再障診療共識(shí)課件

2再障診療共識(shí)再障診療共識(shí)蘭州大學(xué)第二醫(yī)院張連生2再障診療共識(shí)AA概述定義：AA是由多種病因、多種發(fā)病機(jī)制引起的一種骨髓造血功能衰竭癥，主要表現(xiàn)為骨髓有核細(xì)胞增生低下、全血細(xì)胞減少以及由其導(dǎo)致的貧血、出血和感染。發(fā)病情況：西方、亞洲、中國北方10-25y;﹥60ym≈f發(fā)病機(jī)制：目前認(rèn)為T淋巴細(xì)胞異常活化、功能亢進(jìn)造成骨髓損傷、造血細(xì)胞凋亡和造血功能衰竭在原發(fā)性獲得性AA發(fā)病機(jī)制中占主要地位。2再障診療共識(shí)

mDCpDC產(chǎn)生IL-12,作為APC誘導(dǎo)繼發(fā)免疫效應(yīng)產(chǎn)生大量I-IFN誘導(dǎo)天然免疫效應(yīng)正常機(jī)體免疫危險(xiǎn)信號(hào)危險(xiǎn)信號(hào)B危險(xiǎn)信號(hào)產(chǎn)生抗體、細(xì)胞因子、趨化因子誘導(dǎo)體液免疫2再障診療共識(shí)B\NK\單核nCD4TTh1

cytokinesIL-2IFN-γ自免疾病抗感染抗腫瘤Th2

cytokineIL-4IL-5過敏反應(yīng)Treg

IL-10免疫耐受

mDCCD8TCTL

IFN-γ自免疾病抗感染抗腫瘤pDCB產(chǎn)生抗體、細(xì)胞因子、趨化因子誘導(dǎo)體液免疫危險(xiǎn)信號(hào)危險(xiǎn)信號(hào)危險(xiǎn)信號(hào)2再障診療共識(shí)BMF獲得性先天性原發(fā)性繼發(fā)性MDSPNHAAICUS血液腫瘤骨纖其它骨髓衰竭性疾病的分類該共識(shí)主要討論獲得性原發(fā)性AA2再障診療共識(shí)診斷AA的實(shí)驗(yàn)室必檢項(xiàng)目①血常規(guī)檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)及分類、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)及形態(tài)、血紅蛋白(Hb)水平、網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比和絕對(duì)值、血小板計(jì)數(shù)(BPC)和形態(tài)讀片會(huì)、小心誤診②多部位骨髓穿刺：至少包括髂骨和胸骨。骨髓涂片分析：造血細(xì)胞增生程度；粒、紅、淋巴系細(xì)胞形態(tài)和階段百分比；巨核細(xì)胞數(shù)目和形態(tài)；小粒造血細(xì)胞面積；是否有異常細(xì)胞等③骨髓活檢：至少取2cm骨髓組織(髂骨)標(biāo)本用以評(píng)估骨髓增生程度、各系細(xì)胞比例、造血組織分布(有無灶性CD34+細(xì)胞分布等)情況，以及是否存在骨髓浸潤、骨髓纖維化等④骨髓CD34+細(xì)胞數(shù)量(流式細(xì)胞術(shù)檢測)⑤肝、腎、甲狀腺功能，血生化及病毒學(xué)檢查(包括肝炎病毒、EBV、CMV等)⑥血清鐵蛋白、葉酸和維生素B12水平⑦PNH克隆(流式細(xì)胞術(shù)檢測)⑧自身抗體和風(fēng)濕抗體⑨細(xì)胞遺傳學(xué)：常規(guī)核型分析、熒光原位雜交(FISH)以及遺傳性疾病篩查(兒童或有家族史者推薦做染色體斷裂試驗(yàn))。⑩影像學(xué)檢查(如胸部x線或CT、腹部B超等)和心電圖。2再障診療共識(shí)可選檢測項(xiàng)目①骨髓造血細(xì)胞膜自身抗體檢測②淋巴細(xì)胞亞群檢測，如T細(xì)胞亞群、CD4+細(xì)胞亞群等③造血調(diào)控因子檢測，如IFN-γ、TNFα

