山東省委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人對受托生產(chǎn)企業(yè)審核指南

山東省委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人對受托生產(chǎn)企業(yè)審核指南

一、制定目的為進一步落實山東省內(nèi)委托生產(chǎn)的藥品上市許可持有人（以下簡稱B證持有人）藥品質(zhì)量安全主體責(zé)任，規(guī)范藥品委托生產(chǎn)，保障藥品全生命周期質(zhì)量安全，指導(dǎo)B證持有人對受托生產(chǎn)企業(yè)GMP的實施情況及藥品委托生產(chǎn)相關(guān)協(xié)議的履行能力進行審核，確保B證持有人與受托生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量體系持續(xù)有效銜接，特制定本指南。本指南供山東省內(nèi)B證持有人審核受托生產(chǎn)企業(yè)參考用。二、制定依據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》《中華人民共和國疫苗管理法》《藥品注冊管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品經(jīng)營和使用質(zhì)量監(jiān)督管理辦法》《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）及其附錄、《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》《藥品記錄與數(shù)據(jù)管理要求（試行）》《藥品上市許可持有人落實藥品質(zhì)量安全主體責(zé)任監(jiān)督管理規(guī)定》（2022年第126號）、《國家藥監(jiān)局關(guān)于加強藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)監(jiān)督管理工作的公告》（2023年第132號）、《藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南》（2020年版）、《藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)現(xiàn)場檢查指南》及其他相關(guān)文件、技術(shù)規(guī)范和標準。三、基本要求（一）審核類型審核類型包括首次審核、定期審核、有因?qū)徍说?。首次審核為B證持有人在委托生產(chǎn)前，對受托生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)能力、質(zhì)量保證及控制能力、風(fēng)險識別及防控能力、擬委托生產(chǎn)品種生產(chǎn)線或車間藥品生產(chǎn)許可及藥品GMP符合性檢查等方面進行全面審核。定期審核為B證持有人基于季度風(fēng)險研判結(jié)果和駐廠監(jiān)督受托生產(chǎn)情況，對受托生產(chǎn)企業(yè)開展的周期性審核。該審核以委托生產(chǎn)藥品為主線，圍繞藥品生產(chǎn)、質(zhì)量保證情況等重點內(nèi)容進行檢查。有因?qū)徍藶槲猩a(chǎn)藥品出現(xiàn)重大偏差、藥品不良反應(yīng)聚集性信號、重大質(zhì)量事故、監(jiān)管部門告誡、抽檢不合格或市場反饋問題增多等情況時，對受托生產(chǎn)企業(yè)開展的針對性審核調(diào)查。（二）定期審核頻次B證持有人對受托生產(chǎn)企業(yè)的定期審核，對正常生產(chǎn)的已上市藥品，每年應(yīng)當(dāng)不少于一次。委托生產(chǎn)的藥品為中藥注射劑、生物制品、多組分生化藥及受托生產(chǎn)企業(yè)存在國家藥監(jiān)局規(guī)定不良信用記錄情形的，應(yīng)當(dāng)增加審核頻次。委托生產(chǎn)的藥品為無菌藥品等高風(fēng)險品種，兒童用藥等重點品種的，應(yīng)當(dāng)增加審核頻次。