BPD的治療進展專題知識

早產(chǎn)兒BPD治療進展徐姝燕年3月17日BPD的治療進展專題知識第1頁BPD新定義和病情分度依據(jù)最新定義：BPD是指任何氧依賴超出28d新生兒，如胎齡＜32周，依據(jù)糾正胎齡（PMA）36周或出院時需FiO2分為：（1）輕度：未用氧（2）中度：FiO2＜30﹪（3）重度：FiO2≥30﹪或需機械通氣。如胎齡≥32周，依據(jù)生后56d或出院時需FiO2分為上述輕﹑中﹑重度。

JobeAH，BancalariE.Bronchopulmonarydysplasia[J].AmJRespirCritCareMed，，163(7):1723-1729.BPD的治療進展專題知識第2頁BPD發(fā)病率不一樣地域﹑治療方式（如給氧方式是否正確﹑補液是否過量等）﹑診療標準不一樣，BPD發(fā)病率亦有所不一樣。且胎齡越小，發(fā)病率越高。不一樣出生體重及診療標準BPD發(fā)病率

FanaroffAA，StollBJ，WrightLL，etal.Trendsinneonatalmorbidityandmortalityforverylowbirthweightinfants[J].AmJObstetGynecol，，196(2):147.e1-147.e8.Company

Logo出生體重（g）不一樣診療標準BPD發(fā)病率（％）氧依賴生后28dPMA36周

<75090~10054750~<100050~70331000~<125030~60201250~<15006~4010BPD的治療進展專題知識第3頁我國BPD發(fā)病率-01-01~-12-31以華中科技大學從屬同濟醫(yī)院為首10家醫(yī)院進行了為期3年關(guān)于BPD發(fā)病率及高危原因調(diào)查。該研究以生后連續(xù)用氧≥28d為診療標準，搜集了胎齡＜37周、存活≥28d住院早產(chǎn)兒共12351例，其中符合BPD診療病例共156例，BPD總發(fā)病率為1.26％。上述資料提醒，我國BPD主要見于胎齡＜32周，尤其是＜30周早產(chǎn)兒早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良調(diào)查協(xié)作組.早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良發(fā)生率及高危原因多中心回顧調(diào)查分析[J].中華兒科雜志，，49（9）：622-655.胎齡（周）BPD發(fā)病率（％）

<2819.328~<3013.1130~<325.6232~<340.9534~<370.09BPD的治療進展專題知識第4頁BPD病因及危險原因1.早產(chǎn)和低出生體重（早產(chǎn)兒BPD發(fā)病根本內(nèi)在原因）2.易感性和遺傳傾向性（哮喘，反應(yīng)性氣道疾病家族史，HLA-2，ACE，GST，IGF-1，IL-4，IL-10，TGF-β）3.吸入高濃度氧4.機械通氣5.感染6.動脈導(dǎo)管開放7.其它（營養(yǎng)不良，小于胎齡兒，腎上腺功效不全）BPD的治療進展專題知識第5頁經(jīng)經(jīng)典和新型BPD經(jīng)典BPD是1967年由Northway等首次報道并命名，是早產(chǎn)兒，尤其是胎齡＜26周，或出生體重＜1000g極不成熟早產(chǎn)兒呼吸系統(tǒng)常見疾病，含有獨特病因﹑病理及臨床特征。近半個世紀來，伴隨新生兒護理技術(shù)和治療伎倆不停改進，以及產(chǎn)前預(yù)防性應(yīng)用糖皮質(zhì)激素﹑生后外源性肺表面活性物質(zhì)應(yīng)用和保護性通氣策略實施，革命性改變了早產(chǎn)兒呼吸系統(tǒng)疾病治療和預(yù)后。

Northway描述嚴重BPD已極少見，更為常見是一個輕型BPD，即新型BPD。BPD的治療進展專題知識第6頁經(jīng)典和新型BPD病因經(jīng)典BPD發(fā)生主要原因：氧中毒、氣壓傷或容量傷以及感染或炎癥等各種不利原因?qū)Πl(fā)育不成熟肺所造成急性肺損傷，以及損傷后異常修復(fù)、肺血管重建。

JobeAJ.ThenewBPD:anarrestoflungdevelopment[J].PediatrRes，1999，46（6）：641-641.

