器官芯片定義、分類(lèi)及基底材料選擇基本要求

2器官芯片定義、分類(lèi)及基底材料技術(shù)要求本文件規(guī)定了器官芯片的術(shù)語(yǔ)、定義和基本分類(lèi)、器官芯片基底材料技術(shù)要求。本文件適用于以三維活性組織結(jié)合微流控生物芯片系統(tǒng)作為生理病理研究、藥物研發(fā)體外模型的產(chǎn)品。2規(guī)范性引用文件下列文件中的內(nèi)容通過(guò)文中的規(guī)范性引用而構(gòu)成本文件必不可少的條款。其中，注日期的引用文件，僅該日期對(duì)應(yīng)的版本適用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于本文件。GB/T27990生物芯片基本術(shù)語(yǔ)GB/T39514生物基材料術(shù)語(yǔ)、定義和標(biāo)識(shí)GB/T16886.5醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第5部分：體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)YBB00112003-2015拉伸性能測(cè)定法3術(shù)語(yǔ)和定義GB/T27990、GB/T39514界定的以及下列術(shù)語(yǔ)和定義適用于本文件。3.1微生理系統(tǒng)MicrophysiologicalSystem（MPS）微生理系統(tǒng)是一種體外模型，利用微尺度細(xì)胞培養(yǎng)平臺(tái)調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)的微環(huán)境和微流體流動(dòng)條件，對(duì)人類(lèi)或動(dòng)物來(lái)源的特定組織或器官的功能特征進(jìn)行體外建模，模擬其功能或病理生理狀況。3.2器官芯片Organ-on-a-chip器官芯片是微生理系統(tǒng)的一個(gè)子集，又名組織芯片，通過(guò)在微流控芯片上構(gòu)建復(fù)雜的生理系統(tǒng)，結(jié)合組織工程與微加工技術(shù)，體外再現(xiàn)生物組織和器官的結(jié)構(gòu)和功能，模擬生理微環(huán)境，以支持對(duì)組織形態(tài)、生理功能和代謝產(chǎn)物的觀測(cè)分析。3.3類(lèi)器官Organoid類(lèi)器官來(lái)源于組織中的一種或幾種細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞或誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，是一種體外的、自組裝的或自組織的、由干細(xì)胞發(fā)育而成的三維微組織或器官，模擬該器官的關(guān)鍵功能、結(jié)構(gòu)和生物復(fù)雜性。3.4活性組織模型Livingtissuemodel由細(xì)胞構(gòu)成的三維活性組織，能夠模擬特定器官或器官特定結(jié)構(gòu)的功能作為體外模型。3.5芯片基材Chipsubstratematerial微流控芯片的基底材料，可用于制造微流道、細(xì)胞培養(yǎng)微腔室等。34分類(lèi)按照芯片上活性組織模型所模擬的器官或器官特定結(jié)構(gòu)的功能，能夠?qū)ζ鞴傩酒M(jìn)行分類(lèi)。根據(jù)不同器官的組織特性，選擇相匹配滿足生物相容性并支持相應(yīng)功能的材料。4.1骨骼器官芯片含有活性骨骼組織模型的微流控芯片，芯片中活性骨組織模型主要由骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞等構(gòu)成，活性骨組織模型應(yīng)該形成骨骼的關(guān)鍵特異性功能或結(jié)構(gòu)。4.2肝臟器官芯片含有活性肝臟組織模型的微流控芯片，芯片中活性肝臟組織模型主要由肝細(xì)胞等構(gòu)成，活性肝臟組織模型應(yīng)該形成肝臟的關(guān)鍵特異性功能或結(jié)構(gòu)，包括肝臟的合成與代謝功能(以白蛋白合成及I期或II期代謝酶(如CYP450、UGT和GST)活性為特征)以及膽汁排泄功能的表達(dá)等。4.3腸道器官芯片含有活性腸道組織模型的微流控芯片，芯片中活性腸道組織模型主要由腸道上皮細(xì)胞等構(gòu)成，活性腸道組織模型根據(jù)需求應(yīng)模擬腸道的不同結(jié)構(gòu)與功能（如絨毛結(jié)構(gòu)、腸道蠕動(dòng)、氧氣梯度、腸道微生物環(huán)境等），可用于研究腸道功能、藥物毒性和疾病機(jī)制。4.4肺器官芯片含有活性肺組織模型的微流控芯片，芯片中活性肺組織模型主要由肺泡上皮細(xì)胞等構(gòu)成。模型應(yīng)該模擬肺器官的氣-液界面結(jié)構(gòu)和環(huán)境，還應(yīng)該具有呼吸過(guò)程中肺泡的收縮/擴(kuò)張功能，可用于藥物毒性和疾病機(jī)制研究。4.5腎臟器官芯片含有活性腎臟組織模型的微流控芯片，芯片中活性腎臟組織模型主要指腎小球模型或腎小管模型，活性腎臟組織模型根據(jù)需求應(yīng)模擬腎臟的部分功能（如腎臟代謝能力、葡萄糖重吸收、內(nèi)分泌功能等），可用于研究腎臟功能、藥物毒性和疾病機(jī)制。