、IL-2等

(ELISAFACS)2再障診療共識(shí)AA診斷標(biāo)準(zhǔn)(1)血常規(guī)檢查：全血細(xì)胞減少，校正后的網(wǎng)織紅細(xì)胞比例<l％，淋巴細(xì)胞比例增高。至少符合以下三項(xiàng)中兩項(xiàng)：Hb<100g／L；BPC<50×109／L；中性粒細(xì)胞絕對(duì)值(ANC)<1.5×109／L。(2)骨髓穿刺：多部位(不同平面)骨髓增生減低或重度減低；小?？仗?，非造血細(xì)胞(淋巴細(xì)胞、網(wǎng)狀細(xì)胞、漿細(xì)胞、肥大細(xì)胞等)比例增高；巨核細(xì)胞明顯減少或缺如；紅系、粒系細(xì)胞均明顯減少。(3)骨髓活檢(髂骨)：全切片增生減低，造血組織減少，脂肪組織和(或)非造血細(xì)胞增多，網(wǎng)硬蛋白不增加，無異常細(xì)胞。(4)除外檢查：必須除外先天性和其他獲得性、繼發(fā)性BMF性疾病。2再障診療共識(shí)AA分型（嚴(yán)重程度）重型AA(Camitta標(biāo)準(zhǔn),Camittaetal，1975)：①骨髓細(xì)胞增生程度<正常的25％；如≥正常的25％但<50％，則殘存的造血細(xì)胞應(yīng)<30％②血常規(guī)：需具備下列三項(xiàng)中的兩項(xiàng)

ANC<0.5×109／L

校正的網(wǎng)織紅細(xì)胞<1％或絕對(duì)值<20×109／LBPC<20×109／L極重型AAANC<0.2×109／L。非重型AA：未達(dá)到重型標(biāo)準(zhǔn)的AA。2再障診療共識(shí)AA的治療建議-支持療法1、成分血輸注：紅細(xì)胞懸液輸注：一般為Hb<60g／L。老年(≥60歲)、代償反應(yīng)能力低(如伴有心、肺疾患)、需氧量增加(如感染、發(fā)熱、疼痛等)、氧氣供應(yīng)缺乏加重(如失血、肺炎等)時(shí)可放寬輸血閾值(Hb≤80g／L)，盡量輸注。血小板輸注：病情穩(wěn)定者為<10X109／L存在血小板消耗危險(xiǎn)因素者[感染、出血、使用抗生素或抗胸腺細(xì)胞球蛋白／抗淋巴細(xì)胞球蛋白(ATG／ALG)等]或重型AA預(yù)防性閾值為<20X109／L，發(fā)生嚴(yán)重出血者則不受上述標(biāo)準(zhǔn)限制因產(chǎn)生抗血小板抗體而導(dǎo)致無效輸注者應(yīng)輸注HLA配型相合的血小板擬行異基因造血于細(xì)胞移植者應(yīng)輸注輻照或過濾后的紅細(xì)胞和血小板懸液(CMV)粒細(xì)胞缺乏伴嚴(yán)重感染危及生命者在聯(lián)合抗生素與G-CSF療效欠佳時(shí)可以考慮輸注粒細(xì)胞。2再障診療共識(shí)2、其他保護(hù)措施重型患者應(yīng)予以保護(hù)性隔離，有條件者應(yīng)人住層流病房避免出血，防止外傷及劇烈活動(dòng)杜絕接觸危險(xiǎn)因素，包括對(duì)骨髓有損傷作用和抑制血小板功能的藥物必要的心理護(hù)理需注意飲食衛(wèi)生，可預(yù)防性應(yīng)用抗真菌藥物欲進(jìn)行移植及ATG／ALG治療者建議給予預(yù)防性抗病毒治療骨髓移植后需預(yù)防卡氏肺孢子菌感染，如用復(fù)方新諾明(SMZco)，但ATG／ALG治療者不必常規(guī)應(yīng)用AA的治療建議-支持療法2再障診療共識(shí)3、感染的治療AA患者發(fā)熱應(yīng)按“中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱”的治療原則來處理。初始抗生素的使用應(yīng)遵循“重錘出擊”原則，有細(xì)菌學(xué)依據(jù)后，依藥敏情況再選擇針對(duì)性抗生素(“降階梯”選擇)。ATG時(shí)（錯(cuò)殺一千不放一個(gè)）抗細(xì)菌治療無效或最初有效而再次發(fā)熱者應(yīng)給予抗真菌治療。及時(shí)的免疫抑制治療(IST)是有效降低AA患者感染的手段有效的抗生素輔以G-CSF和粒細(xì)胞輸注能提高抗感染療效AA的治療建議-支持療法2再障診療共識(shí)4、祛鐵治療：患者長期輸血導(dǎo)致血清鐵蛋白水平超過1000ug/L時(shí)應(yīng)給予祛鐵治療。5、疫苗接種：已有一些報(bào)道提示接種疫苗可導(dǎo)致