近年臨床和試驗研究顯示，宮內(nèi)感染或炎性損傷是新型BPD發(fā)病主要原因。BPD的治療進展專題知識第7頁經(jīng)典和新型BPD病理特點經(jīng)經(jīng)典BPD病理分類新型BPD病理改變第1期（生后1～3d）:肺泡和間質(zhì)顯著水腫，肺透明膜形成，肺不張，支氣管粘膜壞死。以肺發(fā)育停頓及肺微血管發(fā)育不良為主要特征，表現(xiàn)為肺泡數(shù)目降低、體積增大、肺泡結(jié)構(gòu)簡單化，肺微血管形態(tài)異常，而肺泡和氣道損傷以及纖維化較輕。第2期（生后4～10d）:廣泛肺不張，周圍代償性肺氣腫，支氣管粘膜廣泛壞死和修復(fù)，氣道充滿細胞碎片。第3期（生后11～30d）:肺不張，代償性肺氣腫病變加重，廣泛支氣管和細支氣管結(jié)構(gòu)變形及增生，間質(zhì)水腫，基底膜增厚。（纖維化早期）第4期（生后>30d）:以纖維化為主，表現(xiàn)為肺泡和氣道破壞，局造型肺間質(zhì)增生、支氣管平滑肌肥厚及氣道粘膜變形、肺實質(zhì)纖維化及不足肺氣腫。JobeAJ.ThenewBPD:anarrestoflungdevelopment[J].PediatrRes，1999，46（6）：641-641.BPD的治療進展專題知識第8頁經(jīng)典和新型BPD臨床特點經(jīng)經(jīng)典BPD新型BPD1.原發(fā)疾病均為嚴重早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征。2.胎齡和出生體重相對較大（平均胎齡34周、出生體重2.2kg）。3.出生后即出現(xiàn)嚴重低氧性呼吸衰竭，需80%～100%濃度氧、高氣道壓（20～40cmH2O）機械通氣，而且連續(xù)用氧時間超出28d。4.病死率高達67%。1.RDS不再是BPD主要原發(fā)疾病。2.多數(shù)見于出生體重<1000g，胎齡<26周極不成熟早產(chǎn)兒，少數(shù)見于嚴重疾病在出生數(shù)周內(nèi)需機械通氣、高濃度氧足月兒。3.患兒出生時僅有輕度或無肺部疾病，不需給氧或僅需低濃度氧，而在住院期間數(shù)天或數(shù)周后逐步出現(xiàn)氧依賴，進行性呼吸困難等體征，需提升氧濃度或輔助通氣才能維持血氣在正常范圍。MerrittTA，DemingDD，BoyntonBR.Thenewbronchopulmonarydysplasia:challengesandcommentary[J].SeminFetalNeonatalMed，，14(6):345-357.BPD的治療進展專題知識第9頁經(jīng)典和新型BPDX線表現(xiàn)經(jīng)經(jīng)典BPD依據(jù)病理分期對應(yīng)胸部X線表現(xiàn)新型BPD胸部X線表現(xiàn)Ⅰ期:雙肺野呈磨玻璃狀X線改變不經(jīng)典，特征性不強，僅表現(xiàn)為肺過分充氣和肺紋理輪廓含糊，偶見小泡狀影；而輕型病變X線常無顯著改變，或僅見磨玻璃狀改變。Ⅱ期:雙肺完全不透明（“白肺”）Ⅲ期:雙肺野密度不均，可見線條狀或斑片狀陰影伴充氣透亮小囊腔（纖維化早期）Ⅳ期:雙肺野透亮區(qū)擴大呈囊泡狀，伴兩肺結(jié)構(gòu)紊亂、有散在條狀或斑片狀陰影以及充氣過分和肺不張BPD的治療進展專題知識第10頁BPD防治無創(chuàng)通氣技術(shù)允許性高碳酸血癥產(chǎn)后糖皮質(zhì)激素應(yīng)用支氣管擴張劑應(yīng)用其它治療技術(shù)（一氧化氮吸入，咖啡因）BPD的治療進展專題知識第11頁無創(chuàng)通氣技術(shù)與BPD極低或超低出生體重兒肺未發(fā)育成熟，往往需要一定形式輔助呼吸和用氧支持來維持生命。盡管呼吸機支持目標是為了維持生命，但應(yīng)盡可能防止已知對肺造成損傷原因，如過高氣道壓力、潮氣量和吸入氧濃度，從而降低BPD發(fā)生率。