葡萄糖依賴性降糖機(jī)制

關(guān)于葡萄糖依賴性降糖機(jī)制內(nèi)容血糖控制面臨挑戰(zhàn)和策略高血糖，低血糖，血糖波動DPP-4抑制劑：真正葡萄糖依賴性機(jī)制西格列汀(捷諾維

)精準(zhǔn)降糖及臨床用藥指導(dǎo)第2頁,共67頁，星期六，2024年，5月1)WenyingYangetal.NEnglJMed2010:362:1090-11012)中國2型糖尿病防治指南。中華內(nèi)分泌與代謝雜志.2008;24(2)3)中國14省市糖尿病和代謝綜合征得患病率調(diào)查

中國糖尿病患病率迅速增長

調(diào)查年份糖尿病發(fā)病率%第3頁,共67頁，星期六，2024年，5月糖尿病控制面臨的挑戰(zhàn)高患病率低達(dá)標(biāo)率第4頁,共67頁，星期六，2024年，5月隨訪3.5年強(qiáng)化治療組死亡率高而中止強(qiáng)化治療強(qiáng)化治療組嚴(yán)重低血糖年發(fā)生率高（

3.3%vs1.1%）發(fā)生過嚴(yán)重低血糖的患者死亡率高（3.1%vs1.2%）ACCORD：治療對血糖控制的影響ACCORD：治療對全因死亡率的影響HbA1c(%)時間(年)強(qiáng)化治療強(qiáng)化治療標(biāo)準(zhǔn)治療標(biāo)準(zhǔn)治療發(fā)生事件的患者(%)ACCORD：

低血糖可能抵消血糖達(dá)標(biāo)的獲益時間(年)NEnglJMed,2008;358:2545~25596.4%7.5%第5頁,共67頁，星期六，2024年，5月VADT

低血糖是心血管事件的重要危險(xiǎn)因素對心血管有益對心血管有害EASD2008風(fēng)險(xiǎn)化第6頁,共67頁，星期六，2024年，5月糖尿病人低血糖發(fā)生率高于想象

無感知的低血糖可能被漏報(bào)在連續(xù)3天血糖監(jiān)控1

70％以上的低血糖發(fā)生在晚上其他研究者也有類似發(fā)現(xiàn)2,31.Copyright?2003AmericanDiabetesAssociation.

ChicoAetal.DiabetesCare.2003;26(4):1153–1157.ReprintedwithpermissionfromtheAmericanDiabetesAssociation.

2.WeberKKetal.ExpClinEndocrinolDiabetes.2007;115(8):491–494.3.ZickRetal.DiabTechnolTher.2007;9(6):483–492.0255075100所有糖尿病患者1型糖尿病患者患者比例,%2型糖尿病患者55.762.546.6發(fā)生≥1次未識別的低血糖事件的患者,%n=70n=40n=30第7頁,共67頁，星期六，2024年，5月1型糖尿病2型糖尿病SH發(fā)生率6倍3.53.02.52.01.51.00.50SH發(fā)生率9倍3.53.02.52.01.51.00.50事件/病人/年事件/病人/年有感知的低血糖無感知的低血糖有感知的低血糖無感知的低血糖1.GoldA.E.etal.DiabetesCare17:697-703,19942.HendersonJ.N.etal.DiabeticMed20；1016-1012,2003無感知低血糖增加嚴(yán)重低血糖(SH)的發(fā)生危險(xiǎn)6-9倍2.830.480.222.15第8頁,共67頁，星期六，2024年，5月即使輕度低血糖也對患者有危害輕微低血糖夜間無癥狀性低血糖無低血糖前期癥狀無意識性低血糖反復(fù)發(fā)作嚴(yán)重低血糖預(yù)后不良內(nèi)源性胰島素分泌失調(diào)胰高血糖素反應(yīng)缺陷自主神經(jīng)反應(yīng)衰竭感知閾值下調(diào)1.B?berE,etal.JPediatrEndocrinolMetab.2005Sep;18(9):831-412.PHILIPE,etal.DiabetesCare26:1902–1912,20033.張良巖，2002年第42卷第1期山東醫(yī)藥第9頁,共67頁，星期六，2024年，5月老年患者更易發(fā)生嚴(yán)重低血糖3.03.54.02.5動脈血糖（mmol/L）年輕患者感知低血糖閾值發(fā)生嚴(yán)重低血糖閾值老年人不僅對低血糖感知閾值下降而且嚴(yán)重低血糖的閾值高于年輕人DiabetesCare.1997Feb;20（2）:135-41.老年患者0.0±0.20.8±0.1P<0.007第10頁,共67頁，星期六，2024年，5月血糖代謝紊亂糖尿病的“血糖代謝紊亂”表現(xiàn)3方面

