抗體藥物制劑處方作用及相關(guān)審評(píng)要點(diǎn)

第第頁(yè)抗體藥物制劑處方作用及相關(guān)審評(píng)要點(diǎn)抗體藥物是近年來(lái)生物制藥領(lǐng)域進(jìn)展最快速的行業(yè)。與小分子化藥相比，抗體藥物穩(wěn)定性較低。因此需要針對(duì)抗體藥物的特性篩選處方。另外，制劑處方也是抗體藥物審評(píng)時(shí)的緊要考量因素。本次艾偉拓產(chǎn)品團(tuán)隊(duì)通過(guò)共享一篇國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心邱曉、羅建輝老師的論文，簡(jiǎn)要介紹抗體藥物制劑處方成分的作用及相關(guān)審評(píng)要點(diǎn)。一、抗體藥物制劑處方作用1.表面活性劑①作用定位到水—?dú)饨缑?，防止抗體蛋白吸附進(jìn)而導(dǎo)致聚集與溶液中抗體蛋白結(jié)合，防止蛋白間相互作用更改抗體與包材內(nèi)表面的相互作用②常見類型吐溫20，吐溫80，泊洛沙姆188③劣勢(shì)吐溫80在高溫時(shí)會(huì)發(fā)生自氧化反應(yīng)，產(chǎn)生過(guò)氧化氫2.賦形劑①作用加添抗體蛋白表面積，抑制自由能交換，降低蛋白聚集在凍存過(guò)程中不易形成結(jié)晶，作為低溫保護(hù)劑穩(wěn)定蛋白構(gòu)象②常見類型蔗糖，海藻糖，甘露醇，組氨酸③劣勢(shì)部分賦形劑可能與制劑組分反應(yīng)，降低藥物穩(wěn)定性蔗糖在酸性條件下易水解為還原糖糖類會(huì)加添制劑黏度，不利于生產(chǎn)灌裝3.離子①作用陰離子與蛋白質(zhì)表面陽(yáng)離子殘基結(jié)合，躲避蛋白間形成陽(yáng)離子—鍵，抑制蛋白聚體形成4.抗氧化劑①作用降低金屬催化的氧化反應(yīng)降低自由基，削減氧化劑濃度②常見類型甲硫氨酸，EDTA5.其他組分①透亮質(zhì)酸酶提高皮下給藥體積需考慮與活性物質(zhì)之間的相互影響，注意其可能引入的免疫原性二、制劑處方確實(shí)定1.生物仿佛藥制劑處方應(yīng)盡可能與參照藥一致，對(duì)不一致的應(yīng)有充足理由。2.制劑處方研發(fā)過(guò)程中，可運(yùn)用質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）的理念。3.制劑處方確實(shí)定需結(jié)合實(shí)際生產(chǎn)，如灌裝工藝要求制劑黏度不能過(guò)高。三、審評(píng)考慮要點(diǎn)抗體藥物制劑處方的審評(píng)，需結(jié)合zhuan利問(wèn)題、實(shí)際生產(chǎn)、儲(chǔ)存、運(yùn)輸、臨床用藥等多個(gè)因素，綜合考量。1.超濾制劑黏度過(guò)大，會(huì)導(dǎo)致蛋白難以從超濾裝置中轉(zhuǎn)移，造成蛋白產(chǎn)量降低，同時(shí)造成超濾裝置清潔難度提高，提高共線生產(chǎn)的其他制劑的污染風(fēng)險(xiǎn)。另外，制劑黏度過(guò)大可能在灌裝過(guò)程中導(dǎo)致制劑倒掛，造成裝量差異。2.凍融實(shí)際生產(chǎn)中，抗體蛋白原液可能存在多次凍融過(guò)程?！渡镏破贩€(wěn)定性討論技術(shù)引導(dǎo)原則（試行）》規(guī)定“對(duì)于需冷凍保管的原液、中心產(chǎn)物，應(yīng)驗(yàn)證其在多次反復(fù)凍融條件下產(chǎn)品質(zhì)量的變更情況”。進(jìn)行凍融穩(wěn)定性討論時(shí)，所用包材應(yīng)與實(shí)際生產(chǎn)時(shí)保持一致。3.凍干制劑在凍干過(guò)程中可能發(fā)生pH值更改、離子濃度更改等。應(yīng)關(guān)注產(chǎn)品凍干前后蛋白聚體含量、構(gòu)象等變更情況。4.運(yùn)輸穩(wěn)定性振動(dòng)會(huì)不斷產(chǎn)生新的水—?dú)饨缑??！渡镏破贩€(wěn)定性討論技術(shù)引導(dǎo)原則（試行）》已將振動(dòng)作為一項(xiàng)影響因素納入穩(wěn)定性討論中。5.包材相容性直接接觸生物制品的包材可從多方面影響抗體藥物穩(wěn)定性，在包材相容性討論中易被疏忽的有以下幾點(diǎn)：①液體制劑需考慮產(chǎn)品放置方向，如倒立、水平放置等?？剂堪臍饷苄约澳z塞對(duì)穩(wěn)定性的影響。②相同材質(zhì)包材不同規(guī)格，與制劑接觸的內(nèi)表面積或性狀發(fā)生更改，會(huì)導(dǎo)致液—固，液—?dú)饷娣e比例更改。③包材生產(chǎn)過(guò)程中的部分殘留。④中心產(chǎn)物的直接接觸包材，生產(chǎn)過(guò)程中與藥品接觸的管道等。6.臨床使用部分抗體藥物實(shí)際使用時(shí)，需將藥物抽取后注入輸液瓶/輸液袋，用生理鹽水等稀釋后滴注，涉及抗體藥物與輸液瓶/輸液袋相容性討論，稀釋液可能造成抗體濃度與緩沖液環(huán)境更改，以及靜脈滴注溫度與儲(chǔ)存溫度存在差異等潛在影響因素。應(yīng)結(jié)合藥物實(shí)際使用場(chǎng)景，進(jìn)行臨床使用穩(wěn)定性討論。四、小結(jié)制劑處方開發(fā)是抗體類藥物研發(fā)的緊要環(huán)節(jié)，雖然已上市同類產(chǎn)品的制劑處方可作為研發(fā)過(guò)程的參考，但鑒于抗體蛋白及工藝的多樣性，以及制劑處方與臨床用藥的有效性安全性直接相關(guān)，研發(fā)者在處方篩選時(shí)，應(yīng)充足了解各組分作用，合理選擇制劑處方。同時(shí)，應(yīng)盡可能考慮實(shí)際生產(chǎn)、儲(chǔ)存、運(yùn)輸、臨床使用等因素對(duì)產(chǎn)品穩(wěn)定性的