CPAP(連續(xù)氣道正壓通氣)IPPV（間歇正壓通氣）BPD的治療進展專題知識第12頁CPAP與BPDBPD的治療進展專題知識第13頁納入：610例胎齡在25周到28周需要呼吸支持早產(chǎn)兒，在出生后5min隨機分成兩組，每組分別采取經(jīng)鼻CPAP和氣管插管兩種不一樣通氣策略，在矯正胎齡36周和出院前進行評價。結(jié)果：NCPAP組需要表面活性物質(zhì)機會（38%）比氣管插管組（77%）降低1倍；在矯正胎齡36周時NCPAP組需氧機會為29.3%，而插管組為35.1%BPD的治療進展專題知識第14頁BPD的治療進展專題知識第15頁結(jié)論：提醒早期CPAP應(yīng)用能夠降低BPD發(fā)生。BPD的治療進展專題知識第16頁為盡可能防止氣管插管所致肺損傷和BPD發(fā)生，近年來較普遍采取氣管插管應(yīng)用表面活性物質(zhì)后即拔除插管，給予CPAP應(yīng)用，即INSURE技術(shù)，從而降低BPD風險。多項RCT研究發(fā)覺，NCPAP作為最初無創(chuàng)通氣呼氣支持策略，顯著降低了BPD發(fā)生率。然而在全部研究對象中，NCPAP通氣模式不全是有效。BPD的治療進展專題知識第17頁NIPPV與BPDBPD的治療進展專題知識第18頁納入：41例胎齡小于32周，出生體重600～1250g，生后1h內(nèi)需要氣管插管和表面活性物質(zhì)治療而且胸片符合RDS特征早產(chǎn)兒，被隨機分為2組，即SNIPPV組和氣管插管連續(xù)呼吸機應(yīng)用組。氣管插管連續(xù)呼吸機應(yīng)用組給予表面活性物質(zhì)后連續(xù)氣管插管機械通氣治療，在拔管后應(yīng)用SNIPPV通氣模式（secondarymode）；SNIPPV組是表面活性物質(zhì)后馬上拔管給予首選SNIPPV通氣模式(primarymode)。在住院期間和出院后進行評定。結(jié)果：SNIPPV組與氣管插管連續(xù)呼吸機應(yīng)用組相比，BPD發(fā)生率或病死率在兩組分別為20%和52%，BPD發(fā)生分別為10%和33%。BPD的治療進展專題知識第19頁BPD的治療進展專題知識第20頁結(jié)論：將SNIPPV作為氣管插管應(yīng)用表面活性物質(zhì)即拔管后首選通氣模式，較氣管插管連續(xù)機械通氣，顯著降低了BPD發(fā)生。SNIPPV和NCPAP均能降低BPD發(fā)生率，那么對于BPD防治SNIPPV和NCPAP通氣模式哪種更有優(yōu)勢呢？BPD的治療進展專題知識第21頁SNIPPV、NCPAP與BPDBPD的治療進展專題知識第22頁納入：64例胎齡小于34周，診療為RDS早產(chǎn)兒，給予氣管插管通氣治療。拔管后，被隨機分為SNIPPV和NCPAP組，在住院期間和出院后對其進行評定。結(jié)果：SNIPPV組成功拔管率（32/34）94%高于NCPAP組（18/30）60%，SNIPPV組拔管后需氧時間48±8d少于NCPAP組59±5d，而且SNIPPV組ROP，CLD發(fā)生率要小于NCPAP組。BPD的治療進展專題知識第23頁BPD的治療進展專題知識第24頁結(jié)論：將SNIPPV作為氣管插管機械通氣拔管后呼吸支持模式，較NCPAP能降低后續(xù)用氧時間和再次插管，降低BPD發(fā)生。BPD的治療進展專題知識第25頁小結(jié)相對于氣管插管機械通氣，NIPPV和NCPAP作為最初或拔管后治療對肺損傷起保護作用，從而降低BPD發(fā)生，而且與NCPAP比較，NIPPV能提升拔管成功率，降低患兒出院前用氧時間。BPD的治療進展專題知識第26頁允許性高碳酸血癥與BPD傳統(tǒng)滿足生理學指標正常值：PaO2

