藥物臨床試驗方案設計規(guī)范

關于藥物臨床試驗方案設計規(guī)范12臨床研究方案設計的基本原則臨床試驗方案包括的內容各期臨床試驗方案設計要點臨床試驗方案設計模板第2頁,共79頁，星期六，2024年，5月3臨床研究方案設計的基本原則《赫爾辛基宣言》(2000年)我國《藥物臨床試驗管理規(guī)范》（GCP）（2003年）我國《新藥臨床研究指導原則》《中華人民共和國藥品管理法》（2002年）我國《藥品注冊管理辦法》（2002年）WHO的GCP指導原則（1993年）ICH-GCP指導原則（1997年）第3頁,共79頁，星期六，2024年，5月4臨床研究方案設計的基本原則臨床試驗方案包括的內容各期臨床試驗方案設計要點臨床試驗方案設計模板第4頁,共79頁，星期六，2024年，5月5臨床試驗方案包括的內容

試驗題目要求：能體現(xiàn)該臨床試驗的試驗藥和對照藥名稱、治療病癥、設計類型、臨床試驗的分期和研究目的格式：“XX藥與XX藥對照治療XX（病癥）的有效性和安全性的隨機、雙盲、多中心XX期臨床試驗方案”。舉例：利福昔明膠囊與氧氟沙星膠囊對照治療成人急性腸道感染的有效性和安全性的隨機、雙盲、多中心Ⅱ期臨床試驗方案”。第5頁,共79頁，星期六，2024年，5月6臨床試驗方案包括的內容試驗目的，試驗背景，藥物的組方，適應癥，國內外臨床研究現(xiàn)狀，臨床前研究中有臨床意義的發(fā)現(xiàn)和與該試驗有關的臨床試驗結果、已知對人體的可能的藥物不良反應、危險與受益，及試驗藥物存在人種差異的可能

第6頁,共79頁，星期六，2024年，5月7臨床試驗方案包括的內容申辦者的名稱和地址，進行試驗的場所，研究者的姓名、資格和地址、國家食品藥品監(jiān)督管理局批準臨床試驗的批準文號

第7頁,共79頁，星期六，2024年，5月8臨床試驗方案包括的內容試驗設計的類型，隨機化分組方法及設盲的水平

設計方案的類型：平行組設計、交叉設計、析因設計、成組序貫設計等隨機化分組方法：完全隨機化分組、分層隨機分組組、配對或配伍隨機分組等盲法的形式單盲、雙盲、三盲或第三者盲多中心還是單一中心試驗。第8頁,共79頁，星期六，2024年，5月9臨床試驗方案包括的內容受試者的入選標準，排除標準和剔除標準，選擇受試者的步驟，受試者分配的方法入選標準：用清單的方式列出疾病的診斷標準（盡可能有定量檢驗指標的上、下限）入選前患者相關的病史、病程和治療情況要求其它相關的標準，如年齡、性別等患者簽署知情同意書應作為入選的標準之一

第9頁,共79頁，星期六，2024年，5月10臨床試驗方案包括的內容排除標準可能影響研究結果的評估從保障受試者安全角度考慮估計不能依從方案步驟或準時隨訪者第10頁,共79頁，星期六，2024年，5月11臨床試驗方案包括的內容剔除標準：從研究者和受試者兩方面考慮。如果研究者從醫(yī)學角度考慮受試驗者有必要中止試驗，或患者自已要求停止試驗，受試者均可以中途撤出。

第11頁,共79頁，星期六，2024年，5月12受試者納入后發(fā)現(xiàn)不符合入選標準者；受試者發(fā)生嚴重不良事件；受試者依從性差或不能遵守試驗要求者；從醫(yī)療上或受試者利益上考慮不宜繼續(xù)進行試驗；受試者自己要求退出；病人懷孕；試驗期間合并應用其他同類藥物或使用影響本研究的其他治療方法者；試驗期間同時參加其他臨床研究者；申辦者要求中止試驗；研究者認為需要中止試驗；

第12頁,共79頁，星期六，2024年，5月13臨床試驗方案包括的內容脫落病例定義所有填寫了知情同意書并篩選合格進入試驗的患者，均有權利隨時退出臨床試驗，無論何時何因退出，只要沒有完成方案所規(guī)定觀察周期的受試者，稱為脫落病例。

