性激素概述及替代治療策略

性激素及替換治療策略

解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科楊國(guó)慶性激素概述及替代治療策略第1頁(yè)性激素合成路徑膽固醇孕酮孕烯醇酮17－OH孕烯醇酮17-OH孕酮雄烯二酮DHEA雄烯二酮睪酮雙氫睪酮雌酮雌二醇性激素概述及替代治療策略第2頁(yè)性激素替換治療雄激素替換治療起源生理和藥理作用種類替換治療目標(biāo)替換治療標(biāo)準(zhǔn)治療方法替換治療安全性雌激素替換治療起源生理和藥理作用種類替換治療目標(biāo)替換治療標(biāo)準(zhǔn)治療方法替換治療安全性性激素概述及替代治療策略第3頁(yè)雄激素起源睪丸腎上腺皮質(zhì)主要雄激素睪酮（睪丸）雄烯二酮DHTDHEA、DHEAS

30%白蛋白結(jié)合睪酮2%68%性激素結(jié)合蛋白游離睪酮性激素概述及替代治療策略第4頁(yè)睪丸雄激素合成路徑T能夠在外周轉(zhuǎn)化成雄烯二酮T和雄烯二酮在芳香化酶作用下在外周轉(zhuǎn)化為雌二醇和雌酮雄烯二酮是男性雌激素主要起源6毫克/天3毫克/天性激素概述及替代治療策略第5頁(yè)雄激素生理作用對(duì)生殖系統(tǒng)作用

促進(jìn)胎兒性分化誘導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)-下丘腦性分化對(duì)生精過程作用：促進(jìn)精子生成加強(qiáng)支持細(xì)胞對(duì)FSH反應(yīng)男性第二性征發(fā)育男性性功效和性行為性激素概述及替代治療策略第6頁(yè)對(duì)代謝作用促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，抑制分解輕度水、鈉潴留作用刺激骨髓造血功效既加速身體直線生長(zhǎng)速度，也加速骨骺生長(zhǎng)中心成熟和融合對(duì)垂體負(fù)反饋?zhàn)饔眯奂に厣碜饔眯约に馗攀黾疤娲委煵呗缘?頁(yè)雄激素替換治療指征指征：血漿睪酮水平減低，即睪丸功效減退（hypogonadism）睪酮水平減低界限值TotalTestosterone(TT):<11nmol/LFreeTestosterone(FT):<0.25nmol/LBioavailableTestosterone(BioT):<5nmol/LJClinEndocrMetab1999,84:3666.性激素概述及替代治療策略第8頁(yè)雄激素替換治療適應(yīng)癥原發(fā)性睪丸功效減退癥先天性曲細(xì)精管發(fā)育不全（Klinefelter）綜合征特納（Turner）綜合征46，XY型單純性性腺發(fā)育不全先天性無睪癥唯塞托利細(xì)胞綜合征（Sertoli-cell-onlysyndrome）繼發(fā)性睪丸功效減退

柯曼（Kallmann）綜合征垂體瘤下丘腦區(qū)腫瘤性激素概述及替代治療策略第9頁(yè)雄激素替換治療目標(biāo)是誘發(fā)、促進(jìn)和維持男性第二性征和性功效“睪酮替換治療主要目標(biāo)是盡可能地使血漿睪酮水平恢復(fù)至生理濃度（WHO，1990）”性激素概述及替代治療策略第10頁(yè)睪酮替換治療ButenandtA.(1931):首先從尿中分離出睪酮DauidK,etal(1935):首次從牛睪丸分離出睪酮結(jié)晶ButenandtA&HanishG(1935):化學(xué)合成睪酮HamiltonJB(1937):應(yīng)用睪酮治療性器官發(fā)育不良性激素概述及替代治療策略第11頁(yè)口服睪酮制劑17α–甲基睪酮和氟氫甲基睪酮，但17α-烷化基團(tuán)一樣會(huì)引發(fā)嚴(yán)重肝毒性，已禁用。十一酸睪酮（口服劑）餐后服促進(jìn)吸收；由腸淋巴系統(tǒng)吸收口服后達(dá)峰時(shí)間1-8h（個(gè)體差異），平均4h；峰濃度17-96nmol/L；約10h恢復(fù)服藥前水平。劑量：120-240mg/d，維持量40-120mg/d，分次餐后服。性激素概述及替代治療策略第12頁(yè)睪酮酯類（肌注制劑）非脂化睪酮t1/2只有10min，需10-20min注射1次酯化睪酮t1/2延長(zhǎng)，延長(zhǎng)程度與脂酸側(cè)鏈類型相關(guān)。慣用睪酮酯類有十一酸、庚酸和環(huán)戊丙酸睪酮酯類最大缺點(diǎn)是血睪酮超生理濃度（40-80nmol/L），而在第2次注射前又過低。推薦治療方案：100-200mg，每2周注射一次。睪酮酯混合制劑：丙睪＋庚酸T（1）加入丙睪使注射第1天血藥濃度提升（2）庚睪維持注射后未期血藥濃度性激素概述及替代治療策略第13頁(yè)性激素概述及替代治療策略第14頁(yè)外用制劑陰囊睪酮貼劑（Testoderm）規(guī)格：10mg(40cm2)或15mg(60cm2)釋放量：4mg/d或6mg/d，達(dá)峰時(shí)間：2-4h使用方法：早晨剃毛后貼在陰囊皮膚上，1/d非陰囊睪酮貼劑（Androderm）規(guī)格：6.1mg(18.5cm2)或12.2mg(37cm2)釋放量：2.5mg/d或5mg/d，使用方法：睡前貼于軀干或四肢皮膚睪酮者喱（AndroGel）組成：水酒精性者喱，含T1%（10mg/g）使用方法：涂布于皮膚（1處或多處）天天1次。性激素概述及替代治療策略第15頁(yè)長(zhǎng)期有效注射制劑皮下睪酮植入丸規(guī)格：①100mg②200mg