50～80mmHg，PaCO2

40mmHg嚴重呼衰時，為了到達理想生理指標，需要較高呼吸機支持強度，其結(jié)果是肺損傷顯著增加。假如使用相對低呼吸機支持強度，即使血氣生理指標可能未到達理想水平，PaCO2還高出正常水平，如支持或允許這種高碳酸血癥，則能夠降低肺損傷發(fā)生。允許性高碳酸血癥范圍，在新生兒尚無明確定義，普通認為PaCO2在45～55mmHg之間是安全。（PH＞7.22，PaCO2＜60mmHg

）MillerJ，CarloW.Safetyandeffectivenessofpermissivehypercapniainthepreterminfant[J].CurrOpinPediatr，,191:142-144.BPD的治療進展專題知識第27頁以人口學為基礎(chǔ)研究，對407例胎齡小于28周或＜1000g早產(chǎn)兒歷史對照研究，結(jié)果提醒允許性高碳酸血癥能夠降低BPD發(fā)生率。BPD的治療進展專題知識第28頁兩項較大回顧性調(diào)查顯示，在生后最初4d內(nèi)將PaCO2保持在＞50mmHg或在使用肺表面活性物質(zhì)前＞40mmHg可使BPD發(fā)生率下降。KraybillEN，RunyunDK，BoseCL，etal.Riskfactorsforchroniclungdiseaseininfantswithbirthweightsof751to1000grams[J].Pediatr，1989，115：115–120.GarlandJS，BuckRK，AllredEN，etal.Hypocarbiabeforesurfactanttherapyappearstoincreasebronchopulmonarydysplasiariskininfantswithrespiratorydistresssyndrome[J].ArchPediatrAdolescMed，1995，149：617–622.BPD的治療進展專題知識第29頁小結(jié)允許性高碳酸血癥策略在啟用機械通氣前即采取，可改進新生兒肺預(yù)后，而且是安全。所以當前文件支持允許性高碳酸血癥作為新生兒呼吸支持一個可選擇模式，但仍需大量研究數(shù)據(jù)證實。。BPD的治療進展專題知識第30頁產(chǎn)后糖皮質(zhì)激素應(yīng)用與BPD炎癥被認為在BPD發(fā)生發(fā)展中起到主要作用。糖皮質(zhì)激素治療BPD原理基于其抗炎癥作用。盡管20世紀90年代大劑量糖皮質(zhì)激素治療一度成為標準治療方案，然而其短期和長久副作用，如高血壓，高血糖，消化道出血，感染，心臟肥厚，尤其對神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育影響已經(jīng)逐步被認識。BPD的治療進展專題知識第31頁產(chǎn)后糖皮質(zhì)激素應(yīng)用與BPD地塞米松氫化可松吸入糖皮質(zhì)激素BPD的治療進展專題知識第32頁地塞米松與BPD年美國兒科學會修訂策略顯示：