處理當患者脫落后，研究者應盡可能與患者聯(lián)系，完成所能完成的評估項目，并填寫試驗結論表，盡可能記錄最后一次服藥時間。對因不良反應而脫落者，經隨訪最后判斷與試驗藥物有關者，應必須記錄在CRF中，并通知申辦者。

原因

對于任何脫落病例，研究者必須在CRF表中填寫脫落的原因，一般情況下有6種，即不良事件、缺乏療效、失訪（包括受試者自行退出）、被申辦者中止和其他。

第13頁,共79頁，星期六，2024年，5月14臨床試驗方案包括的內容根據統(tǒng)計學原理計算要達到試驗預期目的所需的病例數SFDA發(fā)布的《藥品注冊管理辦法》中的規(guī)定

依據統(tǒng)計學要求第14頁,共79頁，星期六，2024年，5月15屬注冊分類1和2的新藥，應當進行臨床試驗

臨床試驗的病例數應當符合統(tǒng)計學要求

臨床試驗的最低病例數（試驗組）要求：

I期為20至30例，II期為100例，III期為300例，IV期為2000例

分類一，未在國內外上市銷售的藥品。分類二，改變給藥途徑且尚未在國內外上市銷售的藥品。第15頁,共79頁，星期六，2024年，5月16屬注冊分類1和2的新藥，應當進行臨床試驗

避孕藥

I期臨床試驗應當按照本辦法的規(guī)定進行

II期臨床試驗應當完成至少100對6個月經周期的隨機對照試驗

III期臨床試驗完成至少1000例12個月經周期的開放試驗

IV期臨床充分考慮該類藥品的可變因素，完成足夠樣本量的研究工作

第16頁,共79頁，星期六，2024年，5月17屬注冊分類3和4的新藥

應當進行人體藥代動力學研究和至少100對隨機對照臨床試驗。多個適應癥的，每個主要適應癥的病例數不少于60對

分類三：已在國外上市銷售的原料藥及其制劑；已在國外上市銷售的復方制劑；改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑。分類四：改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑.第17頁,共79頁，星期六，2024年，5月18屬注冊分類5的新藥口服制劑應當進行生物等效性試驗，一般為18至24例

難以進行生物等效性試驗的口服固體制劑及其他非口服固體制劑，應當進行臨床試驗，臨床試驗的病例數至少為100對

速釋、緩釋、控釋制劑應當進行單次和多次給藥的人體藥代動力學的對比研究和臨床試驗，臨床試驗的病例數至少為100對

分類五：改變國內已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。第18頁,共79頁，星期六，2024年，5月19注冊分類6中的口服固體制劑

口服固體制劑應進行生物等效性試驗，一般為18至24例；口服固體制劑難以進行生物等效性試驗的，可進行溶出度、釋放度比較試驗分類六：已有國家藥品標準的原料藥或者制劑。非口服制劑第19頁,共79頁，星期六，2024年，5月20臨床試驗方案包括的內容試驗用藥品的劑型劑量給藥途徑給藥方法給藥次數療程合并用藥的規(guī)定對包裝和標簽的說明

第20頁,共79頁，星期六，2024年，5月21臨床試驗方案包括的內容以藥代動力學和藥效學研究作為理論基礎

分別敘述試驗藥和對照藥的名稱（商品名和化學名，成份組成）、劑量規(guī)格、外觀、生產單位和批號。

所有試驗藥品均應有藥檢部門的檢驗報告。第21頁,共79頁，星期六，2024年，5月22臨床試驗方案包括的內容明確該項臨床試驗中可以使用的藥品和禁忌使用的藥品名稱。藥品包裝的材料（瓶裝或塑鋁卡包裝），每個包裝中所含藥品的數量，如果采用雙盲雙模擬技術，還應交代其兩組藥物的組成，每個藥品包裝上所附有標簽的內容應包括藥物編號、藥物名稱、數量、服法、貯存條件，并寫上“僅供臨床研究用”和藥物供應單位

。第22頁,共79頁，星期六，2024年，5月23對照藥的種類：安慰劑（陰性對照藥）、陽性對照藥安慰劑對照的試驗應該采用優(yōu)效性設計。安慰劑對照試驗能可靠地證明藥物的療效，檢測“絕對”有效性和安全性，使對照試驗具有較高的效率，將受試者和研究者的期望值的影響降到最低。應符合安慰劑制備要求，安慰劑對照不用于急、重或有較重器質性病變的病人，常用于輕癥或功能性疾病患者。