：

空腹血糖升高

餐后血糖升高

血糖波動性： 也是糖尿病慢性并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素1)陸菊明，中華糖尿病雜志，2009,1(1):9~112)賈偉平等，中華內(nèi)分泌代謝雜志,26(3):261~4第11頁,共67頁，星期六，2024年，5月2型糖尿病的血糖波動顯著增大1）陸菊明，等。中華醫(yī)學(xué)雜志，2009，89（10）：669~6722）中國老年學(xué)雜志，2010，30：2557~9第12頁,共67頁，星期六，2024年，5月血糖波動的危害性甚于單純高血糖血糖波動誘發(fā)機(jī)體氧化應(yīng)激臨床造成T2DM患者血糖波動過大主要有2個原因：

未經(jīng)控制的餐后高血糖治療不當(dāng)導(dǎo)致的低血糖1）中華內(nèi)分泌代謝雜志，2010，26（3）：261~42）中國老年學(xué)雜志，2010，30：2557~9第13頁,共67頁，星期六，2024年，5月血糖控制策略ADA(2008)

達(dá)標(biāo)就是盡可能使HbA1c接近正常值而無明顯低血糖發(fā)生IDF(2005)IDF(2005)有時用胰島素或磺脲類提高治療目標(biāo)，可能會增加低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)選擇低成本的藥物，但應(yīng)注意低血糖問題AACE/ACE(2010)：

2型糖尿病藥物選擇時要首先考慮低血糖風(fēng)險(xiǎn)和程度最小化1.ADA.DiabetesCare.2008;31(suppl1):S12–S54.

2.SkylerJSetal.DiabetesCare.2009;32(1):187–192.3.JointstatementfromACC,ADAandAHArevisesrecommendationsforglycemictargetsforsomepatients[pressrelease].December17,2008.4.GlycemicControlAlgorithm,EndocrPract.2009;15(No.6)541第14頁,共67頁，星期六，2024年，5月理想的血糖控制HbA1c持續(xù)達(dá)標(biāo)減少血糖波動：改善餐后高血糖避免低血糖1)陸菊明，中華糖尿病雜志，2009,1(1):9~112)賈偉平等，中華內(nèi)分泌代謝雜志,26(3):261~4第15頁,共67頁，星期六，2024年，5月內(nèi)容血糖控制面臨挑戰(zhàn)和策略高血糖，低血糖，血糖波動DPP-4抑制劑：真正葡萄糖依賴性機(jī)制西格列汀(捷諾維

)精準(zhǔn)降糖及臨床用藥指導(dǎo)第16頁,共67頁，星期六，2024年，5月腸道通過Ⅰ內(nèi)分泌傳導(dǎo)，Ⅱ神經(jīng)傳導(dǎo)，Ⅲ底物刺激，調(diào)控胰島不同細(xì)胞的激素分泌腸-胰島軸

精細(xì)的神經(jīng)內(nèi)分泌血糖調(diào)節(jié)系統(tǒng)碳水化合物氨基酸脂肪酸氫離子腸道胰島1)CreutzfeldtW,Diabetologia,1979,16:75~852)KiefferTJ,etal.EndocrRev.1999;20:876–913.第17頁,共67頁，星期六，2024年，5月“Gut-derivedfactorsthatincreaseglucose-stimulatedinsulinsecretion”In

●cre

●tin

Intestine

Secretion

InsulinCreutzfeldt.Diabetologia.1985;28:565.腸促胰素第18頁,共67頁，星期六，2024年，5月腸促胰素YAEGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNQTIGIP：葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRGGLP-1：胰高血糖素樣肽1以綠色顯示的氨基酸與胰高血糖素的結(jié)構(gòu)具有同源性。Drucker.DiabetesCare.2003;26:2929.第19頁,共67頁，星期六，2024年，5月腸促胰素精細(xì)調(diào)節(jié)

胰島素與胰高血糖素的平衡1）MeeceJ.CurrMedResOpin.2007Apr;23(4):933-442）RijkelijkhuizenJM,etal.Metabolism.2010,59(4):502-511.3）KiefferTJ,etal.EndocrRev.1999;20:876–913.

