI)適合用于絕經(jīng)后，乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物和進展匯報第6頁據(jù)作用機制不一樣分為兩類：①非甾體類藥品，經(jīng)過與亞鐵血紅素中鐵原子結(jié)合，和內(nèi)源性底物競爭芳香化酶活性位點，從而可逆性地抑制酶活性。有第一代氨基導(dǎo)眠能(AG)、第二代fadrozole、第三代瑞寧得(阿那曲唑)和弗隆(來曲唑)。乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物和進展匯報第7頁甾體類藥品，與芳香化酶內(nèi)源性作用底物雄烯二酮和睪酮結(jié)構(gòu)相同，可作為假底物競爭占領(lǐng)酶活性位點，并以共價鍵形式與其不可逆結(jié)合，形成中間產(chǎn)物，引發(fā)永久性酶滅活，從而抑制雌激素合成，有第一代Testolactone、第二代蘭他隆(福美司坦)、第三代阿諾新（依西美坦）。

乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物和進展匯報第8頁3、LH-RH類似物，經(jīng)過負反饋作用下丘腦，抑制下丘腦產(chǎn)生促性腺激素釋放激素（GnRH/LH-RH）；同時還能競爭性地與垂體細胞膜上GnRH受體或LHRH受體結(jié)合，阻止垂體產(chǎn)生FSH和LH,從而降低卵巢分泌雌激素。代表藥為Zoladex(諾雷德),能夠代替卵巢切除術(shù)，治療絕經(jīng)前復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳癌。乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物和進展匯報第9頁

4、孕激素，經(jīng)過改變身體內(nèi)分泌環(huán)境，經(jīng)負反饋作用抑制垂體產(chǎn)生LH和ACTH,或經(jīng)過孕激素受體作用乳癌細胞。慣用有甲孕酮（MPA）和甲地孕酮（MA）。乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物和進展匯報第10頁內(nèi)分泌藥品臨床使用現(xiàn)實狀況乳腺癌患者中約有2/3病人使用激素療法，主要藥品有三苯氧胺、甲孕酮、甲地孕酮等，這類藥品作用機理都是阻斷人雌激素起源，當(dāng)前有效率僅為30%～50%，臨床療效仍不夠理想。乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物和進展匯報第11頁當(dāng)前，臨床上應(yīng)用乳腺癌內(nèi)分泌治療藥中，抗雌激素類及芳香酶抑制劑在乳腺癌內(nèi)分泌治療中占有統(tǒng)治地位。據(jù)慧聰網(wǎng)行業(yè)分析數(shù)據(jù)，抗雌激素類藥品醫(yī)院銷售額除年和年有所下降外，其余時間均呈逐年遞增趨勢。他莫昔芬仍是醫(yī)院用藥最乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物和進展匯報第12頁常見抗雌激素藥，其市場份額大部分被國內(nèi)企業(yè)所占有，江蘇揚子江藥業(yè)、南京先靈和上海華聯(lián)制藥瓜分著前三大席位。江蘇揚子江藥業(yè)占據(jù)了該市場半壁江山，且產(chǎn)品銷量一直展現(xiàn)上揚態(tài)勢；南京先靈他莫昔芬年進入市場，年銷售同比增加1倍多；上海華聯(lián)制藥則一路走低，年略乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物和進展匯報第13頁有回升；上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)他莫昔芬于年進入市場參加競爭，其年銷售同比增加了4倍多；芬蘭利拉斯藥廠產(chǎn)品近兩年連續(xù)下降，年在他莫昔芬市場份額降低至5%。江蘇蘇州禮來制藥企業(yè)雷洛昔芬于年上市，當(dāng)年即占據(jù)抗雌激素類醫(yī)院用藥市場近4%份額。乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物和進展匯報第14頁另外，芳香酶抑制劑近幾年增加較快，已成為乳腺癌內(nèi)分泌治療領(lǐng)域熱點，未來前景遼闊。當(dāng)前已經(jīng)占據(jù)國際第四大乳腺癌內(nèi)分泌治療藥品地位口服芳香酶抑制劑來曲唑，近年來一直快速增加，已經(jīng)成為乳腺癌內(nèi)分泌治療藥品市場中增加較快品種。乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物和進展匯報第15頁江蘇恒瑞醫(yī)藥和北京諾華制藥分庭抗禮，占據(jù)著該市場近90%以上份額。另外，阿斯利康瑞寧得（阿納曲唑）和輝瑞阿諾新（諾曼癌素）也普遍被業(yè)界看好，預(yù)計其市場會出現(xiàn)顯著增加。乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物和進展匯報第16頁與此同時，抗乳腺癌藥品仍在不停推陳出新。年底，上海中西藥業(yè)宣告，由其與浙江仙居制藥和美國華普控股合作投資開發(fā)、含有自主知識產(chǎn)權(quán)和工業(yè)產(chǎn)權(quán)國家一類新藥——ZXH951面市，并已申請了中、美、英和國際專利（PCT）。據(jù)悉，ZXH951主要用于激素依賴型乳腺癌新發(fā)患者和治療過程中產(chǎn)生耐藥性反應(yīng)乳腺癌患者。對比國內(nèi)三苯氧胺約2.5億～3.5億元年銷售額，ZXH951國內(nèi)銷售額將可能到達2.25億元，市場前景十分可觀。乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物和進展匯報第17頁年美國NCCN乳癌內(nèi)分泌治療指南解讀復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌內(nèi)分泌治療術(shù)前新輔助內(nèi)分泌治療早期乳腺癌術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物和進展匯報第18頁