對照藥確定的依據及合理性第23頁,共79頁，星期六，2024年，5月24陽性對照可以采用等效性、非劣性設計或優(yōu)效性設計。陽性對照試驗具有倫理和實際的優(yōu)點，能提供更多的安全性信息。但陽性對照研究不能直接評價絕對作用的大小，難以定量描述安全性結果，樣本量可能非常大。必須是在相關專業(yè)領域內得到學術界公認的、對所研究的適應癥療效最為肯定并且是最安全的藥物，特別是在最近藥典中收載的藥物。原則上應選同一家族藥物中公認較好的品種。且與受試藥有相同結構、相同藥理作用、相同作用機制、相同劑型、相同給藥途徑的同一類藥物。有時可以和試驗藥不同結構類型、不同家族但具有類似作用的藥物。陽性對照藥應為國家正式批準上市、臨床應用廣泛、療效確切的藥物。試驗中應按正式批準的用法用量和適應癥用藥。對照藥確定的依據及合理性第24頁,共79頁，星期六，2024年，5月25臨床試驗方案包括的內容擬進行臨床和實驗室檢查的項目、測定的次數和藥代動力學分析等臨床和實驗室檢查的項目應圍繞試驗藥主要療效指標和次要療效指標設計，并需考慮安全性評估指標。第25頁,共79頁，星期六，2024年，5月26臨床試驗方案包括的內容試驗用藥品的登記與使用記錄、遞送、分發(fā)方式及儲藏條件試驗期間觀察醫(yī)生應按每位患者就診先后順序和藥品編號發(fā)放藥品，該藥品編號將在整個試驗過程中保持不變。每次患者就診只能得到足夠一個治療階段服用的藥品，應交代每個階段患者將獲藥品的數量，每次隨訪發(fā)藥時，觀察醫(yī)生應及時填寫藥品發(fā)放登記表。每次隨訪時，觀察醫(yī)生詳實記錄患者接受、服用和歸還的藥品數量，用以判斷受試者眼藥的依從性如何。研究用藥由研究單位統(tǒng)一保存。應有藥品保管的溫度、環(huán)境要求等。

第26頁,共79頁，星期六，2024年，5月27臨床試驗方案包括的內容臨床觀察、隨訪和保證受試者依從性的措施中止臨床試驗的標準，結束臨床試驗的規(guī)定受試者的編碼、隨機數字表及病例報告表的保存手續(xù)第27頁,共79頁，星期六，2024年，5月28臨床試驗方案包括的內容療效評定標準，包括評定參數的方法、觀察時間、記錄與分析主要指標

選擇易于量化、客觀性強的指標，并在相關研究領域已有公認的準則和標準數量應嚴加控制如果從與試驗目的有關的多個指標中難以確定單一的主要指標時，可以將多個指標組合起來構成一個復合指標，作為主要研究指標。

第28頁,共79頁，星期六，2024年，5月29臨床試驗方案包括的內容主要終點評價消化性潰瘍療效觀察指標——胃鏡抗乙肝病毒藥物主要療效指標HBVDNA<105copies/mL或log10HBVDNA下降≥2的發(fā)生率HBeAg血清轉換的發(fā)生率

（HBeAg消失和抗HBeAb出現(xiàn)）第29頁,共79頁，星期六，2024年，5月30臨床試驗方案包括的內容次要終點評價藥物其他作用，可以與主要終點相關或不相關。

抗乙肝病毒藥物

HBV-DNA陰轉率(<103拷貝/毫升)HBeAg消失率

HBsAg消失或/和抗HBsAb出現(xiàn)的發(fā)生率

ALT復常率聯(lián)合應答率：

HBeAg消失+HBVDNA<105拷貝/mL或log10HBV

DNA下降≥2+ALT復常第30頁,共79頁，星期六，2024年，5月31臨床試驗方案包括的內容次要指標

與試驗主要目的有關的附加支持指標，也可以是與試驗次要目的有關的指標，在設計時也需明確說明與定義療效綜合指標有時臨床上需將客觀指標和研究者對病人病情及其改變總印象綜合起來，設定療效綜合指標（全局評價指標）。此時該類指標往往有一定的主觀成份，作為主要指標時應慎重。第31頁,共79頁，星期六，2024年，5月32臨床試驗方案包括的內容有效性評價也可采用4級評定標準痊愈（Cure）：癥狀、體征、實驗室（化驗等）檢查與專業(yè)特異指標均轉為正常。顯效（MarkedlyImprovement）：以上4個方面之一未恢復正常。進步（Improvement）：有2個方面未恢復正常。無效（Failure）：治療3天后無變化或惡化。