（三）審核人員審核應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門會同生產(chǎn)管理部門等相關(guān)部門開展，審核前根據(jù)委托生產(chǎn)藥品實際情況確定審核人員，審核人員至少2人，應(yīng)當(dāng)具有相關(guān)的法規(guī)和委托生產(chǎn)藥品相關(guān)的專業(yè)知識、具有足夠的質(zhì)量評估和現(xiàn)場質(zhì)量審核的實踐經(jīng)驗。（四）工作程序?qū)嵤徍饲?，B證持有人應(yīng)當(dāng)根據(jù)審核類型、委托品種特點及生產(chǎn)工藝、受托企業(yè)質(zhì)量體系運行、雙方質(zhì)量協(xié)議的履行等情況，結(jié)合藥品安全風(fēng)險警示信息以及既往檢查、檢驗、不良反應(yīng)監(jiān)測、投訴舉報等信息，確定對受托生產(chǎn)企業(yè)的審核類型、審核頻次及審核重點，制定審核方案，確保審核活動覆蓋委托生產(chǎn)全過程。審核期間委托生產(chǎn)藥品宜為動態(tài)生產(chǎn)。首次審核應(yīng)當(dāng)包括《山東省藥品上市許可持有人受托生產(chǎn)企業(yè)遴選指南》及以下審核要點的所有內(nèi)容。四、審核要點（一）企業(yè)合規(guī)性。B證持有人應(yīng)當(dāng)對受托生產(chǎn)企業(yè)審核周期內(nèi)涉及受托生產(chǎn)線藥品生產(chǎn)許可及藥品GMP符合性檢查以及國內(nèi)外藥品監(jiān)管部門各類檢查的問題、缺陷情況和采取的糾正預(yù)防措施進行確認。現(xiàn)場審核時重點關(guān)注受托生產(chǎn)企業(yè)是否存在以下不良信用記錄情形：1.近一年內(nèi)存在兩批次產(chǎn)品抽檢不合格的；2.近三年內(nèi)監(jiān)督檢查結(jié)論存在不符合藥品GMP要求情況的；3.近五年內(nèi)存在嚴重違反藥品監(jiān)管法規(guī)行為或者關(guān)鍵崗位人員存在失信記錄的。如存在以上不良信用記錄情形，B證持有人應(yīng)當(dāng)向所在地區(qū)域檢查分局如實報告，并提交對受托生產(chǎn)企業(yè)藥品GMP符合情況的現(xiàn)場審核報告、對受托生產(chǎn)企業(yè)檢驗?zāi)芰Φ脑u估報告以及對受托生產(chǎn)企業(yè)前期違法違規(guī)行為整改情況的評估報告。（二）機構(gòu)與人員受托生產(chǎn)企業(yè)是否建立了與受托生產(chǎn)藥品相適應(yīng)的管理機構(gòu)，是否有組織機構(gòu)圖，各管理機構(gòu)職責(zé)權(quán)限是否明晰；是否配備了與受托生產(chǎn)藥品生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)的、足夠數(shù)量并具備相應(yīng)資質(zhì)能力（含學(xué)歷、培訓(xùn)和實踐經(jīng)驗）的人員。是否明確規(guī)定了每個崗位的職責(zé)，交叉的職責(zé)是否有明確規(guī)定，每個人承擔(dān)的職責(zé)是否適量；受托生產(chǎn)藥品相關(guān)人員是否明確并理解與各自職責(zé)相關(guān)的要求，是否接受了必要的培訓(xùn)。是否設(shè)置了獨立的質(zhì)量管理部門，質(zhì)量受權(quán)人是否獨立履行受托生產(chǎn)藥品出廠放行職責(zé)，不受企業(yè)負責(zé)人和其他人員的干擾；是否能確保每批出廠放行的委托生產(chǎn)藥品的生產(chǎn)、檢驗均符合相關(guān)法規(guī)、藥品注冊管理和質(zhì)量標準要求。企業(yè)負責(zé)人、生產(chǎn)負責(zé)人、質(zhì)量負責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人的變更是否及時通知了B證持有人，是否按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》的要求進行藥品許可證變更。