復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌內(nèi)分泌治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療目標(biāo)是改進患者生活質(zhì)量，延長生存期。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌是否選擇內(nèi)分泌治療,要考慮患者腫瘤組織激素受體情況(ER/PgR)、年紀(jì)、月經(jīng)狀態(tài)以及疾病進展程度。標(biāo)準(zhǔn)上疾病進展快速復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病人應(yīng)首選化療，而進展遲緩激素反應(yīng)性乳腺癌（Endocrineresponsive），既過去所說激素依賴性乳腺癌，能夠首選內(nèi)分泌治療。乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物和進展匯報第19頁

復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌內(nèi)分泌治療基本標(biāo)準(zhǔn)：1．復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療標(biāo)準(zhǔn)是控制疾病發(fā)展和改進患者生活質(zhì)量,所以盡可能防止無須要強烈化療。2．激素受體陽性進展遲緩復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌，絕經(jīng)后患者能夠首選內(nèi)分泌治療；絕經(jīng)前患者能夠選擇化療，或也能夠考慮采取卵巢功效抑制聯(lián)合其它內(nèi)分泌藥品治療。乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物和進展匯報第20頁3．激素受體陽性患者，在化療無效腫瘤未控治療間隙,或病人任何原因不能耐受繼續(xù)化療時，應(yīng)及時給予內(nèi)分泌治療。激素受體不明或既往檢測陰性患者,也應(yīng)該經(jīng)過測定新近出現(xiàn)復(fù)發(fā)病灶,或重新測定以往病灶受體結(jié)果,爭取內(nèi)分泌治療機會。乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物和進展匯報第21頁4.在治療階段，嚴格療效評價標(biāo)準(zhǔn)，本著“效不更方，無效必改”標(biāo)準(zhǔn)。在某一治療伎倆失敗后，提倡化療和內(nèi)分泌治療合理序貫使用。疾病發(fā)展相對遲緩階段能夠序貫應(yīng)用不一樣類別內(nèi)分泌藥品治療。乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物和進展匯報第22頁5.晚期患者治療后疾病長久保持穩(wěn)定視為臨床獲益，因為臨床研究表明，治療后病情連續(xù)穩(wěn)定6月以上病人總生存期，與取得臨床緩解（CR+PR），即病灶縮小患者相同?；趦?nèi)分泌治療更適合長久用藥，所以內(nèi)分泌治療應(yīng)該盡可能保持連續(xù)治療用藥時間，延長疾病控制時間，以期延長總生存期。乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物和進展匯報第23頁絕經(jīng)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌，一線內(nèi)分泌治療首選為第三代芳香化酶抑制劑，包含阿那曲唑、來曲唑、依西美坦。國際多中心臨床研究證實，三苯氧胺治療失敗復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌二線治療，第三代芳香化酶抑制劑比甲地孕酮更有效。乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物和進展匯報第24頁復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌一線內(nèi)分泌治療，第三代芳香化酶抑制劑療效顯著優(yōu)于三苯氧胺。絕經(jīng)前復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者能夠首選化療，如化療失敗，或疾病適合或需要內(nèi)分泌治療時，能夠采取藥品性卵巢去勢聯(lián)合芳香化酶抑制劑。乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物和進展匯報第25頁復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌首選芳香化酶抑制劑治療失敗后，能夠考慮化療；適合繼續(xù)用內(nèi)分泌治療時，能夠選擇孕激素、雌激素受體調(diào)整劑Fasolodex（氟維司群）、其它芳香化酶抑制劑。而基于當(dāng)前第三代芳香化酶抑制（失活）劑之間不存在交叉耐藥臨床研究證據(jù)不足，當(dāng)某一芳香化酶抑制劑治療失敗后，選擇另一個第三代芳香化酶抑制劑時應(yīng)慎重。乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物和進展匯報第26頁內(nèi)分泌藥品和化療適用是否增效尚無定論，盡管有三苯氧胺、托瑞米芬聯(lián)合化療可能逆轉(zhuǎn)化療耐藥試驗和小樣本臨床研究匯報，以及孕激素聯(lián)合化療增加療效減輕化療不良反應(yīng)臨床匯報。乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物和進展匯報第27頁當(dāng)前不主張內(nèi)分泌藥品和化療聯(lián)合應(yīng)用，尤其是第三代芳香化酶抑制劑沒有與化療適用成功經(jīng)驗。但孕激素能夠改進轉(zhuǎn)移晚期乳癌患者普通情況，與化療適用能夠增加患者對化療耐受性。乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物和進展匯報第28頁術(shù)前新輔助內(nèi)分泌治療

