兒童特發(fā)性矮身材診斷與治療中國專家共識(2023版)解讀

兒童特發(fā)性矮身材診斷與治療

中國專家共識（2023版）解讀醫(yī)路有你兒童特發(fā)性矮身材診斷與治療中國專家共識（2023版）解讀23451概要ISS的定義ISS的診斷ISS的治療安全性監(jiān)測非常重要?目錄CONTENTS醫(yī)路有你兒童特發(fā)性矮身材診斷與治療中國專家共識（2023版）解讀概要醫(yī)路有你兒童特發(fā)性矮身材診斷與治療中國專家共識（2023版）解讀兒童身材矮小癥SS是一種受遺傳?表觀遺傳和環(huán)境等多種因素調控的疾病?60%~80%身材矮小兒童的病因無法明確,被歸為特發(fā)性矮身材ISS?ISS的定義?診斷評估方法及治療一直是被關注和被討論的熱點?近年來,隨著遺傳學檢測技術的發(fā)展和臨床醫(yī)生對調控生長發(fā)育相關機制的深入解,25%~40%曾被診斷為ISS的患兒獲得了明確診斷?醫(yī)路有你兒童特發(fā)性矮身材診斷與治療中國專家共識（2023版）解讀隨著精準醫(yī)學及診治個體化的推進,國內外很多專家提出了重新思考ISS診治流程的建議?醫(yī)路有你兒童特發(fā)性矮身材診斷與治療中國專家共識（2023版）解讀ISS的定義醫(yī)路有你兒童特發(fā)性矮身材診斷與治療中國專家共識（2023版）解讀ISS的定義

2.1ISS診斷名稱的由來“ISS”一詞于20世紀70年代首次被提出,用于描述身材矮小?非生長激素缺乏癥的兒童?1979年人生長激素hGH)工業(yè)化量產后,ISS人群被納入hGH治療的研究范圍?自此ISS被用作國際兒科內分泌疾病分類中的診斷類別?“特發(fā)性”指病因不明,是一種暫時性狀態(tài)?特發(fā)性矮身材描述的是暫時未明原因的身材矮小的狀態(tài)?隨著檢測技術不斷發(fā)展進步并且在臨床上廣泛應用,越來越多的曾經被診斷為ISS的疾病病因得以明確,被逐步移出ISS,故“ISS”患兒的比例將越來越少?醫(yī)路有你兒童特發(fā)性矮身材診斷與治療中國專家共識（2023版）解讀ISS的定義2.2ISS的定義ISS是一組尚未明確病因,高度異質的矮小疾病的統(tǒng)稱,指身高低于同年齡?性別和種族的平均身高2個標準差SD)或低于第3百分位數-1.88SD)者,且出生身長?體重及身材比例均正常,未發(fā)現(xiàn)全身性?內分泌?營養(yǎng)?染色體異?；蚧蜃儺愖C據的矮小兒童(結果:+++81.08%)?ISS包括病因尚未明確的家族性身材矮小FSS)和體質性生長發(fā)育延遲CDGP)?ISS診斷程序是排除性進行,要排除原發(fā)性生長障礙(如遺傳性綜合征)和繼發(fā)性生長障礙,包括與環(huán)境?激素,營養(yǎng)和(或)全身器質性疾病有關的多種疾病?醫(yī)路有你兒童特發(fā)性矮身材診斷與治療中國專家共識（2023版）解讀ISS的診斷醫(yī)路有你兒童特發(fā)性矮身材診斷與治療中國專家共識（2023版）解讀ISS的診斷對身材矮小患兒的詳細評估應包括準確的病史?標準化的體格檢查對身材矮小患兒的詳細評估應包括準確的病?常規(guī)和特定的實驗室檢查?影像學檢查和遺傳學檢測?兒童身材矮小癥的病因復雜,明確病因及發(fā)病機制始終是挑戰(zhàn),專家投票意見見表1?醫(yī)路有你兒童特發(fā)性矮身材診斷與治療中國專家共識（2023版）解讀ISS的診斷具有以下任何特征的矮小兒童須進行病理原因的評估:身高標準差積分HtSDS)<-2.0或-1.88,或明顯偏離家族身高背景,或HtSDS顯著下降(>1.0SD/年)或生長速度在<2歲兒童中<7.0cm/年,2~<4歲兒童<5.5cm/年,4~<6歲兒童<5.0cm/年,6歲至青春期前兒童<4.0cm/年,青春期兒童<6.0cm/年?準確測量并定期監(jiān)測兒童身高非常重要,3歲以下兒童應仰臥位測量身長,3歲以上兒童立位測量身高?兩次測量至少間隔3~6個月,最好間隔6~12個月才能準確地確定生長速度?