藥物相互作用（臨床藥物治療學(xué)課件）

藥物相互作用學(xué)習(xí)目標(biāo)

掌握：藥物藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)方面的相互作用；

熟悉：常見(jiàn)注射劑配伍變化及其原因。

概述同時(shí)或序貫使用兩種或兩種以上藥物時(shí)，其中一種藥物作用的強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間甚至作用性質(zhì)受到另一種藥物的影響而發(fā)生明顯改變的現(xiàn)象。

藥物相互作用對(duì)患者的影響有三種情況：

有益、無(wú)關(guān)、有害狹義的藥物相互作用：兩種或兩種以上藥物在患者體內(nèi)共同存在時(shí)產(chǎn)生的不良影響。

單向： 藥物Ａ與藥物Ｂ聯(lián)合應(yīng)用，Ａ使Ｂ的吸收、分布、代謝和排泄產(chǎn)生變化，而B(niǎo)則對(duì)A無(wú)作用。

A→B（或）雙向： 當(dāng)A作用于B的同時(shí)，B也對(duì)A有作用。

A（或）→←B（或）

藥物相互作用的方向性第一節(jié)

體外藥物相互作用體外藥物相互作用指患者用藥之前，藥物相互間發(fā)生化學(xué)或物理性相互作用，使藥性發(fā)生變化，也就是一般所說(shuō)的理化性配伍禁忌。體外相互作用多發(fā)生于液體制劑。

1.可見(jiàn)配伍變化2.不可見(jiàn)配伍變化一、分類(lèi)包括溶液渾濁、產(chǎn)氣、沉淀、結(jié)晶及變色。

混合后仔細(xì)觀察，大多數(shù)可以避免?？梢?jiàn)配伍變化

磺胺嘧啶鈉注射液與葡萄糖注射液

pH9.5~11pH3.5~5.5

不可見(jiàn)配伍變化

包括水解反應(yīng)、效價(jià)下降、聚合變化等。沉淀變色產(chǎn)氣效價(jià)下降聚合反應(yīng)二、常見(jiàn)注射劑配伍變化發(fā)生原因1.沉淀（1）注射液溶媒組成改變:氯霉素（2）電解質(zhì)的鹽析作用：兩性霉素B（3）pH改變：硫噴妥鈉（4）形成絡(luò)合物：頭孢菌素與金屬離子2.變色酚羥基衍生物與鐵鹽；氧化變色：Vc與氨茶堿、多巴胺合用。3.產(chǎn)氣碳酸鹽、碳酸氫鹽與酸類(lèi)配伍，銨類(lèi)與堿類(lèi)藥物配伍。4.效價(jià)下降不穩(wěn)定，分解:氨芐西林

5.聚合反應(yīng)形成聚合物:氨芐西林按注射藥物的理化性質(zhì)，將預(yù)測(cè)符號(hào)分為七類(lèi)：1.AI類(lèi)為水不溶性的酸性物質(zhì)制成的鹽2.BI類(lèi)為水不溶性的堿性物質(zhì)制成的鹽3.AS類(lèi)為水溶性的酸性物質(zhì)制成的鹽4.BS類(lèi)為水溶性的堿性物質(zhì)制成的鹽三、注射劑配伍變化的預(yù)測(cè)5.N類(lèi)為水溶性無(wú)機(jī)鹽或有機(jī)物，可導(dǎo)致AS、BI類(lèi)藥物產(chǎn)生沉淀。6.C類(lèi)為不溶性注射液（如氫化可的松），與水溶性注射劑配伍時(shí)，常由于溶解度改變而析出沉淀。7.P類(lèi)為水溶性的具有生理活性的蛋白質(zhì)（如胰島素），pH值變化、重金屬鹽、乙醇等都影響其活性或使產(chǎn)生沉淀。

藥物相互作用學(xué)習(xí)目標(biāo)

掌握：藥物藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)方面的相互作用；

熟悉：常見(jiàn)注射劑配伍變化及其原因。

第二節(jié)

藥動(dòng)學(xué)方面的相互作用Pharmacokineticinteraction吸收absorption分布distribution代謝metabolism排泄excretionADME過(guò)程DrugA吸收absorption分布distribution代謝metabolism排泄excretionDrugBDrugApH改變、胃腸運(yùn)動(dòng)頻率變化、復(fù)合物形成等吸收增加或減少/加速或減慢影響藥物的吸收一、吸收過(guò)程的相互作用藥物在給藥部位的相互作用影響吸收，多數(shù)情況下為妨礙吸收，但也有促進(jìn)吸收的例子。藥物在胃腸道吸收時(shí)相互影響的因素有：