術(shù)前新輔助內(nèi)分泌治療，能夠是絕經(jīng)后激素受體陽性患者術(shù)前治療另一選擇，尤其是那些不適合化療老年患者，能夠經(jīng)過新輔助內(nèi)分泌治療縮小腫瘤后，再考慮手術(shù)切除。術(shù)前內(nèi)分泌治療有效患者，手術(shù)后能夠采取一樣藥品作為術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療。乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物和進展匯報第29頁相關(guān)來曲唑P024臨床研究結(jié)果表明，第三代芳香化酶抑制劑來曲唑?qū)^經(jīng)后患者新輔助治療療效優(yōu)于TAM，提升有效率，增加保乳機會。術(shù)前新輔助內(nèi)分泌治療理念已越來越多被接收，但當(dāng)前臨床應(yīng)用方面有較大困難。乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物和進展匯報第30頁原因是那些需要術(shù)前治療局部晚期患者，假如采取新輔助化療話，只需要明確病理診療就能夠開始，而且一線聯(lián)合化療有效率較高。而采取術(shù)前新輔助內(nèi)分泌治療，則需要等候腫瘤組織激素受體檢測結(jié)果，而中國婦女激素受體陽性率為乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物和進展匯報第31頁50％左右，受體陰性患者不適合選取內(nèi)分泌治療；即使是受體陽性絕經(jīng)前患者也能夠選擇化療。不過伴隨我國人口老齡化和醫(yī)療保險深入普及到更多老年患者，加上醫(yī)患雙方對內(nèi)分泌治療理念不停更新，術(shù)前新輔助內(nèi)分泌治療臨床應(yīng)用會愈加廣泛。乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物和進展匯報第32頁早期乳腺癌術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療

三苯氧胺是早期乳腺癌術(shù)后輔助治療最慣用內(nèi)分泌治療藥品，當(dāng)前關(guān)于三苯氧胺在乳腺癌輔助治療中應(yīng)用基本共識有：1.輔助內(nèi)分泌治療決定原因為激素受體（ER/PR）情況，ER陽性效果最好,部分ER陰性PR陽性患者也能夠使用三苯氧胺;

乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物和進展匯報第33頁2.三苯氧胺適當(dāng)服藥時間為5年，再延長用藥時間不能提升療效;

3.三苯氧胺療效與患者年紀(jì)關(guān)系不大，絕經(jīng)前后都能夠使用;

4.服用三苯氧胺能顯著降低對側(cè)乳腺癌發(fā)生，但只能預(yù)防那些雌激素受體陽性乳腺癌發(fā)生;乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物和進展匯報第34頁5.長久服用三苯氧胺會增加子宮內(nèi)膜癌發(fā)生風(fēng)險;