第32頁,共79頁，星期六，2024年，5月33臨床試驗方案包括的內容不良事件的記錄要求和嚴重不良事件的報告方法、處理措施、隨訪的方式、時間和轉歸

對不良事件均按5級標準評定是否與藥物有關。

1-與藥物有關

2-很可能與藥物有關

3-可能與藥物有關

4-可能與藥物無關

5-與藥物無關

不良反應率

以1＋2＋3的病例數總和作為分子，全部可供不良反應評價的入選病例作為分母

第33頁,共79頁，星期六，2024年，5月34第34頁,共79頁，星期六，2024年，5月35臨床試驗方案包括的內容不良反應評價

5級標準改為7級標準。1，2，3，4與上同，5改為很可能與藥物無關，6為與藥物無關，7為不可評價

第35頁,共79頁，星期六，2024年，5月36第36頁,共79頁，星期六，2024年，5月37不良事件程度分級輕度：有癥狀出現(xiàn)，但能很好耐受，不需對癥處理及停藥；中度：癥狀影響正常生活，病人難以忍受，需停藥或對癥處理；重度：癥狀嚴重，危及病人生命，致死或致殘，需立即停藥或緊急處理。第37頁,共79頁，星期六，2024年，5月38臨床試驗方案包括的內容嚴重不良事件的處理

必須明文規(guī)定發(fā)生在臨床試驗期間的任何嚴重不良事件，必須在24小時內報告研究單位的主要研究者、臨床研究負責單位的主要研究者和藥品臨床研究基地倫理委應會、申辦單位等有以上單位聯(lián)系人和聯(lián)系電話、傳真等內容立即報告當地藥品監(jiān)督管理當局和衛(wèi)生行政領導。隨訪未緩解的不良事件，所有不良事件都應當追蹤，直到得到妥善解決或病情穩(wěn)定

第38頁,共79頁，星期六，2024年，5月39臨床試驗方案包括的內容嚴重不良事件按照國際規(guī)定包括以下幾種：

·死亡。

·威脅生命。

·致殘或喪失部分生活能力。

·需住院治療。

·延長住院時間。

·導致先天畸形。第39頁,共79頁，星期六，2024年，5月40臨床試驗方案包括的內容試驗用藥品編碼的建立和保存，揭盲方法和緊急情況下破盲的規(guī)定

生物統(tǒng)計學專業(yè)人員

盲底將一式二份分別存放在研究者和申辦單位，并準備相應編碼的應急信件。第40頁,共79頁，星期六，2024年，5月41臨床試驗方案包括的內容緊急揭盲隨藥品下發(fā)的應急信件只有在該名患者發(fā)生嚴重不良事件，需立即查明所服藥品的種類時，由研究單位的主要研究者拆閱一旦揭盲，該患者將被中止試驗，并作為脫落病例處理處理結果通知臨床監(jiān)查員研究人員還應在CRF中詳細記錄揭盲的理由、日期并簽字。

第41頁,共79頁，星期六，2024年，5月42臨床試驗方案包括的內容統(tǒng)計分析計劃，統(tǒng)計分析數據集的定義和選擇//1樣本含量估計根據試驗的主要目標來確定。樣本含量的確定與以下因素有關主要指標的性質（定量指標或定性指標）研究總體參數的估計值（由文獻或預試驗得到）臨床上認為有意義的差值、檢驗統(tǒng)計量、檢驗假設、Ⅰ型和Ⅱ型錯誤概率等。第42頁,共79頁，星期六，2024年，5月43臨床試驗方案包括的內容統(tǒng)計分析計劃，統(tǒng)計分析數據集的定義和選擇//2統(tǒng)計分析數據的選擇