BMF或從復(fù)發(fā)，故除非絕對(duì)需要否則不主張接種疫苗。AA的治療建議-支持療法2再障診療共識(shí)B\NK\單核nCD4TTh1

cytokinesIL-2IFN-γ自免疾病抗感染抗腫瘤Th2

cytokineIL-4IL-5過敏反應(yīng)Treg

IL-10免疫耐受

mDCCD8TCTL

IFN-γ自免疾病抗感染抗腫瘤pDCB產(chǎn)生抗體、細(xì)胞因子、趨化因子誘導(dǎo)體液免疫VaccineVaccineVaccine2再障診療共識(shí)AA本病治療

AA一旦確診，應(yīng)明確疾病嚴(yán)重程度，盡早治療重型AA的標(biāo)準(zhǔn)療法是對(duì)年齡≥40歲或年齡雖<40歲，但無HLA相合同胞供者的患者首選ATG／ALG和環(huán)孢素(CsA)的IST加促造血治療75-85%依賴于輸血的非重型AA可采用CsA+促造血(雄激素、造血生長因子)治療，如治療6個(gè)月無效則按重型AA治療。不依賴輸血的非重型AA，可應(yīng)用CsA和(或)促造血治療。對(duì)年齡<40歲且有HLA相合同胞供者的重型AA患者，如無活動(dòng)性感染和出血，可首選HLA相合同胞供者骨髓移植75-90%HLA相合無關(guān)供者骨髓移植僅用于ATG／ALG和CsA治療無效的年輕重型AA患者，個(gè)人認(rèn)為無意義不推薦使用G-CSF動(dòng)員的外周血干細(xì)胞移植。2再障診療共識(shí)IST(ATG/ALG+CsA)加促造血治療1、ATG／ALG聯(lián)合CsA適用范圍重型AA輸血依賴的非重型AA且CsA聯(lián)合促造血治療6個(gè)月無效者療效ATG/ALG+CsA﹥ATG/ALG60-80%75-85%2、ATG／ALG用法：兔源ATG／ALG(法國、德國產(chǎn))劑量為3-5mg/kg/d，豬源ALG(中國產(chǎn))劑量為20-30mg/kg/d。ATG／ALG需連用5d，每日靜脈輸注12-18h第1次ATG/ALG治療無效或復(fù)發(fā)患者推薦第2次ATG/ALG治療。兩次間隔6個(gè)月，因?yàn)槎鄶?shù)患者6個(gè)月左右才顯示療效第2個(gè)療程的ATG/ALG，選擇另一動(dòng)物種屬來源的ATG/ALG，以減少發(fā)生過敏反應(yīng)和嚴(yán)重血清病風(fēng)險(xiǎn)2再障診療共識(shí)靜脈試驗(yàn):先將單支ATG/ALG的1/10量(法國產(chǎn)兔源ATG2.5mg，德國產(chǎn)兔源ALG10mg，中國產(chǎn)豬源ALG25mg)加到100ml生理鹽水中靜脈滴注1h行靜脈試驗(yàn)，觀察是否發(fā)生嚴(yán)重全身反應(yīng)或過敏反應(yīng)，若發(fā)生則停止ATG/ALG輸注并及時(shí)抗過敏治療，同時(shí)判定ATG/ALG靜脈試驗(yàn)陽性，禁用ATG/ALG；若靜脈試驗(yàn)陰性則行正規(guī)ATG/ALG治療。