腸道糖吸收，促進(jìn)腸基底部囊泡分泌GLP-1從而增加胰島素分泌，并降低胰高血糖素分泌1高碳水化合物飲食比低碳水化合物或高脂飲食，更能增加GLP-1釋放2腸促胰島激素在胰島素與胰高血糖素之間起關(guān)鍵性的平衡作用1人結(jié)腸粘膜3：基底部囊泡分泌GLP-1管腔絨毛第20頁,共67頁，星期六，2024年，5月GLP-1GIP分泌部位回腸和結(jié)腸的L細(xì)胞十二指腸和空腸的K細(xì)胞基礎(chǔ)濃度5-10pmol/L0.1nmol/L餐后濃度2-3倍2-5倍生理效應(yīng)調(diào)節(jié)糖代謝平衡調(diào)節(jié)糖代謝平衡人體內(nèi)的腸促胰素第21頁,共67頁，星期六，2024年，5月ATP敏感性鉀通道胰島素釋放胰島素顆粒胰島β細(xì)胞GLP-1受體葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白腸促胰素-真正葡萄糖依賴性依賴葡萄糖產(chǎn)生的ATP→CAMP放大促泌葡萄糖Km=7-9mM葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖激酶電壓依賴性Ca2+通道第22頁,共67頁，星期六，2024年，5月N=10patientswithtype2diabetes.Patientswerestudiedontwooccasions.AregularmealanddrugschedulewasallowedforonedaybetweentheexperimentswithGLP-1andplacebo.葡萄糖

(mmol/L)胰高血糖素(pmol/L)時間

(分鐘)2502001501005015.012.510.07.55.02015105060120180240安慰劑GLP-1輸注胰島素

(pmol/L)*******************當(dāng)血糖達(dá)到正常，GLP-1調(diào)節(jié)胰島素和胰高糖素效應(yīng)減弱InfusionNauckMAetalDiabetologia1993;36:741–744.*p<0.05GLP-1vs.安慰劑GLP-1葡萄糖依賴性

促進(jìn)胰島素分泌，抑制胰高糖素分泌第23頁,共67頁，星期六，2024年，5月腸促胰素增強(qiáng)T2DM患者

第一及第二時相胰島素應(yīng)答2型糖尿病早期胰島素AUC0-20min(20minxnmol/L)**2型糖尿病晚期胰島素AUC20-120min(100minxnmol/L)**GLP-1和GIP增加第一時相的胰島素應(yīng)答反應(yīng)GLP-1增加第二時相的胰島素應(yīng)答反應(yīng)Vilsb?llTetal.JClinEndocrinolMetab.2003:88;4897–4903****生理鹽水生理鹽水*

leanpatientswithtype2diabetes,whounderwent3hyperglycemicclampswithcontinuousinfusionofsaline,GLP-1orGIP.，N=6P<0.05vs生理鹽水.;**P<0.05vs生理鹽水和GIP. Dataare(mean±SEM)fromthecohortof第24頁,共67頁，星期六，2024年，5月Nauck,M.A.etal.JClinEndocrinolMetab2002;87:1239-1246低血糖時GLP-1不促進(jìn)胰島素分泌、不抑制胰高糖素分泌duringhyperinsulinemic,stepwisehypoglycemicclamptestswithaninfusionofexogenousGLP-1ninehealthyvolunteers.第25頁,共67頁，星期六，2024年，5月GLP-1促胰島素分泌效應(yīng)與GLP-1濃度無關(guān)QualmannCetal.ActaDiabetol.1995;32(1):

13GLP-1以葡萄糖依賴方式調(diào)節(jié)胰島素和胰高糖素分泌GLP-1無論劑量高低，都不會引起低血糖7例健康志愿者GLP-1wasinfusedintravenouslyat0.3,0.9and2.7pmol/kgperminfor30min第26頁,共67頁，星期六，2024年，5月不同濃度的瑞格列奈和格列本脲