使用同種族人群的標準化生長曲線評估也十分重要,本共識建議使用《中國0~18歲兒童?青少年身高?體重的標準化生長曲線表》?醫(yī)路有你兒童特發(fā)性矮身材診斷與治療中國專家共識（2023版）解讀ISS的診斷3.1臨床評估臨床醫(yī)生的專業(yè)素養(yǎng)及鑒別診斷能力對于明確病因非常重要?臨床評估(病史和查體)?輔助檢查(常規(guī)的?內分泌激素和影像學檢查)和遺傳學檢測評估具有同等重要的作用并應綜合評估判斷?病史采集引出患兒準確的生長模式?發(fā)育軌跡和全身系統(tǒng)性癥狀,收集母孕情況和家族譜系等非常重要,同時還應注意評估患兒和父母對身高的看法以及關注程度?具體臨床評估流程見圖1?醫(yī)路有你兒童特發(fā)性矮身材診斷與治療中國專家共識（2023版）解讀ISS的診斷3.2輔助檢查對于不明原因的身材矮小兒童,應進行常規(guī)的血液檢查,見表2,以排除非內分泌原因,例如貧血?肝功能異常?慢性腎功能衰竭?營養(yǎng)不良?厭食癥?酸堿失衡?電解質紊亂和骨代謝異常等?若患兒伴有慢性腹瀉?腹脹?水腫?體重減輕等臨床表現(xiàn),還應檢測抗組織轉谷氨酰胺酶IgA和總IgA,以排除乳糜瀉的可能?醫(yī)路有你兒童特發(fā)性矮身材診斷與治療中國專家共識（2023版）解讀ISS的診斷內分泌系統(tǒng)疾病,例如甲狀腺功能減退或生長激素缺乏癥GHD)等必須除外后才能診斷為ISS?評估GH-胰島素樣生長因子(IGF)s軸的情況,與GHD鑒別是診斷ISS必要的步驟,但并非所有矮小患兒都需要進行生長激素激發(fā)試驗GST)?為除外患兒GH-IGFs軸異常,首先檢測患兒血清IGF-1水平,見圖1?若IGF-1水平高于均值,則GHD可能性低,可進一步排查是否符合ISS的診斷?若IGF-1水平降低,應行GST和(或)垂體磁共振成像(MRI)?若GST中GH峰值正?；蛎黠@升高,需行IGF-1生成試驗,以除外GH不敏感;若GH峰值<7μg/L和(或)MRI異常,結合相應臨床表現(xiàn)考慮為GHD?但應注意,肥胖一般IGF-1偏高而GH峰值減低?醫(yī)路有你兒童特發(fā)性矮身材診斷與治療中國專家共識（2023版）解讀ISS的診斷建議將IGF-1檢測結果與具有可靠參考數據的?與年齡性別匹配的兒科參考范圍進行比較?不同國家對行GST的條件有所差異:德國?英國?丹麥等要求IGF-1低于-2SD才能進行GST;美國對IGF-1無特定要求,認為IGF-1結合GST可更有效評估GHD?我國目前雖沒有明確要求IGF-1必須低于-2SD才進行GST,但多數專家認為IGF-1水平減低再做GST,以減少不必要的GST而置患兒于危險之中?對于3歲以下兒童的GHD診斷,胰島素樣生長因子結合蛋白(IGFBP-3)水平較低被認為是比IGF-1更可靠的生物標志物?IGFBP-3和IGF-1同時檢測雖然可以提高診斷GHD的準確性,但也可能受到其他因素的干擾,導致二者均降低的情況出現(xiàn),如:長期營養(yǎng)不良?GH不敏感(包括GHR?STAT5B和IGFALS的遺傳缺陷)?醫(yī)路有你兒童特發(fā)性矮身材診斷與治療中國專家共識（2023版）解讀ISS的診斷低IGF-1伴有正?；蛏叩腎GFBP-3提示可能存在IGF-1的遺傳缺陷?因此,解讀化驗結果需要綜合臨床信息?骨齡檢測對于<2歲者,評估意義不大,不推薦常規(guī)檢查?但是對疑有骨骼發(fā)育不良的患兒應行骨骼影像學檢查,如身材比例異?；蛏砀呙黠@偏離家族背景的患兒?頭顱或垂體核共振成像檢查可酌情在選擇治療前完善?醫(yī)路有你兒童特發(fā)性矮身材診斷與治療中國專家共識（2023版）解讀ISS的診斷3.3遺傳學檢測染色體異常?骨骺生長板的軟骨內骨化異常?GH-IGF-1軸在內的內分泌激素及信號通路?旁分泌因子?細胞外基質?細胞內信號通路?細胞基本生理過程的基因缺陷及印跡基因異常等均會導致矮小,具體見表3?檢測方法包括:染色體核型分析?一代測序(Sanger測序)?染色體微陣列CMA)和二代測序NGS),必要時外顯子組測序ES?