胃腸道pH絡(luò)合作用吸附作用胃腸運(yùn)動(dòng)食物的影響腸吸收功能其他因素的影響1.胃腸道pH的影響

藥物在胃腸道的主要吸收形式：被動(dòng)擴(kuò)散。藥物的脂溶性非解離的脂溶性高2.絡(luò)合作用的影響

含多價(jià)陽(yáng)離子藥物

Ca2+、Fe2+、Mg2+、Al3+、Bi3+、

Fe3+

與其他藥物，形成絡(luò)合物或鰲合物

四環(huán)素類(lèi)3.吸附作用的影響藥用炭、矽炭銀、陰離子交換樹(shù)脂如考來(lái)烯胺、考來(lái)替泊能吸附很多有機(jī)物。可用于Ⅱa型高脂血癥，高膽固醇血癥4.胃腸運(yùn)動(dòng)的影響影響因素：胃排空、腸蠕動(dòng)速率

胃腸動(dòng)力藥→減少藥物吸收 如“甲氧氯普胺、多潘立酮、西沙比利”等，使其它藥物在胃腸內(nèi)停留時(shí)間縮短抗膽堿藥（溴丙胺太林）→增加藥物吸收延緩胃排空、延長(zhǎng)藥物在腸道吸收時(shí)間，產(chǎn)生增效作用。5.食物的影響

一般情況下食物可減少藥物的吸收。

但螺內(nèi)酯吸收量可增加；某些脂溶性藥物如灰黃霉素與高脂肪食物同服吸收量增加。6.腸吸收功能的影響

新霉素、對(duì)氨基水楊酸和環(huán)磷酰胺等損害腸粘膜吸收機(jī)能。

新霉素地高辛地高辛吸收減少對(duì)氨基水楊酸利福平利福平血藥濃度降低一半

消化液之于舌下片局麻藥VS縮血管藥物合并用藥vs酶---藥物吸收

7.其他因素的影響

7.其他因素的影響

抗生素腸道細(xì)菌受抑制Vitk合成減少減少抗凝血藥的劑量二、分布過(guò)程的藥物相互作用在此環(huán)節(jié)的相互作用方式，表現(xiàn)為：競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白改變組織分布量1．競(jìng)爭(zhēng)蛋白結(jié)合部位

：

藥物被吸收進(jìn)入血液循環(huán)后，有一部分與血漿蛋白發(fā)生可逆性結(jié)合，稱(chēng)結(jié)合型，另一部分為游離型。結(jié)合型藥物有以下特性：

①不呈現(xiàn)藥理活性；

②不能通過(guò)血管壁；

③不被肝臟代謝；

④不被腎排泄；

⑤結(jié)合特異性低；

⑥具有飽和性。臨床常見(jiàn)藥物置換作用2.改變組織分布量

A.改變組織血流量：去甲腎上腺素激動(dòng)α受體，收縮血管異丙腎上腺素激動(dòng)β受體，舒張冠狀血管、骨骼肌和腹腔內(nèi)臟血管；B.改變組織結(jié)合位點(diǎn)上的競(jìng)爭(zhēng)置換：

三、代謝過(guò)程的藥物相互作用大部分藥物主要在肝臟由肝微粒體酶催化而代謝，使脂溶性藥物轉(zhuǎn)化為極性較高的水溶性代謝物，再經(jīng)腎臟排出體外。三、代謝過(guò)程的藥物相互作用在此環(huán)節(jié)的相互作用方式，表現(xiàn)為：酶誘導(dǎo)酶抑制1.酶誘導(dǎo)一些藥物能增加肝藥酶的合成或者提高肝藥酶的活性，稱(chēng)之為酶誘導(dǎo)。在大多數(shù)情況下，酶誘導(dǎo)的結(jié)果是使受影響藥物的作用減弱或縮短。

但若藥物的藥效由其活性代謝物引起，則藥效增強(qiáng)。酶促藥物使代謝增快，作用減弱的藥物巴比妥類(lèi)香豆素類(lèi)、糖皮質(zhì)激素、洋地黃毒甙、苯妥英鈉、睪丸素、孕酮，灰黃霉素、糖皮質(zhì)激素、維生素D、香豆素類(lèi)、口服避孕藥苯妥英鈉華法林、甲苯磺丁脲、氨基比林乙醇香豆素類(lèi)灰黃霉素、水合氯醛利福平氫化可的松、氨基比林

口服避孕藥表4-3酶促作用引起的藥物相互作用2.酶抑制一些藥物能減少肝藥酶的合成或者降低肝藥酶的活性，稱(chēng)之為酶抑制。常見(jiàn)的酶抑制藥物見(jiàn)下表。注意食物與藥物的作用。表4-4酶抑作用引起的藥物相互作用酶抑藥使代謝降低，作用增強(qiáng)的藥物氯霉素苯妥英鈉、甲苯丁脲、氯磺磺丙脲等降血糖藥，香豆素類(lèi)抗血藥西咪替丁華法林、苯二氮卓類(lèi)（氯硝基安定、去甲羥基安定除外），茶堿。吩噻嗪衍生物三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥紅霉素茶堿利他林雙香豆素類(lèi)、苯妥英鈉、巴比妥類(lèi)異煙肼苯妥英鈉（慢乙?；驼撸?duì)氨水楊酸異煙肼、苯妥英鈉香豆素類(lèi)苯妥英鈉、甲苯磺丁脲四、排泄過(guò)程的藥物相互作用除吸入性麻醉藥外，大多數(shù)藥物的排泄發(fā)生在腎臟。影響藥物排泄作用主要表現(xiàn)在：干擾藥物從腎小管分泌改變藥物從腎小管的重吸收（pH）影響腎臟血流量和體內(nèi)電解質(zhì)平衡