（三）廠房、設(shè)施與設(shè)備受托生產(chǎn)企業(yè)廠房設(shè)施和設(shè)備等生產(chǎn)條件和能力是否持續(xù)滿足受托生產(chǎn)需要，確保受托生產(chǎn)藥品符合國家藥品標準、經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門核準的注冊標準和生產(chǎn)工藝要求；是否按計劃對廠房設(shè)施和設(shè)備進行維護，并結(jié)合受托生產(chǎn)藥品開展必要的確認和驗證。是否在完成必要的確認和驗證（包括廠房設(shè)施、設(shè)備和公用系統(tǒng)等）并達到預(yù)期結(jié)果后，再進行受托生產(chǎn)藥品的生產(chǎn)工藝驗證。受托生產(chǎn)企業(yè)是否依法按照藥品監(jiān)督管理部門核準的生產(chǎn)地址、生產(chǎn)線和生產(chǎn)范圍組織生產(chǎn)；受托生產(chǎn)企業(yè)是否根據(jù)受托產(chǎn)品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應(yīng)的報告；是否根據(jù)《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險管理指南》制定可行的污染控制措施。受托生產(chǎn)車間、生產(chǎn)線新增共線產(chǎn)品或者非藥品等產(chǎn)品時，是否確認廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多藥品共用的可行性，及時更新共線評估報告，并采取有效的控制措施；是否將共線評估報告及時通知B證持有人審核和批準。（四）物料與產(chǎn)品是否將B證持有人提供的合格供應(yīng)商納入自身合格供應(yīng)商目錄，并用于相關(guān)物料入廠時的核對驗收。如質(zhì)量協(xié)議規(guī)定了受托生產(chǎn)企業(yè)負責(zé)物料的驗收、取樣、留樣、檢驗和放行、儲存，受托生產(chǎn)企業(yè)是否建立了物料的管理規(guī)程，確保物料的正確接收、貯存、發(fā)放、使用和發(fā)運，防止污染、交叉污染、混淆和差錯。物料的處理是否按照管理規(guī)程或工藝規(guī)程執(zhí)行，并有記錄。受托生產(chǎn)企業(yè)是否進行了物料和產(chǎn)品檢驗方法學(xué)的驗證、轉(zhuǎn)移或者確認，方案和報告并經(jīng)B證持有人審核批準。物料和產(chǎn)品的檢驗是否按照B證持有人轉(zhuǎn)移的質(zhì)量標準、檢驗操作規(guī)程進行檢驗。檢驗報告書、物料放行審核單等文件原件或復(fù)印件的移交或共享是否按質(zhì)量協(xié)議執(zhí)行。物料和產(chǎn)品運輸、倉儲管理是否符合相應(yīng)質(zhì)量管理規(guī)范的要求，如發(fā)現(xiàn)異常情況，是否按照偏差或OOS管理進行處理，并報告B證持有人。（五）確認與驗證受托生產(chǎn)企業(yè)對受托產(chǎn)品相關(guān)的設(shè)施、設(shè)備、儀器確認與驗證范圍、清潔方法是否覆蓋產(chǎn)品的需求；關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程是否定期進行再驗證，并達到預(yù)期效果；是否按照要求開展持續(xù)工藝確認。工藝驗證和清潔驗證的方案和報告是否經(jīng)雙方批準。（六）文件管理是否根據(jù)B證持有人提供的文件資料，結(jié)合現(xiàn)有的生產(chǎn)技術(shù)條件和質(zhì)量管理情況制定相應(yīng)的受托生產(chǎn)技術(shù)文件，并經(jīng)雙方審核批準。是否對受托生產(chǎn)藥品建立覆蓋全過程的藥品GMP文件體系；是否按藥品GMP要求保存所有與受托生產(chǎn)藥品直接相關(guān)的生產(chǎn)質(zhì)量文件和記錄，所有的文件和記錄可以隨時查詢。是否對受托生產(chǎn)藥品的生產(chǎn)日期、產(chǎn)品批號、有效期的編制方法進行規(guī)定；是否對受托產(chǎn)品的返工、重新加工制定針對性標準操作規(guī)程。