少而慢預(yù)防過敏：每日用ATG/ALG時(shí)同步應(yīng)用腎上腺糖皮質(zhì)激素防止過敏反應(yīng)。每日糖皮質(zhì)激素總量以潑尼松1mg/kg/d換算為甲潑尼龍或地塞米松或氫化可的松，經(jīng)另一靜脈通道與ATG/ALG同步輸注。急性不良反應(yīng)：包括超敏反應(yīng)、發(fā)熱、僵直、皮疹、高血壓或低血壓及液體潴留?；颊叽才詰?yīng)備氣管切開包、腎上腺素。用藥期間維持BPC>10×109/L，因ATG/ALG具有抗血小板活性的作用，故不能在輸注ATG/ALG的同時(shí)輸注血小板懸液。血清病反應(yīng)(關(guān)節(jié)痛、肌痛、皮疹、輕度蛋白尿和血小板減少)一般出現(xiàn)在ATG/ALG治療后的1周左右，因此糖皮質(zhì)激素應(yīng)足量用至15d，隨后減量，一般2周后減完(總療程4周)。出現(xiàn)血清病反應(yīng)者則靜脈應(yīng)用腎上腺糖皮質(zhì)激素沖擊治療，每日總量以潑尼松1mg/kg/d換算為氫化可的松或甲潑尼龍，根據(jù)患者情況調(diào)整用量和療程。ATG/ALG過敏的防治2再障診療共識(shí)CsA聯(lián)合ATG/ALG用于重型AA時(shí)，CsA每日口服3-5mg/kg，可以與ATG/ALG同時(shí)應(yīng)用，或在停用糖皮質(zhì)激素后，即ATG/ALG開始后4周始用。CsA亦可單獨(dú)或聯(lián)合雄激素用于非重型AA的治療。IST（CsA）加促造血治療2再障診療共識(shí)CsA血藥濃度：CsA治療AA的確切有效血藥濃度并不明確，有效血藥濃度窗較大，一般目標(biāo)血藥濃度(谷濃度)為成人150～250ug/L、兒童100-150ug/L。CsA的主要不良反應(yīng)：為消化道癥狀、齒齦增生、色素沉著、肌肉震顫、肝腎功能損害，極少數(shù)出現(xiàn)頭痛和血壓變化，多數(shù)患者癥狀輕微或?qū)ΠY處理減輕，必要時(shí)減量甚至停藥。CsA減量過快會(huì)增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，一般推薦療效達(dá)平臺(tái)期后持續(xù)服藥至少12個(gè)月。服用CsA期間應(yīng)定期檢測血壓、肝腎功能，慢減量、少復(fù)發(fā)25mg/3m30%--10%2再障診療共識(shí)IST在老年患者中的應(yīng)用ATG治療AA無年齡限制，但老年AA患者治療前要評(píng)估合并癥。ATG/ALG治療老年AA患者時(shí)，出血、感染和心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)年輕患者較大。因此需要注意老年患者的心功能、肝功能、血脂、糖耐量等方面問題。鑒于腎毒性和高血壓的風(fēng)險(xiǎn)，建議老年AA患者的CsA治療血藥谷濃度在100-150ug/L。2再障診療共識(shí)促造血治療1雄激素：AA治療的基礎(chǔ)促造血用藥可以刺激骨髓紅系造血減輕女性患者月經(jīng)期出血過多與CsA配伍治療非重型AA有一定療效