對完整細(xì)胞KATP電流的作用

胰島素促泌劑藥物濃度越高抑制KATP通道的促泌效應(yīng)越強(qiáng)GromadaJetal.Diabetologia.1995;38:1025-1032細(xì)胞的最大電流振幅呈藥物濃度依賴性下降。即對K通道的抑制作用隨藥物濃度增加而逐漸增強(qiáng)I：電流振幅變化；Ic：無抑制藥物時的電流振幅最大變化采用非線性最小方差計(jì)算第27頁,共67頁，星期六，2024年，5月胰島素釋放胰島β細(xì)胞GLP-1受體葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白胰島素顆粒電壓依賴性Ca2+通道傳統(tǒng)胰島素促泌劑刺激β細(xì)胞分泌胰島素與葡萄糖無交叉點(diǎn)—

非葡萄糖依賴性ATP敏感性鉀通道磺脲第28頁,共67頁，星期六，2024年，5月腸促胰素類胰島素促泌劑（磺脲及格列奈類）葡萄糖依賴性調(diào)節(jié)胰島素分泌GLP-1與受體結(jié)合后，依賴葡萄糖產(chǎn)生的ATP轉(zhuǎn)化為cAMP途徑，增加細(xì)胞內(nèi)的鈣(Ca2+)，促進(jìn)囊泡釋放胰島素。只在高血糖時，促胰島素分泌非葡萄糖依賴性刺激胰島素分泌SU與SUR1結(jié)合后，導(dǎo)致Kir6.2關(guān)閉，使細(xì)胞膜去極化，鈣離子內(nèi)流，促進(jìn)胰島素釋放。與葡萄糖無交叉點(diǎn)

不論血糖高低，促胰島素分泌不同的胰島素促泌機(jī)制FarretA,etal.FundamClinPharmacol.2005;19(6):647-56.

第29頁,共67頁，星期六，2024年，5月腸促胰素類胰島素促泌劑（磺脲及格列奈類）GLP-1與受體結(jié)合后，依賴葡萄糖產(chǎn)生的ATP轉(zhuǎn)化為cAMP途徑，增加細(xì)胞內(nèi)的鈣(Ca2+)，促進(jìn)囊泡釋放胰島素。葡萄糖依賴性調(diào)節(jié)胰島素分泌SU與SUR1結(jié)合后，導(dǎo)致Kir6.2關(guān)閉，使細(xì)胞膜去極化，鈣離子內(nèi)流非葡萄糖依賴性刺激胰島素分泌不同的胰島素促泌機(jī)制FarretA,etal.FundamClinPharmacol.2005;19(6):647-56.

第30頁,共67頁，星期六，2024年，5月GLP-1GIP生物活性半衰期2分鐘7分鐘滅活酶DPP-4DPP-4代謝和清除腎臟清除腎臟清除腸促胰素迅速被DPP-4酶滅活第31頁,共67頁，星期六，2024年，5月釋放腸促胰島激素腸道Endocrinology.2004;145:2653–2659;Lancet.2002;359:824–830;CurrDiabRep.2003;3:365–372;DiabetesMetabResRev.2002;18:430–441;CurrMedChem.2003;10:2471–2483;DiabetesCare.1996;19:580–586;DiabetesCare.2003;26:2929–2940.CurrMedResOpin.2009;25(10):2507–2514.

西格列汀(捷諾維

)24小時抑制DPP-4酶

24小時延長內(nèi)源性GLP-1活性數(shù)分鐘內(nèi)GLP-1和GIP失活DPP-4酶肌肉脂肪糖攝取↑肝臟糖輸出↓降血糖葡萄糖依賴性

胰島素b細(xì)胞a細(xì)胞胰島

胰高血糖素葡萄糖依賴性24小時活性GLP-1

和GIP第32頁,共67頁，星期六，2024年，5月西格列汀(捷諾維

)率先上市的高選擇性DPP-4抑制劑Kimetal.,JMedChem.2005Jan13;48(1):141-51

第33頁,共67頁，星期六，2024年，5月內(nèi)容血糖控制面臨挑戰(zhàn)和策略高血糖，低血糖，血糖波動DPP-4抑制劑：真正葡萄糖依賴性機(jī)制西格列汀(捷諾維