1.腎小球?yàn)V過(guò):游離型及低分子量藥物可通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)作用進(jìn)入腎小管管腔,結(jié)合型藥物不能通過(guò)。

2.腎小管分泌(排泌)

:腎小管通過(guò)兩種特殊轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng),分別將酸性藥(酸性通道)與堿性藥(堿性通道)分泌到腎小管管腔。

藥物在腎臟的轉(zhuǎn)運(yùn)可分解為:

3.腎小管主動(dòng)重吸收:通過(guò)上述兩種特殊轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)分別將酸性藥與堿性藥主動(dòng)再吸收。 在腎小管管腔內(nèi)的藥物可通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散方式(取決于脂溶性)再吸收。

4.不被腎小管再吸收的藥物由尿中排出體外。腎小管分泌的相互影響

二類(lèi)分泌載體:

酸性藥物載體堿性藥物載體

相互作用:競(jìng)爭(zhēng)同一類(lèi)型載體,則減少分泌、提高藥效

呋塞米，阻礙尿酸分泌，致體內(nèi)尿酸堆積,產(chǎn)生痛風(fēng)，典型ADR丙磺舒青霉素延緩青霉素經(jīng)腎排泄以90%原型通過(guò)腎小管分泌，丙磺舒競(jìng)爭(zhēng)性占據(jù)酸性轉(zhuǎn)運(yùn)載體，阻礙青霉素的分泌，使青霉素在體內(nèi)發(fā)揮持久療效。水楊酸甲氨蝶呤甲氨蝶呤的腎小管分泌受到抑制腎小管重吸收的相互影響

影響被動(dòng)重吸收的因素:

藥物的脂溶性大,易重吸收 藥物的解離度小,易重吸收

酸性尿，酸性藥物解離度↓重吸收↑排出↓ 堿性藥物解離度↑重吸收↓排出↑

堿性尿，則酸性藥物排出↑堿性藥物排出↓

尿液pH對(duì)藥物重吸收的影響：

臨床意義：（血液pH為7.4左右）

碳酸氫鈉堿化尿液(pH=8)，解救酸性藥物中毒；

氯化銨(尿液pH=5)則用于增加有機(jī)堿類(lèi)的排泄。尿液pH對(duì)藥物重吸收的影響：表4-5腎小管分泌有相互作用的藥物尿液性質(zhì)使排泄增多的藥物堿性巴比妥類(lèi)、呋喃妥因、保泰松、磺胺類(lèi)、香豆素類(lèi)、對(duì)氨水楊酸、水楊酸類(lèi)、萘啶酸、鏈霉素

酸性嗎啡、哌替啶抗組胺藥、美加明、氨茶堿、氯喹奎尼丁，阿米替林表4-6尿液酸堿性對(duì)藥物排泄的影響

藥物相互作用學(xué)習(xí)目標(biāo)

掌握：藥物藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)方面的相互作用；

熟悉：常見(jiàn)注射劑配伍變化及其原因。

第三節(jié)

藥效學(xué)方面的相互作用藥效學(xué)方面的相互作用

指一種藥物增強(qiáng)或減弱另一種藥物的生理作用或藥物效應(yīng)，而對(duì)血藥濃度沒(méi)有明顯影響。作用結(jié)果：藥物效應(yīng)的協(xié)同作用or拮抗作用。一、協(xié)同作用包括相加作用、增強(qiáng)作用、增敏作用。相加作用：兩藥合用的效應(yīng)是兩藥作用之和。增強(qiáng)作用：兩藥合用的效應(yīng)大于其個(gè)別效應(yīng)的代數(shù)和。增敏作用：某藥可使組織或受體對(duì)另一藥的敏感性增強(qiáng)。協(xié)同作用酒+鎮(zhèn)靜藥、抗精神病藥、抗抑郁藥哌替啶+麻醉藥治療帕金森病的抗膽堿藥物+氯丙嗪、三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥協(xié)同作用磺胺甲惡唑+甲氧芐啶。局麻藥普魯卡因注射液+腎上腺素。協(xié)同作用—毒性相加耳毒性、腎毒性或骨髓抑制。協(xié)同作用—毒性相加改變機(jī)體電解質(zhì)平衡，排鉀利