（七）生產(chǎn)管理受托生產(chǎn)藥品執(zhí)行的質(zhì)量標準、處方、生產(chǎn)工藝是否與注冊核準一致；如有變更，是否按照協(xié)議規(guī)定通知B證持有人，經(jīng)批準后方可實施。受托生產(chǎn)企業(yè)是否按照GMP要求進行生產(chǎn)，是否具備有效的降低污染、交叉污染、混淆和差錯的措施；所有質(zhì)量文件和生產(chǎn)、檢驗記錄是否真實、可靠、可追溯。受托生產(chǎn)藥品包裝標簽、說明書的存放、發(fā)放、使用及銷毀是否符合GMP的相關(guān)要求。受托生產(chǎn)企業(yè)是否按照規(guī)定賦予藥品各級銷售包裝單元追溯標識，通過信息化手段實施藥品追溯，及時準確記錄、保存藥品追溯數(shù)據(jù)。無菌藥品的無菌生產(chǎn)過程控制、人員無菌操作是否規(guī)范；無菌操作中所有干預(yù)操作是否進行了記錄，是否都在無菌工藝模擬驗證中進行了模擬，滅菌的裝載方式是否與驗證的一致。（八）質(zhì)量控制與質(zhì)量保證1.質(zhì)量檢驗受托生產(chǎn)企業(yè)是否具備受托品種檢驗所需要的儀器設(shè)備，是否根據(jù)藥品監(jiān)督管理部門核準的物料和產(chǎn)品的質(zhì)量標準進行檢驗，是否進行了方法學(xué)的驗證或確認，驗證或者確認方案和報告是否經(jīng)持有人審核批準。數(shù)據(jù)可靠性檢查，包括但不限于記錄填寫、計算機/PLC系統(tǒng)權(quán)限管理、審核追蹤、數(shù)據(jù)備份、檢驗記錄電子圖譜核對等。檢驗結(jié)果超標（OOS）和檢驗結(jié)果超趨勢（OOT）是否按照程序進行處理，是否及時通知B證持有人。2.物料和產(chǎn)品放行（如涉及）相關(guān)質(zhì)量文件和生產(chǎn)、檢驗記錄是否真實、可靠、全面、可追溯。是否建立了相應(yīng)的物料和產(chǎn)品放行規(guī)程以及取樣檢驗等質(zhì)量控制程序，放行前是否完成了必要檢驗，是否符合標準要求。檢驗項目需要委托第三方檢驗的，是否經(jīng)B證持有人審核批準。所有物料和產(chǎn)品是否符合批準的質(zhì)量標準，物料是否檢驗合格放行后用于生產(chǎn)。驗收、檢驗過程發(fā)現(xiàn)存在質(zhì)量問題的，是否及時進行調(diào)查處理并告知B證持有人，并啟動調(diào)查程序。受托方物料或產(chǎn)品的留樣是否按照B證持有人批準的數(shù)量、儲存條件和期限進行，留樣過程中發(fā)現(xiàn)的任何異常是否均進行了記錄，并通知B證持有人。變更、偏差或存在異常趨勢數(shù)據(jù)批次的物料和產(chǎn)品的驗收、使用、放行記錄及調(diào)差處理記錄是否符合要求。3.變更控制是否建立藥品變更控制體系，制定實施內(nèi)部變更分類原則、變更事項清單、工作程序和風(fēng)險管理要求并認真實施；是否配合B證持有人開展相關(guān)研究、評估和必要的驗證后，確定變更管理類別。涉及受托生產(chǎn)藥品處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準、廠房、設(shè)施、設(shè)備等變更是否及時通知B證持有人，是否獲得B證持有人批準后實施；所有變更的文件和記錄是否均已妥善保存。4.偏差處理和OOS受托產(chǎn)品相關(guān)的生產(chǎn)、檢驗、儲存、發(fā)運、穩(wěn)定性考察等生產(chǎn)質(zhì)量管理活動中發(fā)生的偏差或者OOS/OOT，受托方是否按照相關(guān)程序進行處理，并將擬采取的糾正預(yù)防措施告知B證持有人。對于可能影響藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的偏差和OOS，受托方是否在協(xié)議規(guī)定時間內(nèi)通知B證持有人。是否制定對不符合質(zhì)量標準的結(jié)果和重要的異常趨勢的處理程序，并將處理過程中產(chǎn)生的文件記錄按質(zhì)量協(xié)議規(guī)定的方式移交B證持有人。5.穩(wěn)定性考察穩(wěn)定性考察是否按B證持有人審核批準的考察方案執(zhí)行；是否有考察報告，并經(jīng)雙方審核批準。