)精準(zhǔn)降糖及臨床用藥指導(dǎo)第34頁,共67頁，星期六，2024年，5月臨床研究1：西格列汀(捷諾維

)亞洲人單藥安慰劑對照研究---18周;.*西格列汀與安慰劑按2:1隨機(jī)分組.單盲安慰劑篩選期中國、印度和韓國的T2DM患者18歲未使用AHA

HbA1c7.5%

且

11%使用AHAHbA1c7%且

10%雙盲治療期飲食/運(yùn)動

導(dǎo)入期R*單盲安慰劑導(dǎo)入期7.5

%

HbA1c

11%7.2mmol/LFPG15.5mmol/L第

–5周第

–2周第1天第6周第12周第18周西格列汀

100mgqd(n=352)

安慰劑

(n=178)MohanVetal.DiabetesResClinPract.2009;83:106–116.停止，如果FPG持續(xù)>15.0mmol/L>13.3mmol/L>11.1mmol/L篩選導(dǎo)入西格列汀單藥安慰劑對照研究總樣本量:530例基線HbA1c：8.7%vs

8.8%平均病程：2.1年vs1.9年第35頁,共67頁，星期六，2024年，5月西格列汀平均降低亞洲人群2小時餐后血糖PPG3.1mmol/l(P<0.001)西格列汀平均降低亞洲人群空腹血糖FPG1.7mmol/l(P<0.001)MohanVetal.DiabetesResClinPract.2009;83:106–116.FAS=全分析集;LSM=最小二乘均數(shù);SE=標(biāo)準(zhǔn)誤.西格列汀(捷諾維

):控制餐后&空腹血糖18周西格列汀單藥安慰劑對照研究第36頁,共67頁，星期六，2024年，5月西格列汀(捷諾維

)單藥治療

HbA1C降低1.0%及1.4%FAS=全分析集;LSM=最小二乘均數(shù).MohanVetal.DiabetesResClinPract.2009;83:106–116.–1.0%(–1.2to–0.8)–1.4%

(–2.0to–0.7)–1.6–1.4–1.2–1.0–0.8–0.6–0.4–0.20總隊(duì)列

基線HbA1c=8.7%(n=339)亞組基線HbA1c≥10%(n=72)減去安慰劑后HbA1c

LSM

改變，%西格列汀

100mgqd(FAS人群)18周西格列汀單藥安慰劑對照研究第37頁,共67頁，星期六，2024年，5月臨床研究2：西格列汀(捷諾維

)單藥治療

HbA1c達(dá)標(biāo)率與二甲雙胍相似AschnerP,etal.DiabetesObesMetab.2010.12(3):252-261.雙盲隨機(jī)對照研究：1050名2型糖尿病初始用藥患者,基線HbA1c6.5%-9.0%隨機(jī)進(jìn)入西格列汀100mg或二甲雙胍組（滴定劑量最大至2000mg)--24周第38頁,共67頁，星期六，2024年，5月胰島功能異常肝糖生成增多胰島素抵抗DPP-4抑制劑二甲雙胍

針對核心病理生理

空腹餐后協(xié)同降糖降餐后降空腹

雙胍DPP-4雙胍+DPP-4++++++++++++DPP-4抑制劑與雙胍聯(lián)合協(xié)同增效1）

DiabetesCare.2006;29:2632–2637.2）DiabetesCare.1998;21:1301–1305.3）AnnInternMed.2002;137:25–33.