醫(yī)路有你兒童特發(fā)性矮身材診斷與治療中國專家共識（2023版）解讀ISS的診斷遺傳學檢測可以指導hGH治療?預測hGH的治療反應?伴隨疾病的監(jiān)測?預后判斷以及早期識別hGH治療的禁忌證(容易導致腫瘤發(fā)生的DNA修復缺陷疾病和染色體斷裂綜合征),也為遺傳咨詢做基礎,以及將來的精準治療和藥物的使用提供藥物基因組學依據?3.3.1矮小相關遺傳學檢測的適用人群在法律監(jiān)護人知情同意下建議具有以下臨床特征的矮小患兒進行遺傳學檢測,但疑似CDGP或預期成人身高正常者可暫不進行,根據家長的需求可以討論遺傳檢測問題?臨床特征包括:(1)嚴重矮小(身高<-3.0SD)或低于靶身高3SD;(2)非勻稱性矮小和(或)骨骼發(fā)育不良;(3)考慮ISS患兒的異常分析范圍宜涵蓋SGA未實現(xiàn)生長追趕者的病因分析;(4)可疑綜合征性矮小,如伴有特殊面容?畸形體征?小頭或智力發(fā)育落后等;(5)家族性矮小或母親有反復不良孕產史?對于身高低于-2SD,但不足-3SD的情況,應與家長討論遺傳檢測的益處,尊重家庭的選擇?醫(yī)路有你兒童特發(fā)性矮身材診斷與治療中國專家共識（2023版）解讀ISS的診斷3.3.2ISS遺傳學檢測評估的流程目前國內尚缺乏ISS遺傳學檢測評估流程的共識,結合中國遺傳學檢測臨床實踐經驗和國內外研究,本共識建議按以下流程進行ISS基因檢測的評估,見圖2?醫(yī)路有你兒童特發(fā)性矮身材診斷與治療中國專家共識（2023版）解讀ISS的診斷我國遺傳學檢測相對可及性高,故本共識推薦:診斷ISS前,應獲得知情同意進行遺傳檢測,以進一步排除遺傳檢測可獲得的病因?若無法獲得遺傳檢測的知情同意,可暫時診斷ISS,同時對因此而延遲的精準診斷和特異性治療或治療效果的咨詢不具備解答條件?另外,即使獲得了遺傳學結果,依然需要緊密結合臨床實際解析,特別當檢測出的變異為罕見或未報道變異時,需遺傳學專家共同討論?醫(yī)路有你兒童特發(fā)性矮身材診斷與治療中國專家共識（2023版）解讀ISS的治療醫(yī)路有你兒童特發(fā)性矮身材診斷與治療中國專家共識（2023版）解讀ISS的治療ISS患兒治療的主要目標是達到遺傳靶身高范圍或兒童期達到正常身高范圍?治療應與患兒和家長共同決策并在兒科內分泌科專業(yè)醫(yī)生的監(jiān)管下動態(tài)評估不斷調整?如果對治療的身高增長反應較差,或者達到可接受的身高或患兒拒絕治療時需要停止治療專家建議結果見表4?醫(yī)路有你兒童特發(fā)性矮身材診斷與治療中國專家共識（2023版）解讀ISS的治療4.1hGH治療自1985年10月,hGH在美國批準用于治療GHD兒童后開啟了hGH上市后的國家合作身高增長研究NCGS),ISS患兒也被列為研究對象?短期的臨床試驗結果證實了與安慰劑治療的對照組相比,hGH治療ISS的效果良好?2003年,基于公平的理念FDA批準了ISS作為hGH治療的指征,但強調了是符合HtSDS<-2.25?無潛在疾病或生長激素缺乏和預測成人身高過矮的患兒?但是,歐洲藥品管理局EMA)出于“美容原因”讓“健康矮小”的兒童進行長期藥物治療的顧慮一直反對hGH用于ISS適應證的上市許可?醫(yī)路有你兒童特發(fā)性矮身材診斷與治療中國專家共識（2023版）解讀ISS的治療我國國家藥品監(jiān)督管理局CDE)于2021年批準ISS為hGH治療的適應證?本共識推薦hGH治療符合ISS診斷,HtSDS<-2.0的患兒?治療決策需要在評估患兒的身心情況以及與家長討論風險和獲益后根據具體情況作出決定?需告知患兒及家長對身高增長的期望可能與治療結局和經濟花費不符,也需要告知家長ISS并非必須治療?4.1.1hGH開始治療的時間和劑量推薦起始治療的年齡為3~4歲?基于ISS患兒對生長激素的敏感性可能受損,hGH的推薦劑量高于GHD使用劑量:每日注射的hGH起始劑量45μg/(kgd)即0.15U/(kgd)?治療中一般使用最小有效劑量,調整hGH治療劑量的主要參數是生長反應,即身高增長的速度(每6~12個月身高SDS的變化)?