4.6胎盤(pán)器官芯片含有活性胎盤(pán)模型的微流控芯片，芯片中胎盤(pán)模型通常具有半透膜結(jié)構(gòu)，兩側(cè)分別接種滋養(yǎng)層細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞，以模擬懷孕期間為發(fā)育中的胎兒提供氧氣和營(yíng)養(yǎng)并清除廢物等功能，芯片可用于研究發(fā)育過(guò)程、疾病發(fā)生發(fā)展機(jī)制、藥物毒性等。4.7骨髓器官芯片含有活性骨髓組織模型的微流控芯片，芯片中活性骨髓組織模型主要由造血干細(xì)胞、骨4髓脂肪組織和支持性基質(zhì)細(xì)胞等構(gòu)成，骨髓芯片應(yīng)當(dāng)模擬生理狀態(tài)下骨髓的微環(huán)境，并模擬骨髓的重要特征（如造血功能等）。4.8血-腦屏障器官芯片含有血-腦屏障組織模型的微流控芯片，芯片中活性血腦屏障模型通常由包含多種細(xì)胞類(lèi)型的區(qū)間來(lái)模擬，一般由具有微米孔的薄膜隔開(kāi)的兩個(gè)腔室組成，這些微孔允許分子自由交換，其中血管腔室中為腦血管內(nèi)皮細(xì)胞，而腦腔室由周細(xì)胞和星形細(xì)胞組成；也可由水凝膠基底材料作為腦血管內(nèi)皮細(xì)胞的支撐結(jié)構(gòu)以形成完整的、連續(xù)的血管結(jié)構(gòu)，且為周細(xì)胞和星形細(xì)胞提供三維的培養(yǎng)結(jié)構(gòu)和環(huán)境。血腦屏障器官芯片應(yīng)當(dāng)模擬其屏障功能，具有高度選擇透過(guò)性,可用于藥物研究、疾病建模等。4.9心臟器官芯片含有活性心臟組織模型的微流控芯片，芯片中活性肝臟組織模型主要由心肌細(xì)胞等構(gòu)成，心臟器官芯片應(yīng)當(dāng)促進(jìn)心肌細(xì)胞的成熟及其與支持細(xì)胞的偶聯(lián)，且模擬心臟的標(biāo)志性特性(如心臟收縮、分子運(yùn)輸及對(duì)電刺激的特定反應(yīng)等)，心臟器官芯片可用于研究心臟功能、藥物毒性和疾病機(jī)制。4.10血管器官芯片集成了氧氣供應(yīng)系統(tǒng)（即血管）的器官芯片，通常采用內(nèi)皮屏障模型、血管形成模型、血管發(fā)生模型，以血管結(jié)構(gòu)集成到器官芯片中。血管芯片可用于疾病研究、藥物篩選，也可用于多器官芯片互聯(lián)。4.11皮膚器官芯片含有活性皮膚組織模型的微流控芯片，芯片中活性皮膚組織模型主要由皮膚成纖維細(xì)胞、表皮細(xì)胞、黑素細(xì)胞等構(gòu)成。皮膚芯片應(yīng)當(dāng)模擬皮膚的結(jié)構(gòu)特征與屏障功能，可用于皮膚相關(guān)疾病研究、化妝品與外用藥研發(fā)及功效評(píng)價(jià)。4.12多器官芯片由多個(gè)相互連接的細(xì)胞培養(yǎng)微腔室與微流控單元組成，各腔室構(gòu)成針對(duì)不同器官的組織模型培養(yǎng)微環(huán)境。多器官芯片分為兩種類(lèi)型：通過(guò)連接多個(gè)單器官芯片或在一個(gè)芯片內(nèi)集成多個(gè)器官模型。多器官芯片中多個(gè)器官模型通過(guò)微流控通道直接或間接連接，模擬營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和代謝產(chǎn)物在體內(nèi)的傳輸過(guò)程，旨在模擬體內(nèi)多個(gè)器官之間的相互作用。多器官芯片的構(gòu)建通常需要考慮各器官的體內(nèi)微環(huán)境特征以確定器官模型連接順序、通用培養(yǎng)基質(zhì)、動(dòng)態(tài)培養(yǎng)條件及各器官特異性血管網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)等。5注：包括符合前述器官芯片定義，但上文中未列舉的裝置。5器官芯片基底材料技術(shù)要求器官芯片基底材料應(yīng)能夠支持芯片制造并保障細(xì)胞及組織生理活性。在這些基礎(chǔ)之上，促進(jìn)組織模型復(fù)現(xiàn)相應(yīng)器官的生理與病理結(jié)構(gòu)、過(guò)程、功能等。5.1基底材料類(lèi)型器官芯片基底材料通常包括但不限于玻璃、硅片、聚二甲基硅氧烷（PDMS）、有機(jī)玻璃(PMMA)、聚苯乙烯(PS)、聚碳酸酯(PC)、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯（PET）、纖維素紙，以及模擬細(xì)胞外基質(zhì)的各類(lèi)水凝膠等生物相容性好、無(wú)毒性、無(wú)致病性的材料。新型材料通過(guò)下述穩(wěn)定性、生物相容性等測(cè)試后，也可應(yīng)用于器官芯片。5.2基底材料加工制造5.2.1基底材料應(yīng)能夠通過(guò)光刻、3D打印等加工制造技術(shù)構(gòu)建微尺度流道、活性細(xì)胞或組織培養(yǎng)腔室或基底，以提供活性細(xì)胞或組織生長(zhǎng)所需微生理生化環(huán)境。5.2.2基底材料應(yīng)能夠支持器官芯片特定功能單元集成（如電極、傳感器、半透膜等）。5.2.3基底材料制造獲得的微流控結(jié)構(gòu)（包括流道、細(xì)胞