司坦唑醇(2mg，每日3次)

十一酸睪酮(40mg，每日3次)應(yīng)定期復(fù)查肝功能。Thinkaboutit!2再障診療共識(shí)據(jù)報(bào)道GM-CSF、G-CSF配合免疫抑制劑使用可發(fā)揮促造血作用也有人主張加用EPO造血因子的療程應(yīng)根據(jù)患者血常規(guī)和骨髓反應(yīng)而定一般不宜過短，可每周3次連用1個(gè)月、每周2次連用1個(gè)月、每周1次連用1個(gè)月，總療程一般不少于3個(gè)月促造血治療22再障診療共識(shí)IST治療的隨訪接受ATG／ALC和CsA治療的患者應(yīng)密切隨訪，定期檢查以便及時(shí)評(píng)價(jià)療效和不良反應(yīng)(包括演變?yōu)榭寺⌒约膊?，如PNH、MDS和AML等)。建議隨訪觀察點(diǎn)為ATG／ALG用藥后3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、1年、1.5年、2年、2.5年、3年、3.5年、4年、5年、10年。2再障診療共識(shí)pDC

mDCB機(jī)體免疫平衡狀態(tài)2再障診療共識(shí)免疫疾病正常機(jī)體危險(xiǎn)信號(hào)免疫系統(tǒng)Treg↓

Th1↑CTL↑mDC↑

pDC↑Cytokines↑

陽免疫系統(tǒng)正常機(jī)體危險(xiǎn)信號(hào)腫瘤陰Treg↑Th1↓CTL↓mDC↓pDC↓2再障診療共識(shí)HLA相合同胞供者骨髓移植1、適用條件：年齡<40歲、有HLA相合同胞供者的重型或極重型AA患者。年齡超過40歲的重型AA，在ATG/ALG聯(lián)合CsA治療失敗后，也可采用HLA相合同胞供者骨髓移植。2、干細(xì)胞數(shù)量：回輸單個(gè)核細(xì)胞建議至少3×108/kg，CD34+細(xì)胞至少3×106/kg。3、移植預(yù)處理和移植后IST：年齡<30歲患者，標(biāo)準(zhǔn)預(yù)處理方案是環(huán)磷酰胺50mg/kg/dX4d(-5～-2d)和兔源ATG3.75mg/kg/d×3d(-5～