意向性分析（ITT，intention－to－treat）：對所有經過隨機化分組、分配了隨機號的全部病例，成為愿意治療人群。統(tǒng)計分析時將其中未能觀察到全部治療過程的病例資料，用最后一次觀察數據結轉到試驗最終結果，對療效和不良事件發(fā)生率進行意向性分析。符合方案數據分析（PPP：Per－ProtocolPopulation）：所有符合試驗方案、依從性好（服用試驗用藥數量在80%-120%）、試驗期間未服禁止用藥、完成CRF規(guī)定填寫內容的病例，對其療效進行統(tǒng)計分析。

第43頁,共79頁，星期六，2024年，5月44臨床試驗方案包括的內容統(tǒng)計分析計劃，統(tǒng)計分析數據集的定義和選擇//3統(tǒng)計分析計劃根據研究目的、研究設計方案和觀察資料的性質等特點加以選擇明確統(tǒng)計檢驗的單雙側性、統(tǒng)計學意義的顯著性水平、不同性質資料的統(tǒng)計描述和假設檢驗方法，以及將采用的統(tǒng)計分析軟件名稱等主要分析內容應包括病例脫落分析、基線值的同質性分析、有效性分析和安全性分析這幾個方面。第44頁,共79頁，星期六，2024年，5月45臨床試驗方案包括的內容數據管理和數據可溯源性的規(guī)定//1CRF一式三份（無碳復寫）將CRF的第一頁將送交參加本臨床試驗的數據管理人員統(tǒng)一建立數據庫。所有數據將采用計算機軟件編制數據錄入程序進行雙份錄入。有疑問表格通過臨床監(jiān)查員轉交研究者進行數據審核，研究者應盡快回答并返回。在盲態(tài)審核并認為所建立的數據庫正確后，將由主要研究者、申辦者、統(tǒng)計分析人員和藥品監(jiān)督管理人員對數據進行鎖定。第45頁,共79頁，星期六，2024年，5月46臨床試驗方案包括的內容數據管理和數據可溯源性的規(guī)定//2鎖定后的數據文件不允許再作變動。數據庫將交統(tǒng)計分析人員按統(tǒng)計計劃書要求進行統(tǒng)計分析。如果是雙盲臨床試驗將采用兩次揭盲的方法進行揭盲。第一次揭盲在數據鎖定后，交統(tǒng)計分析人員進行統(tǒng)計分析時第二次揭盲在完成統(tǒng)計分析后，并由統(tǒng)計分析人員寫出統(tǒng)計分析報告時進行。經揭盲后的統(tǒng)計分析報告文本試驗的主要研究者寫出研究報告。第46頁,共79頁，星期六，2024年，5月47臨床試驗方案包括的內容臨床試驗的質量控制與質量保證制訂相關制度、SOP等項目負責人－專業(yè)負責人－機構辦公室監(jiān)査員稽查員第47頁,共79頁，星期六，2024年，5月48臨床試驗方案包括的內容試驗相關的倫理學必須遵循赫爾辛基宣言（2000年版）中有關臨床試驗研究規(guī)范、法規(guī)進行倫理委員會批準該試驗方案后方可實施臨床試驗簽署知情同意書第48頁,共79頁，星期六，2024年，5月49臨床試驗方案包括的內容臨床試驗預期的進度和完成日期試驗結束后的隨訪和醫(yī)療措施各方承擔的職責及其他有關規(guī)定參考文獻第49頁,共79頁，星期六，2024年，5月50臨床研究方案設計的基本原則臨床試驗方案包括的內容各期臨床試驗方案設計要點臨床試驗方案設計模板第50頁,共79頁，星期六，2024年，5月51I期臨床試驗

初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學，為制定給藥方案提供依據。I期臨床試驗方案應包括依次進行的三部分單次給藥耐受性試驗方案單次給藥藥代動力學試驗方案連續(xù)給藥藥代動力學試驗方案