Committeeonfetusandnewborn.Postnatalcorticosteroidstotreatorpreventchroniclungdiseseinpreterminfants[J].Pediatrics，,126:800-808.1.出生后一周內(nèi)應(yīng)用地塞米松，治療作用可能不會大于其副作用。相反，出生一周后應(yīng)用地塞米松可能會降低死亡率，而且不會增加神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育遠期副作用。2.給予發(fā)生BPD危險率比較低（＜35%）患兒地塞米松治療，其死亡率和腦癱發(fā)生率增高；相反給予發(fā)生BPD危險率比較高（≥65%）患兒地塞米松治療，其死亡率和腦癱發(fā)生率降低。BPD的治療進展專題知識第33頁BPD的治療進展專題知識第34頁BPD的治療進展專題知識第35頁BPD的治療進展專題知識第36頁納入：262例體重500-1999g，出生時伴有呼吸窘迫綜合癥早產(chǎn)兒。出生1d時靜脈給予地塞米松0.5mg/Kg/d，連續(xù)時間7d,之后逐天減量，直至28d，撫慰劑做對照。觀察學齡期神經(jīng)發(fā)育情況。結(jié)果：地塞米松組學齡期孩子神經(jīng)系統(tǒng)，神經(jīng)運動系統(tǒng)，視聽功效均較撫慰劑組有所下降，而且其認知能力和學習能力也有所下降。BPD的治療進展專題知識第37頁BPD的治療進展專題知識第38頁結(jié)論：生后早期大劑量應(yīng)用地塞米松不但不能治療CLD,而且可影響患兒早期神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。BPD的治療進展專題知識第39頁地塞米松治療BPD小結(jié)盡管大劑量地塞米松（大約0.5mg/Kg/d）能夠降低BPD發(fā)生率，然而其可能造成早期神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙，所以不被推薦。小劑量地塞米松（＜0.2mg/Kg/d）能夠降低BPD發(fā)生率，提升拔管成功率，而且現(xiàn)階段并沒有小劑量地塞米松治療造成神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙報道。晚期（＞3周）而非早期（＜4d）和中期（7～14d）地塞米松治療可能是BPD預(yù)防辦法?？偠灾?，小劑量晚期地塞米松治療尚可被推薦，但仍需大量權(quán)威研究深入證實。BPD的治療進展專題知識第40頁氫化可松與BPDBPD的治療進展專題知識第41頁一項RCT研究表明，與地塞米松治療比較，氫化可松能夠使需呼吸機治療患兒盡早撤機，而且能夠降低出院前用氧時間。M.vanDerHeide-Jalving，P.J.Kamphuis，M.J.vanDerLaan，etal.“Short-andlong-termeffectsofneonatalglucocorticoidtherapy：ishydrocortisoneanalternativetodexamethasone?”.ActaPaediatrica，，92（7）：827–835.另一項RCT研究表明，對學齡期兒童神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育進行評定，地塞米松組與撫慰劑組無差異。O.M.Peltoniemi，A.Lano，R.Puosi，etal.“Trialofearlyneonatalhydrocortisone：two-yearfollow-up,”.Neonatology，，95（3）：240–247.BPD的治療進展專題知識第42頁氫化可松治療BPD小結(jié)在RCTs研究中，大劑量（3～6mg/Kg/d）氫化可松治療不能降低死亡率和BPD發(fā)生率，而且尚無對其短期和長久副作用評定，不被推薦。早期小劑量（1mg/Kg/d）氫化可松治療可能會降低BPD發(fā)生率。