于下腹部?jī)蓚?cè)或臀部局麻小切口，皮下隧道5-10cm，充填器植入600-1200mg,維持4-6月。吸收率：1.3mg/d/100mg優(yōu)點(diǎn)：有效時(shí)間長(zhǎng)而穩(wěn)定缺點(diǎn)：創(chuàng)傷性睪酮微囊

睪酮微囊315mg溶于2.5ml葡萄聚糖中，注射器包裝深部肌肉注射，天天釋放睪酮3mg性激素概述及替代治療策略第16頁(yè)替換治療安全性問題當(dāng)前所用睪酮制劑無顯著肝毒性心血管事件：60%研究結(jié)論是有益，37%無關(guān)，3%是危險(xiǎn)原因，總評(píng)價(jià)：睪酮水平降低是危險(xiǎn)原因前列腺：和治療前比較，前列腺增大，但仍在正常大小范圍，不影響排尿，沒有誘發(fā)前列腺癌證據(jù)起始治療可能發(fā)生乳腺增生陰莖異常勃起、唑瘡、睡眠呼吸暫停（劑量依賴）血脂譜沒有惡化，有Tch和LDL降低匯報(bào)末梢血紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和血色素輕度增高性激素概述及替代治療策略第17頁(yè)替換治療安全性問題禁忌癥：已知前列腺癌患者良性前列腺增生伴排尿困難患者睡眠呼吸暫停綜合征患者紅細(xì)胞增多癥患者性激素概述及替代治療策略第18頁(yè)雌激素起源卵巢腎上腺在脂肪、肝臟等外周組織轉(zhuǎn)換妊娠時(shí)胎盤卵巢雌激素合成路徑育齡婦女：雌二醇和雌酮絕經(jīng)后婦女:雌酮E2約40%與SHBG結(jié)合，58%與Alb結(jié)合，游離部分僅占1%～3%。性激素概述及替代治療策略第19頁(yè)雌激素生理功效排卵：調(diào)整卵母細(xì)胞成熟，協(xié)同F(xiàn)SH促進(jìn)卵泡發(fā)育，誘導(dǎo)排卵前LH峰出現(xiàn)，促進(jìn)排卵輸卵管：促進(jìn)上皮細(xì)胞增生及平滑肌發(fā)育及收縮子宮：促進(jìn)子宮發(fā)育，子宮內(nèi)膜增生，增強(qiáng)子宮肌興奮性，提升子宮肌對(duì)催產(chǎn)素敏感性陰道：使粘膜上皮細(xì)胞增生，維持局部?jī)?nèi)環(huán)境穩(wěn)定外陰：促使大、小陰唇色素從容及脂肪沉積