第51頁,共79頁，星期六，2024年，5月52單次給藥耐受性試驗設計與研究方法要點一般采用無對照開放試驗，必要時設安慰劑對照組進行隨機雙盲對照試驗。最小初試劑量按Blackwell改良法計算并參考同類藥物臨床用量進行估算最大劑量組的確定（相當于或略高于常用臨床劑量的高限）。第52頁,共79頁，星期六，2024年，5月53單次給藥耐受性試驗設計與研究方法要點劑量組通常設5個單次給藥的劑量組，最小與最大劑量之間設3組，劑量與臨床接近的組人數8～10人，其余各組每組5～6人。由最小劑量組開始逐組進行試驗，在確定前一個劑量組安全耐受前提下開始下一個劑量，每人只接受一個劑量，不得在同一受試者中在單次給藥耐受性試驗時進行劑量遞增連續(xù)試驗。方案設計時需對試驗藥物可能出現(xiàn)的不良反應有充分的認識和估計，方案應包括處理意外的條件和措施與試驗方案同時設計好病例報告表（CaseReportforms,CRFs）、流程圖（Chart）與各項觀察指標。第53頁,共79頁，星期六，2024年，5月54初試劑量的確定Blackwell法初試劑量不超過敏感動物LD50的1/600或最小有效劑量的1/60.改良Blackwell法兩種動物LD50的1/600及兩種動物長期毒性試驗中出現(xiàn)毒性劑量的1/60，這四者中取其最低量.Dollery法最敏感動物的最有效劑量的1%~2%及同類藥物臨床治療量的1/10.第54頁,共79頁，星期六，2024年，5月55某一類新藥，其臨床前研究表明，在急性毒性試驗中該藥的小鼠LD50為3000mg/kg，大鼠LD50為960mg/kg；在長期毒性試驗中，狗出現(xiàn)毒性的劑量為180mg/kg。按LD50的1/600及長期毒性試驗的1/60計算，其劑量分別為5mg/kg，1.5mg/kg及3mg/kg,取其中最低劑量計算，人體耐受性試驗初試劑量確定為1.5mg/kg。舉例第55頁,共79頁，星期六，2024年，5月56最大劑量的確定臨床應用同類藥單次最大劑量；用動物在長期毒性實驗中引起癥狀或肝臟可逆性損害的1/10。第56頁,共79頁，星期六，2024年，5月57單次給藥藥代動力學試驗設計與研究方法要點劑量選擇

選擇單次給藥耐受性試驗中全組受試者均能耐受的高、中、低3個劑量，其中，中劑量應與準備進行臨床Ⅱ期試驗的劑量相同或接近，3個劑量之間應呈等比或等差關系。受試者選擇

選擇符合入選標準的8~10名健康男性青年志愿者，篩選前簽署知情同意書。試驗設計采用三向交叉拉丁方設計全部受試者隨機進入3個試驗組，每組受試者每次試驗時分別接受不同劑量的試驗藥，3次試驗后，每名受試者均按拉丁方設計的順序接受過高、中、低三個劑量，兩次試驗間隔均超過5個半衰期，一般間隔7~10天。

第57頁,共79頁，星期六，2024年，5月58三向交叉拉丁方方案

隨機分組第一次試驗劑量第二次試驗劑量第三次試驗劑量第一組低中高第二組中高低第三組高低中第58頁,共79頁，星期六，2024年，5月59生物樣本選擇適宜的分離測試方法，最常用的方法為高效液相色譜法。應詳細寫明具體的測試方法、測試條件和所用儀器名稱、型號、生產廠與出廠日期。

藥代動力學測定方法的標準化與質控方法精確度（Precision）重復性（Reproducibility）靈敏度（Sensitivity）回收率（Recovery）特異性（Specificity）相關系數（CorrelationCoefficient）

第59頁,共79頁，星期六，2024年，5月60藥代動力學測定應按SFDA審評要求提供藥代動力學參數藥代動力學研究總結報告應提供研究設計與研究方法測試方法、條件及標準化考核結果每名受試者給藥后各時間點血藥濃度、尿濃度與尿中累積排出量的均數±標準差，藥時曲線圖對所得藥代動力學參數進行分析，說明其臨床意義，對Ⅱ期臨床試驗方案提出建議。第60頁,共79頁，星期六，2024年，5月61連續(xù)給藥藥代動力學與耐受性試驗設計與研究方法要點受試者選擇8~10名健康男性青年志愿受試者，篩選前簽署知情同意書，各項健康檢查觀察項目同單次給藥耐受性試驗。受試者于給藥前24小時、給藥后24小時、給藥后72小時（第四天）及給藥7天后（第八天即停藥后24小時）進行全部檢查，檢查項目與觀察時間點應符合審評要求（包括國內、國際）全部受試者試驗前1日入?、衿诓》?，接受給藥前24小時各項檢查，晚餐后禁食12小時。試驗當天空腹給藥，給藥后2小時進標準早餐。劑量選用準備進行Ⅱ期試驗的劑量，每日1次或2次，間隔12小時，連續(xù)給藥7天。