與應(yīng)用地塞米松比較，早期小劑量氫化可松治療能夠使需呼吸機治療患兒盡早撤機，而且能夠降低出院前用氧時間，對兒童遠期神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育無不利影響，能夠被推薦應(yīng)用于臨床，但仍需大量權(quán)威研究深入證實。BPD的治療進展專題知識第43頁吸入糖皮質(zhì)激素與BPD為了防止糖皮質(zhì)激素全身副反應(yīng)，有研究給含有發(fā)生BPD危險早產(chǎn)兒早期（＜2周）應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療。在這些研究中將倍他米松，布地奈德，氟尼縮松，氟替卡松與撫慰劑進行了比較，結(jié)果顯示治療組呼吸機應(yīng)用和矯正胎齡36周時對氧氣需要呈下降趨勢，BPD發(fā)生率有所下降，呼吸機撤離提前，但差異缺乏統(tǒng)計學意義。B.H.Lee,B.J.Stoll,S.A.McDonald,andR.D.Higgins,“Adverseneonataloutcomesassociatedwithantenataldexamethasoneversusantenatalbetamethasone,”Pediatrics,vol.117,no.5,pp.1503–1510,.對于需機械通氣BPD患兒連續(xù)吸入糖皮質(zhì)激素1～4周，可顯著提升拔管成功率，但遠期療效尚不確定，其對神經(jīng)系統(tǒng)影響還需深入評定。C.O’Callaghan,J.Hardy,J.Stammers,T.J.Stephenson,andD.Hull,“Evaluationoftechniquesfordeliveryofsteroidstolungsofneonatesusingarabbitmodel,”ArchivesofDiseaseinChildhood,vol.67,no.1,pp.20–24,1992.所以，在BPD治療中，吸入糖皮質(zhì)激素療效需要深入證實。BPD的治療進展專題知識第44頁小結(jié)晚期小劑量地塞米松治療以及早期小劑量氫化可松治療能夠推薦應(yīng)用于臨床BPD防治，而吸入性糖皮質(zhì)激素療效有待深入研究證實。BPD的治療進展專題知識第45頁支氣管擴張劑與BPD嚴重BPD患兒往往伴有氣道平滑肌肥厚和氣道高反應(yīng)性，所以全身性和吸入性支氣管擴張劑已被用于BPD治療。支氣管擴張劑:β受體激動劑(沙丁胺醇，異丙腎上腺素，特布他林等)和抗膽堿能藥品（阿托品和異丙阿托品等），單獨或聯(lián)合應(yīng)用。許多文件當前只提到支氣管擴張劑對肺功效短期作用，即短期內(nèi)擴張支氣管，改進肺功效，但關(guān)于支氣管擴張劑對預(yù)防和治療BPD長久作用證據(jù)尚無人報道。結(jié)論：支氣管擴張劑還未完全推薦用于BPD治療。BPD的治療進展專題知識第46頁NO吸入與BPD理論上，NO含有擴張肺血管，擴張支氣管，和抑制肺部炎癥反應(yīng)作用。臨床前研究也提醒，吸入NO能改進試驗動物BPD預(yù)后。NO治療BPD可能機制是：能保留肺生長、使肺彈力纖維正常沉積和促進肺泡期次級隔膜發(fā)育，能糾正因NO系統(tǒng)介導(dǎo)異常所致BPD病理過程。1999年美國FDA同意將iNO用于新生兒，但僅限于＞34周有低氧性呼吸衰竭和有超聲證實肺動脈高壓患者。15年來，多項臨床試驗結(jié)果顯示，iNO對BPD療效還存在爭議。BPD的治療進展專題知識第47頁Schreiber一項單中心隨機對照試驗研究對生后1周內(nèi)RDS早產(chǎn)兒iNO效果進行評定，結(jié)果發(fā)覺接收NO治療早產(chǎn)兒病死率或BPD發(fā)生率顯著下降。SchreiberMD，Gin-MestanK,MarksJD，etal.Inhalednitricoxideinpreterminfantswithrespiratorydistresssyndrome[J].NEngJMed，，349:2099-2107.另一項多中心研究納入420例胎齡＜34周、出生體重401～1500g，應(yīng)用表面活性物質(zhì)治療后仍有呼吸衰竭早產(chǎn)兒，在早期隨機選擇NO或撫慰劑治療，結(jié)果顯示早期NO治療組病死率或BPD發(fā)生率都沒有下