6.ER陽性患者化療后加三苯氧胺，比單用化療和單用三苯氧胺效果都好,而且化療后序貫適用三苯氧胺效果優(yōu)于同時適用。乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物和進展匯報第35頁三苯氧胺作為乳腺癌內(nèi)分泌治療代表性藥品，不良反應(yīng)比化療藥品顯著輕，大多數(shù)患者和健康婦女能夠耐受5年甚至更長時間連續(xù)治療。但鑒于三苯氧胺已廣泛用于臨床，且有健康婦女作為預(yù)防用藥，所以還是要警覺長久用藥可能出現(xiàn)不良反應(yīng)。如乏力、顏面潮紅、皮疹、陰道干燥、陰道流血，少見不良反應(yīng)還有納差、惡心、腹瀉、出汗、體重增加和靜脈血栓等。乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物和進展匯報第36頁第三代芳香化酶抑制劑在絕經(jīng)后早期乳癌術(shù)后輔助治療中，療效超出三苯氧胺。ATAC試驗尤其是ＡＴＡＣ試驗（即單獨或聯(lián)合應(yīng)用阿那曲唑和三苯氧胺進行對比試驗）結(jié)果顯示在早期乳腺癌術(shù)后輔助治療中，5年阿那曲唑比5年三苯氧胺療效更加好而不良反應(yīng)更低。乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物和進展匯報第37頁BIG1-98試驗結(jié)果顯示，5年來曲唑比5年三苯氧胺療效更加好。IES－031試驗結(jié)果表明，乳腺癌術(shù)后輔助治療，三苯氧胺服用2－3年后，再序貫使用依西美坦2－3年，療效顯著優(yōu)于服用三苯氧胺5年。乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物和進展匯報第38頁ITA、ARNO試驗結(jié)果也顯示三苯氧胺服用2－3年后，再序貫使用阿那曲唑2－3年，療效顯著優(yōu)于服用三苯氧胺5年。MA-17臨床試驗結(jié)果證實，乳腺癌術(shù)后輔助治療三苯氧胺5年后,再加用來曲唑5年療效顯著優(yōu)于三苯氧胺5年。乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物和進展匯報第39頁乳腺癌內(nèi)分泌治療小結(jié)總而言之，對于絕經(jīng)后激素受體陽性患者，術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療能夠選擇：1.術(shù)后5年阿那曲唑或來曲唑;

2.三苯氧胺2－3年后，再序貫使用2－3年依西美坦或阿那曲唑;

3.三苯氧胺5年后,后續(xù)強化使用來曲唑5年;

4.各種原因不能承受芳香化酶抑制劑治療患者，依然能夠用三苯氧胺5年。乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物和進展匯報第40頁絕經(jīng)前激素受體陽性患者，術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療能夠選擇：1.先用三苯氧胺2－3年，如進入絕經(jīng)后能夠改用芳香化酶抑制劑。

2.假如三苯氧胺2－3年后依然未絕經(jīng)，能夠繼續(xù)使用三苯氧胺至5年，如5年后進入絕經(jīng)后，再用5年來曲唑作為后續(xù)強化治療。

乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物和進展匯報第41頁3.對部分不適適用三苯氧胺治療，或有高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移原因絕經(jīng)前患者，能夠考慮在卵巢去勢后使用芳香化酶抑制劑作為輔助治療。乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物和進展匯報第42頁已經(jīng)臨床證實幾點藥品不良反應(yīng)：1.三苯氧胺長久服用能造成子宮癌和血栓。與他莫昔芬相比，由雷洛昔芬副作用造成子宮癌和血栓病例分別少36%和29%。雷洛昔芬可能取代他莫昔芬，成為絕經(jīng)婦女預(yù)防乳腺癌首選藥品。禮來企業(yè)表示將向FDA申請同意雷洛昔芬同時作為預(yù)防乳腺癌藥品銷售。乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物和進展匯報第43頁2.乳腺癌內(nèi)分泌治療，尤其是芳香化酶抑制劑有造成骨質(zhì)疏松危險。內(nèi)分泌治療之所以能在乳腺癌治療中占據(jù)著非常高地位，是因為