第61頁,共79頁，星期六，2024年，5月62II期臨床試驗治療作用初步評價階段。目的：初步評價藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設計和給藥劑量方案的確定提供依據。此階段的研究設計可以根據具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機盲法對照臨床試驗。

第62頁,共79頁，星期六，2024年，5月63Ⅱ期臨床試驗方案設計需遵守的原則《赫爾辛基宣言》我國《藥品注冊管理辦法》我國GCP指導原則。即《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》WHO的GCP指導原則ICH-GCP指導原則。進行國外一類新藥（特別是ICH成員國的一類新藥）臨床試驗時，除執(zhí)行我國各項指導原則與法規(guī)要求外，尚需符合ICH-GCP要求。我國《新藥（西藥）臨床研究指導原則》。第63頁,共79頁，星期六，2024年，5月64Ⅱ期臨床試驗方案設計中

倫理方面考慮要點

臨床試驗方案設計應遵照執(zhí)行以下幾點。赫爾辛基宣言倫理原則。GCP指導原則SFDA注冊要求臨床試驗方案設計前應認真評估試驗的利益與風險確保試驗設計中充分考慮到受試者的權利、利益、安全與隱私。

第64頁,共79頁，星期六，2024年，5月65臨床試驗方案（Protocol）、病例報告表（CRFs）與受試者知情同意書（InformedConsentForm）均應在試驗前經倫理委員會審議批準，并獲得批準件治療起始前需獲得每例受試者完全自愿地簽署的知情同意書參加試驗的醫(yī)生應時刻負有醫(yī)療職責每個參加試驗的研究人員應具有合格的資格并經過很好的訓練臨床試驗應建立試驗質量控制系統(tǒng)第65頁,共79頁，星期六，2024年，5月66Ⅱ期臨床試驗方案設計中

技術方面考慮要求

試驗方案設計時應充分考慮到GCP指導原則中有關方面的規(guī)定；應符合《新藥臨床研究指導原則》中有關類別藥物所規(guī)定的技術標準；應嚴格執(zhí)行SFDA《藥品注冊管理辦法》中規(guī)定的注冊要求應規(guī)定明確的診斷標準，以及觀察療效與不良反應的技術指標和判定指標為正常或異常的標準第66頁,共79頁，星期六，2024年，5月67Ⅱ期試驗必須設對照組進行盲法隨機對照試驗，常采用雙盲隨機平行對照試驗（Double-Blind,Randomized,ParallelControlledClinicalTrial）盲法試驗申辦者需提供外觀、色香味均需一致的試驗藥與對照藥，并只標明A藥B藥，試驗者與受試者均不知A藥與B藥何者為試驗藥。如制備A、B兩藥無區(qū)別確有困難時，可采用雙盲雙模擬法（Double-Blind,DoubleDummyTechnique），即同時制備與A藥一致的安慰劑（C），和與B藥一致的安慰劑（D），兩組病例隨機分組，分別服用2種藥，一組服A+D，另一組服B+C，兩組之間所服藥物的外觀與色香味均無區(qū)別。

第67頁,共79頁，星期六，2024年，5月68表1雙盲、雙模擬法試驗的服藥方法

服藥分組

服藥種類

試驗藥組

●+△

對照藥組

○+▲

注：●A藥；○A藥安慰劑；▲B藥；△B藥安慰劑。

第68頁,共79頁，星期六，2024年，5月69Ⅱ期臨床病例數估計（AssessmentofTrialSize）各期臨床試驗病例數需符合SFDA《藥品注冊管理辦法》規(guī)定要求，Ⅱ期試驗按規(guī)定需進行盲法隨機對照試驗100對，即試驗藥與對照藥各100例共計200例。根據試驗需要，按統(tǒng)計學要求估算試驗例數。如試驗藥療效明顯超過對照藥時，為獲得試驗藥優(yōu)于對照藥具有統(tǒng)計學顯著意義，可按有關公式求出應該試驗的例數。

第69頁,共79頁，星期六，2024年，5月70病例選擇入選標準（InclusionCriteria）、病例排除標準（ExclusionCriteria）與病例退出標準（WithdrawalCriteria）。根據不同類別的藥物特點和試驗要求在試驗方案中規(guī)定明確的標準劑量與給藥方法（DosageandAdminist