4）JClinInvest.2001;108:1167–1174.5）EndocrinePractice,2009Sept/Oct;15(6):540–559第39頁,共67頁，星期六，2024年，5月06121824303846546270789110466.577.588.59時間(周)24周持續(xù)期延長期HbA1c(LS均值%)西格列汀100mgq.d.(n=22)二甲雙胍500mgb.i.d.(n=26)二甲雙胍1000mgb.i.d.(n=53)西格列汀50mgb.i.d.+二甲雙胍500mgb.i.d.(n=64)西格列汀50mgb.i.d.+二甲雙胍1000mgb.i.d.(n=77)Dataonfile,MSD.完成者人群臨床研究3：2年觀察西格列汀

單藥或雙胍聯(lián)合長期改善T2DM患者HbA1c第40頁,共67頁，星期六，2024年，5月篩選2周單盲安慰劑52周雙盲治療:格列吡嗪或西格列汀100mg/day8周二甲雙胍單藥導(dǎo)入Week2:入選HbA1c≥6.5%至≤10%停用原先口服藥物開始二甲雙胍治療Day1隨機(jī)分組Week52隨機(jī)雙盲,平行活性藥物對照,非劣效設(shè)計(jì)研究,入選2型糖尿病患者西格列汀100mg/day聯(lián)合二甲雙胍≥1500mg/day格列吡嗪最高20mg/day聯(lián)合二甲雙胍≥1500mg/dayNaucketal.DiabetesObesMetab.2007;9:194–205.二甲雙胍(穩(wěn)定劑量≥1500mg/day)總樣本量:1172例基線HbA1c：7.5%vs7.5%平均病程：5.9年vs5.7年52周西格列汀與格列吡嗪的比較研究臨床研究4：二甲雙胍控制不佳的患者加用

西格列汀(捷諾維

)或格列吡嗪52周比較研究第41頁,共67頁，星期六，2024年，5月Naucketal.DiabetesObesMetab.2007;9:194–205.格列吡嗪+二甲雙胍HbA1C基線分組HbA1c

自基線的改變(%)1171121791678282n=3321<7%≥7to<8%≥8to<9%39%-0.14-0.59-1.11-1.76-0.26-0.53-1.13-1.68-2.0-1.8-1.6-1.4-1.2-1.0-0.8-0.6-0.4-0.20.0西格列汀+二甲雙胍完成方案集52周西格列汀與格列吡嗪的比較研究二甲雙胍控制不佳的患者加用

西格列汀與格列吡嗪(最大至20mg/d)降糖療效相似第42頁,共67頁，星期六，2024年，5月第52周LSM自基線的改變:格列吡嗪:+1.1kg;西格列汀:–1.5kg(P<0.001).第52周LSM的組間差異(95%CI):體重差值=–2.5kg[–3.1,–2.0](P<0.001);體重(kg±SE)格列吡嗪+二甲雙胍(n=416)西格列汀+二甲雙胍(n=389)

Naucketal.DiabetesObesMetab.2007;9:194–205.西格列汀(捷諾維

)降低體重

而格列吡嗪增加體重52周西格列汀與格列吡嗪的比較研究第43頁,共67頁，星期六，2024年，5月格列吡嗪

+二甲雙胍(n=584)西格列汀+二甲雙胍(n=588)低血糖P<0.0010102030405052周低血糖發(fā)生率(%)第52周LSM的組間差異(95%CI):體重差值=–2.5kg[–3.1,–2.0](P<0.001);第52周LSM自基線的改變:格列吡嗪:+1.1kg;西格列汀:–1.5kg(P<0.001).

Naucketal.DiabetesObesMetab.2007;9:194–205.西格列汀(捷諾維

)

低血糖發(fā)生率顯著低于格列吡嗪52周西格列汀與格列吡嗪的比較研究第44頁,共67頁，星期六，2024年，5月30周臨床研究4：二甲雙胍控制不佳患者

加用西格列汀對比加用格列美脲（30周）穩(wěn)定劑量二甲雙胍單盲導(dǎo)入雙盲治療Week–2Day118歲以上2型糖尿病患者，使用二甲雙胍使用穩(wěn)定劑量(≥1500mg/天)超過12周，HbA1c6.5%–9.0%格列美脲最大劑量6mg/天qd=oncedaily;R=randomization;T2DM=type2diabetesmellitus.1.ArechavaletaRetal.DiabetesObesMetab.2011;13(2):160–168.西格列汀

100mgqdWeek–4隨機(jī)化篩選期(格列美脲起始治療劑量1mg/天，18周調(diào)整至最大劑量6mg/天)第45頁,共67頁，星期六，2024年，5月LS=leastsquares;SE=standarderror.aMeandoseofglimepiride(followingthe18-weektitrationperiod)was2.1mgperday.1.ArechavaletaRetal.DiabetesObesMetab.2011;13(2):160–168.WeekLSMean(±SE)HbA1c,%Per-ProtocolPopulation6.06.26.46.66.87.07.27.47.67.88.00612182430