－－－對(duì)生殖器官作用性激素概述及替代治療策略第20頁(yè)雌激素生理作用使乳腺腺管增生，乳頭、乳暈著色大量雌激素可抑制乳汁分泌促進(jìn)第二性征發(fā)育（體型、脂肪和毛發(fā)分布、音調(diào)、骨盆）對(duì)下丘腦有正負(fù)雙重反饋調(diào)整作用代謝：促進(jìn)水鈉潴留，HDL合成，蛋白合成骨骼：促進(jìn)兒童長(zhǎng)骨生長(zhǎng)，加速骨骺閉合保持骨量心血管改進(jìn)血脂、抑制動(dòng)脈硬化.擴(kuò)張血管性激素概述及替代治療策略第21頁(yè)雌激素替換治療指征特納綜合征46，XX性腺發(fā)育不良兩性畸形（社會(huì)性別為女性）－睪丸女性化綜合癥－真兩性畸形CAH（17α羥化酶缺乏）下丘腦-垂體-卵巢軸任一異常所引發(fā)低雌激素性卵巢功效不全I(xiàn)HH或Kallmann綜合征空蝶鞍席漢綜合征下丘腦和/或垂體占位、炎癥、手術(shù)卵巢早衰更年期綜合征性激素概述及替代治療策略第22頁(yè)雌激素替換治療目標(biāo)促進(jìn)女性性征發(fā)育，誘導(dǎo)人工月經(jīng)緩解絕經(jīng)過渡期及絕經(jīng)后期癥狀保持骨量，預(yù)防絕經(jīng)骨質(zhì)疏松和骨質(zhì)疏松性骨折性激素概述及替代治療策略第23頁(yè)雌激素替換治療標(biāo)準(zhǔn)確認(rèn)患者有雌激素缺乏證據(jù)后優(yōu)先選取天然雌激素制劑替換目標(biāo)：青春期及育齡期:血清雌二醇目標(biāo)濃度到達(dá)中、晚卵泡期水平（150～300pg/ml或410～820pmol/L）絕經(jīng)后5年內(nèi):濃度為早卵泡期水平（40～60pg/ml）65歲以上絕經(jīng)后婦女使用時(shí)應(yīng)選擇更低劑量性激素概述及替代治療策略第24頁(yè)雌激素替換治療慣用制劑口服天然制劑：微粉化雌二醇（諾坤復(fù)）、戊酸雌二醇（補(bǔ)佳樂、協(xié)坤）和普瑞馬林（Premarin，倍美力）口服人工合成制劑：尼爾雌醇、己烯雌酚和炔雌醇注射制劑：苯甲酸雌二醇（肌內(nèi)）和普瑞馬林（靜脈）性激素概述及替代治療策略第25頁(yè)雌激素替換治療慣用制劑經(jīng)皮制劑：均為雌二醇制劑雌激素凝膠（Estrogel，愛斯妥凝膠）雌激素皮帖劑（松奇Fem7，歐適可Osclim）經(jīng)陰道制劑：普瑞馬林（倍美力霜）雌三醇制劑（Ovestin，歐維婷）微粉化雌二醇制劑（vagifen，諾坤復(fù)）人工合成普魯雌烯（Primestriene，更寶芬）性激素概述及替代治療策略第26頁(yè)使用方法用藥路徑：普通情況下，口服給藥合并肝膽疾病和代謝異?；颊邞?yīng)選取經(jīng)皮給藥以泌尿生殖道萎縮癥狀為主患者應(yīng)選取經(jīng)陰道給藥用藥方案：有完整子宮婦女，必須加用適當(dāng)劑量和療程孕激素青春期和育齡期婦女雌、孕激素配伍可選取周期序貫方案依據(jù)對(duì)月經(jīng)來潮要求，絕經(jīng)后婦女可選取周期或連續(xù)序貫方案、周期或連續(xù)聯(lián)合方案性激素概述及替代治療策略第27頁(yè)雌激素劑量結(jié)合型雌激素0.3mg－2.5mg/d雌二醇0.5mg－2mg/d雌酮0.3mg－2.5mg/d環(huán)戊丙酸雌二醇1mg-5mg/月戊酸雌二醇10mg-40mg/月肌注經(jīng)皮雌激素制劑

1－2周給藥一次

雌二醇適合用于糖尿病和高TG患者

性激素概述及替代治療策略第28頁(yè)安全性問題慎用情況：子宮肌瘤子宮內(nèi)膜異位癥嚴(yán)重高血壓、糖尿病、高TG血栓栓塞性疾病及血栓形成傾向者母系乳腺癌家族史，乳腺增生膽囊疾病垂體泌乳素瘤性激素概述及替代治療策略第29頁(yè)禁忌癥雌激素依賴性腫瘤（乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌)原因不明陰道流血近6個(gè)月內(nèi)有血栓栓塞性疾病史嚴(yán)重肝腎疾病冠心病結(jié)締組織?。ㄈ缂t斑狼瘡）性激素概述及替代治療策略第30頁(yè)不良反應(yīng)乳腺脹痛、腹脹、惡心、嘔吐、頭痛、體重增加、子宮出血等，常與劑量相關(guān)。用藥風(fēng)險(xiǎn)與患者年紀(jì)、用藥時(shí)機(jī)、基礎(chǔ)健康情況、雌激素制劑、劑量、給藥路徑、遺傳背景等相關(guān)性激素概述及替代治療策略第31頁(yè)用藥