可調整至hGH說明書的最大劑量,醫(yī)路有你兒童特發(fā)性矮身材診斷與治療中國專家共識（2023版）解讀ISS的治療達每周0.47mg/kg即0.20U/(kgd)?目前多種長效生長激素(LAGH)制劑處于不同的開發(fā)階段?具體的治療劑量?療程及其不同制劑的有效性和安全性尚待研究?當HtSDS增長在每年0.3~0.5SD以上,或生長速度SDS>1,或生長速度較治療前每年增加3cm以上,認為第1年治療有效?當生長反應不理想,且除外以下原因時:如依從性差?甲狀腺功能減退?藥物存儲及注射問題或懷疑其他疾病或綜合征需要重新審視診斷等,可增加hGH劑量?不建議根據高的IGF-1(>2SD)水平減少hGH劑量以達到正常范圍內的IGF-1水平,應該結合患兒個體化的生長反應指標來調整劑量?一些基于IGF-1水平給予不同劑量的hGH治療的試驗表明可以優(yōu)化ISS的治療?但因ISS的IGF-1水平通常為+1SDS或更高,在某些以部分IGF-1不敏感為特征的情況下,可能需要高于+2SDS的IGF-1水平才能獲得有效的生長反應?兒童中IGF-1水平的上限尚未被證明與hGH治療相關的安全問題有關,還需要更多長期數據支持?醫(yī)路有你兒童特發(fā)性矮身材診斷與治療中國專家共識（2023版）解讀ISS的治療4.1.2hGH治療中的監(jiān)測監(jiān)測每3~6個月HtSDS和生長速度的變化,以評估hGH治療的有效性?ISS患兒群體的異質性強,不同的研究對hGH療效很難達成一致結論?治療時需強調hGH治療效果的有限性和個體差異?目前研究認為,治療開始時的身高?治療第1年的身高增長速度?治療開始時的年齡和父母中位身高可以解釋治療效果變異的64%?如果經過6~12個月治療后HtSDS的改善不佳,沒有達到足夠的身高增長,則應考慮調整劑量或者停止hGH治療?第一年身高增長可能有助于預測長期對hGH療效反應?同時應監(jiān)測患兒的心理和生活質量的變化,及時發(fā)現(xiàn)hGH治療給患兒帶來的有益或者不利的影響,若產生不利影響,則重新考慮hGH的治療?未來的研究需要考慮對ISS進行更精確的分層,從而提供不同類型的ISS治療效果的證據?醫(yī)路有你兒童特發(fā)性矮身材診斷與治療中國專家共識（2023版）解讀ISS的治療治療中監(jiān)測發(fā)現(xiàn)IGF-1水平低可能與依從性差?劑量不夠或存在影響生長激素治療反應的其他疾病有關,而生長反應差且持續(xù)高IGF-1水平可能反映了一定程度的IGF-1不敏感?每次隨訪均應詢問和記錄相關不良反應?hGH治療總體不良反應的發(fā)生率低于3%?目前的研究報道hGH不會增加沒有癌癥相關危險因素兒童的惡性腫瘤發(fā)生率,長期的hGH治療后癌癥?心腦血管風險及總體死亡率還需進一步調查研究?總體來說hGH治療安全性較好,關于風險問題在患兒及家長充分知情的同意下進行密切隨訪長期監(jiān)測?醫(yī)路有你兒童特發(fā)性矮身材診斷與治療中國專家共識（2023版）解讀安全性監(jiān)測非常重要?4.1.3hGH治療的療程治療的療程需要個體化,如使用較大劑量治療1~2年后生長的反應仍不理想,應停用GH治療考慮其他治療?根據既往研究報道,ISS患兒hGH治療平均4~7年后,成年終身高增加的均值為3.5~7.5cm,大約每治療1年終身高增加1cm?為改善成年身高,建議至少治療2年?最終停止治療的時機取決于患兒及家長對身高的期望值,繼續(xù)治療的獲益與風險的再評估,或者其他原因選擇停止治療?治療療程可以為達到同齡兒的正常身高范圍時停止治療,也可以治療至成年終身高?如果年身高增長速率小于2cm,需要停止hGH治療?醫(yī)路有你兒童特發(fā)性矮身材診斷與治療中國專家共識（2023版）解讀安全性監(jiān)測非常重要?4.2促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)聯(lián)合hGH的理論依據為減緩骨成熟和青春期進展,從而延長生長和治療時間?然而目前缺乏成人終身高的數據