(95%CI)

0.07%(–0.03,0.16)西格列汀

100mg+二甲雙胍

(n=443)格列美脲a+二甲雙胍

(n=436)–0.47–0.54二甲雙胍控制不佳患者加用

西格列汀(捷諾維)與格列美脲療效相似(30周)第46頁,共67頁，星期六，2024年，5月西格列汀低血糖發(fā)生率顯著低于格列美脲

西格列汀降低體重，格列美脲增加體重APaTPopulationAPaT=allpatientsastreated;CI=confidenceinterval.aMeandoseofglimepiride(followingthe18-weektitrationperiod)was2.1mgperday.1.ArechavaletaRetal.DiabetesObesMetab.2011;13(2):160–168.PatientsWith≥1

HypoglycemicEpisode,%

(95%CI)

–15.0%(–19.3,–10.9)(P<0.001)西格列汀+二甲雙胍(n=443)格列美脲+二甲雙胍(n=436)0612182430–1012

=–2.0kg

(P<0.001)+1.2kg–0.8kgLSMeanChange(±SE)inBodyWeightFromBaseline,kg低血糖體重第47頁,共67頁，星期六，2024年，5月10246例T2DM患者安全性匯總研究在對這些研究的亞組的附加分析中，去除磺脲或者胰島素作為背景藥物或者對照藥物的研究低血糖發(fā)生率：西格列汀組3.1次/每100人年(N=4175)非暴露組3.3次/每100人年(N=3572)組間差異=–0.1(95%CI:–1.2,0.9)Williams-HermanDetal.BMCEndocrineDisorders2010,10:7西格列汀(捷諾維

)和非暴露組相似第48頁,共67頁，星期六，2024年，5月西格列汀組不良事件（≥1次)

的發(fā)生率與非暴露組相似不良反應(yīng)事件發(fā)生率/100患者年組間差異（95%CI）西格列汀100mg非暴露組低血糖5.212.1-6.8（-8.3，-5.5）高血糖1.21.4-0.2（-0.7，0.3）血糖升高2.33.6-1.3（-2.1，-0.6）體重增加0.81.0-0.2（-0.7，0.2）腹痛1.31.7-0.5（-1.0，0.0）腹瀉6.99.6-2.3（-3.6，-1.0）惡心3.03.8-0.5（-1.3，0.3）疲乏1.82.5-0.6（-1.3，-0.0）流感樣癥狀4.55.2-0.7（-1.7，0.2）Williams-HermanD,etal.BMCEndocrDisord2010.10(1):7.第49頁,共67頁，星期六，2024年，5月Casestudy2:

西格列汀(捷諾維

)改善高血糖，避免低血糖停用“格列美脲片”改用“磷酸西格列汀片100

mg，1次/日”降糖無低糖，精準(zhǔn)降血糖第50頁,共67頁，星期六，2024年，5月A1C6.5–7.5%Monotherapy2-3Mos.2-3Mos.2-3Mos.DualTherapyMET+GLP-1orDPP4orTZDSUorGlinideA1C7.5–9.0%DualTherapy

2-3Mos.2-3Mos.TripleTherapyMET+GLP-1orDPP4+TZDGLP-1orDPP4+SUTZDA1C>9.0%

NoSymptomsDrugNaiveUnderTreatmentINSULIN±OtherAgent(s)

SymptomsINSULIN±OtherAgent(s)INSULIN±OtherAgent(s)

TripleTherapyAGIα-GlucosidaseInhibitorDPP4DPP-4InhibitorGLP-1IncretinMimeticMetMetforminSUSulfonylureaTZDThiazolidinedioneA1CGoal≤6.5%MET+GLP-1orDPP4

±SUTZDGLP-1orDPP4±TZDMET+GLP-1orDPP4TZDGlinideorSUTZD+GLP-1orDPP4MET+AGIMETDPP4

GLP-1TZDAGIMET+GLP-1或DPP4+TZDGlinideorSUINSULIN±OtherAgent(s)