穩(wěn)定性考察過程中的不良趨勢是否按“偏差和OOS/OOT”進行分析和調(diào)查，并及時通知B證持有人。6.糾正和預(yù)防措施與受托生產(chǎn)藥品相關(guān)的偏差、檢驗結(jié)果超標、投訴、變更和藥品質(zhì)量回顧分析、藥品監(jiān)管部門檢查發(fā)現(xiàn)的問題等是否進行了調(diào)查并采取了必要的糾正和預(yù)防措施，并經(jīng)B證持有人審核批準；受托生產(chǎn)企業(yè)對B證持有人上次審核缺陷采取的糾正和預(yù)防措施是否有效。7.投訴與不良反應(yīng)受托方收到受托生產(chǎn)藥品相關(guān)的投訴或不良反應(yīng)，是否進行了記錄，是否及時通知B證持有人。8.藥品儲存與發(fā)運藥品儲存、運輸是否符合藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范和藥品的貯藏條件要求，履行委托協(xié)議約定的義務(wù)；委托運輸?shù)模欠窠?jīng)B證持有人同意，并簽訂質(zhì)量保證協(xié)議，確保藥品運輸過程符合要求。受托方是否根據(jù)藥品包裝、質(zhì)量特性、溫度控制等要求采取有效措施；對于冷藏冷凍藥品儲存、運輸是否按要求配備冷藏冷凍設(shè)施設(shè)備，完成運輸確認，并按照規(guī)定做好監(jiān)測記錄。儲存、運輸過程中是否存在重大質(zhì)量問題，如存在，受托方是否立即通知B證持有人并向委托方所在地和受托方所在地藥品監(jiān)督管理部門報告，并主動采取風(fēng)險控制措施。9.自檢受托生產(chǎn)企業(yè)是否按照內(nèi)部程序定期自檢，自檢中發(fā)現(xiàn)的與受托生產(chǎn)藥品相關(guān)的缺陷和采取的糾正和預(yù)防措施是否及時報告B證持有人，并經(jīng)B證持有人審核批準。10.計算機化系統(tǒng)計算機化系統(tǒng)是否采取相應(yīng)的管理措施與技術(shù)手段，確保生成的信息真實、準確、完整和可追溯；是否按照要求進行了定期的驗證及分級管理；計算機/PLC系統(tǒng)管理（權(quán)限分配、數(shù)據(jù)刪除/修改、時鐘/時區(qū)修改、配方/參數(shù)修改權(quán)限管理、審核追蹤、報警記錄、數(shù)據(jù)備份周期及記錄、配方/參數(shù)設(shè)置合理性等）是否合理、完善。11.記錄與數(shù)據(jù)管理受托生產(chǎn)企業(yè)的記錄和數(shù)據(jù)管理是否符合數(shù)據(jù)可靠性原則，紙質(zhì)及電子記錄滿足可歸屬性、易讀性、同時性、原始性、準確性、完整性、一致性、持久性、可獲得性的原則。12.其他質(zhì)量協(xié)議中規(guī)定的其他內(nèi)容的實施情況。五、審核結(jié)果運用B證持有人對受托生產(chǎn)企業(yè)的審核應(yīng)有記錄，并形成審核報告。B證持有人應(yīng)當(dāng)對審核情況進行分析匯總，綜合受托生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理體系運行情況以及品種特性等因素，評估審核過程中發(fā)現(xiàn)的問題造成危害的嚴重性及危害發(fā)生的可能性，作出審核結(jié)論，并采取相應(yīng)的風(fēng)險控制措施。B證持有人審核人員應(yīng)當(dāng)將審核過程中發(fā)現(xiàn)的問題及審核結(jié)論上報企業(yè)負責(zé)人，并提出風(fēng)險控制措施建議。1.審核結(jié)論（1）未發(fā)現(xiàn)問題或者問題質(zhì)量安全風(fēng)險輕微、質(zhì)量管理體系比較健全，能履行質(zhì)量協(xié)議規(guī)定義務(wù)的，為符合要求。（2）發(fā)現(xiàn)與GMP要求有偏離，有一定質(zhì)量安全風(fēng)險，但質(zhì)量管理體系基本健全，基本可履行質(zhì)量協(xié)議規(guī)定義務(wù)的，但經(jīng)整改達到符合要求，為整改后符合要求。（3）發(fā)現(xiàn)與GMP要求有嚴重偏離，存在嚴重質(zhì)量安全