-3d)，甲潑尼龍2mg/kg/d×3d(-5～

-3d)。甲潑尼龍通常不用于兒童骨髓移植患者。推薦的移植后IST為CsA5mg/kg/d分2次口服，從-1d開始，第9個(gè)月起減量，持續(xù)服12個(gè)月，預(yù)防遲發(fā)移植失??；短期應(yīng)用甲氨蝶呤15mg/m2+1d，10mg/m2+3、+6、+11d。4、年齡>30歲患者，目前尚無最佳預(yù)處理方案。2再障診療共識(shí)HLA相合的無關(guān)供者骨髓移植1、適用條件：有HLA完全相合(在DNA水平I類抗原和Ⅱ類抗原)供者；年齡<50歲(50—60歲，須一般狀況良好)；重型或極重型AA患者；無HLA相合的同胞供者；至少一次ATG／ALG和CsA治療失敗；骨髓移植時(shí)無活動(dòng)性感染和出血。2、預(yù)處理：年輕患者推薦使用環(huán)磷酰胺300mg/m2/d×4d；氟達(dá)拉濱30mg/m2/d×4d；兔源ATG3.75mg/m2/d×4d(或阿侖單抗0.2mg/kg/d至最大劑量10mg／d×5d)；CsA1mg/kg/d-6～-2d，2mg/kg/d-1～+20d，其后改為8mg/kg/d,口服；如果用ATG代替阿侖單抗，則甲氨蝶呤10mg/m2+1d，8mg/m2+3d、+6d。老年患者減少ATG用量，加用200cGy全身照射。目前骨髓移植治療重型AA建議在兒童及年輕患者中避免含照射的預(yù)處理方案，即使是低劑量照射也應(yīng)避免，代之以氟達(dá)拉濱。老年患者給予低劑量的照射可能對(duì)降低排斥反應(yīng)有益。2再障診療共識(shí)其他免疫抑制劑1、大劑量環(huán)磷酰胺：由于大劑量環(huán)磷酰胺(45mg/kg/dX4d)的高致死率和嚴(yán)重不良反應(yīng)，不推薦其用于不進(jìn)行骨髓移植的初診患者或ATG聯(lián)合CsA治療失敗的AA患者。2、霉酚酸酯(MMF)：對(duì)于該藥的研究主要集中于治療難治性AA，但多個(gè)中心研究表明MMF對(duì)難治性AA無效。3、普樂可復(fù)(FK506)：與CsA抑制T細(xì)胞活化的信號(hào)通路相同但作用更強(qiáng)腎毒性更小，且不引起齒齦增生，因此被用來替換CsA用于AA的治療，初步效果令人鼓舞，值得臨床探索。4、雷帕霉素：在抑制T細(xì)胞免疫方面與CsA有協(xié)同作用，但最新研究結(jié)果顯示，在ATG+CsA基礎(chǔ)上加用雷帕霉索不能提高患者的治療反應(yīng)率。雷帕霉素+CsA治療難治、復(fù)發(fā)AA的臨床研究正在進(jìn)行。5、抗CD52單抗：正在臨床試驗(yàn)中。2再障診療共識(shí)B\NK\單核nCD4TTh1

cytokinesIL-2IFN-γ自免疾病抗感染抗腫瘤Th2

cytokineIL-4IL-5過敏反應(yīng)Treg

IL-10免疫耐受

mDCCD8TCTL

IFN-γ自免疾病抗感染抗腫瘤pDCB產(chǎn)生抗體、細(xì)胞因子、趨化因子誘導(dǎo)體液免疫危險(xiǎn)信號(hào)危險(xiǎn)信號(hào)危險(xiǎn)信號(hào)2再障診療共識(shí)出現(xiàn)異?？寺A患者的處理少部分AA患者在診斷時(shí)存在細(xì)胞遺傳學(xué)克隆異常，常見的有+8、+6、5q-和7號(hào)、13號(hào)染色體異常。一般異?？寺H占總分裂象的很小部分，可能為一過性，可以自行消失。有研究顯示有無上述遺傳學(xué)異常的AA患者對(duì)IST的反應(yīng)類似有異常核型的AA患者應(yīng)該每隔3-6個(gè)月進(jìn)行1次骨髓細(xì)胞遺傳學(xué)分析，異常分裂象增多提示疾病轉(zhuǎn)化。2再障診療共識(shí)伴有明顯PNH克降的AA患者的處理在AA患者可檢測到少量PNH克隆，患者骨髓細(xì)胞減少但并不出現(xiàn)溶血。通常僅單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞單獨(dú)受累，并且僅占很小部分。推薦對(duì)這些患者的處理同無PNH克隆的AA患者。伴有明顯PNH克隆(>50％)的AA患者慎用ATG／ALG治療，可暫按PNH處理。AA-PNH或PNH-AA綜合征患者治療以針對(duì)PNH為主，兼顧AA。2再障診療共識(shí)妊娠AA患者的處理AA可發(fā)生于妊娠過程中，有些患者需要