美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會AACE：推薦西格列汀（捷諾維

）作為T2DM的一線治療藥物第51頁,共67頁，星期六，2024年，5月一線藥物治療二線藥物治療三線藥物治療生活方式干預(yù)生活方式干預(yù)二甲雙胍胰島素促泌劑或α糖苷酶抑制劑胰島素促泌劑或α糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類藥物或基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素GLP-1受體激動劑胰島素促泌劑或α糖苷酶抑制劑或噻唑烷二酮類藥物或DPP-4抑制劑或主要治療路徑備選治療路徑血糖控制不達(dá)標(biāo)(HbA1C>7.0%),則進(jìn)入下一步治療2010年CDS指南推薦

二甲雙胍控制不佳的患者可加用DPP-4抑制劑DPP-4抑制劑四線藥物治療基礎(chǔ)胰島素+餐時胰島素或每日3次預(yù)混胰島素類似物基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素或第52頁,共67頁，星期六，2024年，5月FDA批準(zhǔn)西格列汀(捷諾維

)

廣泛用于2型糖尿病患者適應(yīng)證FDA配合飲食控制和運(yùn)動，用于改善2型糖尿病的血糖控制

單藥治療

聯(lián)合雙胍治療

聯(lián)合磺脲治療

聯(lián)合噻唑烷二酮

聯(lián)合雙胍+磺脲

聯(lián)合雙胍+噻唑烷二酮

聯(lián)合胰島素

JANUVIA,WORLDWIDEPRODUCTCIRCULAR第53頁,共67頁，星期六，2024年，5月西格列汀的藥代動力學(xué)Tmax:1至4小時血漿半衰期:12.4小時代謝：約79%以原型經(jīng)尿液排出不抑制CYP的同工酶CYP3A4、

2C8、2C9、2D6、

1A2、

2C19、或2B6，或誘發(fā)CYP3A4未發(fā)現(xiàn)有臨床意義的藥物相互作用第54頁,共67頁，星期六，2024年，5月小結(jié)低血糖是血糖達(dá)標(biāo)的重要障礙西格列汀(捷諾維?)具有真正葡萄糖依賴性降糖改善高血糖，避免低血糖，有利于減輕血糖波動持續(xù)改善HbA1c捷諾維單藥降低亞洲患者HbA1c1.0%及1.4%捷諾維+雙胍具有協(xié)同增效，療效非劣于磺脲+雙胍葡萄糖依賴性降糖藥物具有廣闊的臨床應(yīng)用前景第55頁,共67頁，星期六，2024年，5月ThankYou!第56頁,共67頁，星期六，2024年，5月BACKUP第57頁,共67頁，星期六，2024年，5月西格列汀以葡萄糖依賴方式調(diào)節(jié)胰島素釋放餐前(120-180min)餐后(190-340min)SitagliptinPlaceboSitagliptinPlacebo血糖(mmol/L)8.79±0.058.95±0.069.34±0.039.26±0.04葡萄糖輸注率(mmol/kg/min)0.72±0.03*0.58±0.03*0.83±0.02*0.76±0.02*活性GLP-1(pmol/L)1.7±0.1*1.2±0.1*6.4±0.6*3.1±0.7*血漿胰島素(pmol/L)1279.26±228.49*752.84±231.96*5809.49±988.97*3833.64±993.13*胰島素分泌率(pmol/min)1598.4±133.2*1065.6±133.2*3230.1±266.4*2664.0±266.4*ShankerSSetal.Diabetologia.2010;53(S1):S26412例非肥胖健康志愿者，以8.9mmol/l高糖鉗夾370分鐘，在180分鐘時給與標(biāo)準(zhǔn)脂肪餐10分鐘。*P<0.0001西格列汀vs安慰劑.第58頁,共67頁，星期六，2024年，5月格列本脲以非葡萄糖依賴方式調(diào)節(jié)胰島素分泌○Placebo●Glyburide10mgBraakEWetal.DiabetesCare.2002;25(1):107-112格列本脲在16例健康志愿者中進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、交叉、安慰劑對照的階梯式低糖鉗夾試驗(yàn)。血糖濃度在3.8、3.2和2.6mmol/l時分別檢測胰島素、胰高糖素等第59