前列腺癌放療劑量模式研究進(jìn)展

前列腺癌放療劑量模式研究進(jìn)展前列腺癌的發(fā)病中國(guó)前列腺癌發(fā)病率近20年快速增長(zhǎng)！全國(guó)城市男性發(fā)病率第五位

13.31/10萬(wàn)，死亡率第九位

5.3/10萬(wàn)上海，杭州，廣州，北京最高《2012年中國(guó)腫瘤登記年報(bào)》

前列腺癌治療選擇前列腺癌治療方法選擇美國(guó)國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)(NCDB)手術(shù)

VS

放射前列腺癌治療后并發(fā)癥惰性腫瘤前列腺癌治療選擇前列腺癌治療選擇低危前列腺癌，在沒(méi)有與患者討論積極隨訪策略之前，不要開始放療。2013ASTRO公布

Choosing

Wisely?2根治性放療

（外照射，近距離）根治術(shù)后放療→輔助性→挽救性前列腺癌放射治療前列腺癌劑量效應(yīng)研究（1）homasNEade,etalIntJRadiatOncolBiolPhys.2007Jul

1;68(3):682-9前列腺癌劑量效應(yīng)研究（2）PROG

95-09:

10年結(jié)果

前列腺癌劑量效應(yīng)研究

(3)ZietmanAL,etal.JCO,28:1106,

2010低危：中高危：75.6~79.2Gy≥81Gy大分割照射：2.4~4Gy/f/4~6w（隨機(jī)試驗(yàn)中）(2.5Gy/f

×28

,70Gy

常用)SBRT: ≥6.5Gy/f5次（單一機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)）采用高度適形的放療技術(shù)（IGRT）每次圖像引導(dǎo)！2014

NCCN指南外照射推薦劑量局限期前列腺癌調(diào)強(qiáng)放療長(zhǎng)期結(jié)果1996-2000年

561例，放療劑量81Gy,中位隨訪時(shí)間7.2年8年無(wú)生化失敗生存率：低危組：85%中危組：76%高危組：72%直腸毒性：2級(jí)

1.6%，3級(jí)0.1%泌尿毒性：2級(jí) 9%， 3級(jí)3%ZelefskyMJ,JUrol.2006Oct;176(4Pt

1):1415-9.局限期前列腺癌調(diào)強(qiáng)放療長(zhǎng)期結(jié)果1997-2008年 1002例，放療劑量86.4Gy,中位隨訪5.5年7年無(wú)生化失敗生存率：低危組：98.8%中危組：85.6%高危組：67.9%胃腸毒性：2級(jí) 4.4%，3級(jí) 0.7%泌尿毒性：2級(jí)

21.1%，3級(jí)

2.2%ZelefskyMJ,IntJRadiatOncolBiolPhys.2012Jul

12.北京醫(yī)院前列腺癌放療結(jié)果124例局限期中高?；颊撸?8例（14.5%）PSA復(fù)發(fā)，9例（7.3%）遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移，3例（2.4%）死亡%3年5年8年總生存率98.69796.5無(wú)遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移生存率918675.9無(wú)生化復(fù)發(fā)生存率8478.264.6有關(guān)大分割照射低α/β的提出Haustermans1997,Brenner1999估算出前列腺癌α/β約為1-4。更多研究?jī)A向

1.5表1表1前列腺癌的?/?為1-4基本達(dá)成了共識(shí)數(shù)值小于治療毒副作用最相關(guān)的直腸粘膜的?/?值。正是前列腺癌的?/?值低于周圍正常組織的?/?的這一特點(diǎn)使得我們可能通過(guò)改變放射治療分割模式帶來(lái)治療獲益。適當(dāng)?shù)拇蠓指钪委熌Ｊ娇梢栽诓辉黾诱＝M織副作用的同時(shí)提高前列腺癌的生化控制?？偞螖?shù)少于5次的分割模式不被推薦，原因是過(guò)少的分割可能喪失掉細(xì)胞周期內(nèi)再分布和乏氧細(xì)胞再次氧和所帶來(lái)的治療獲益。前列腺大分割治療早有應(yīng)用Theideaofusinghypofractionatedradiotherapyforprostatecancerisnot

new.From1962to1984,209patientsweretreatedatSt.ThomasHospitalinLondonwithhypofractionationinitiallytoadoseof55Gyin12sessionsover28daysandlatertodosesof36Gyin6fractions(Lloyd-Davies1990).Eventhoughtreatmenttechniqueswereratherprimitivecomparedtotoday’sstandards,rectalandurologicaltoxicitywerequite

low.前列腺癌大分割一些非隨機(jī)研究每次2.5～3.5GyColorado;2009PMID19362783

–ItalyMulti-Institutional;2008(2004-2006)PMID18538488

–Montreal;2008(2001-2002)PMID18406883

--."PrincessMargaret;2007(2001-2004)PMID17606331

–USMulti-Institutional2005ASCOAbstract

–ClevelandClinic;2007(1998-2005)PMID17544601

--“ChristieHospital,UK;2009(1995-1998)PMID14630259

–St.ThomasHospital;1991(UK)(1964-1984)PMID2069876

–ChristieHospital,UK;2009(2002-2003)PMID19131179

--

“。。。。。。。。上述回顧性分析大分割治療模式提示：1.治療時(shí)間8周→5周2.單次劑量2.5～3.5Gy，總劑量56

～

70Gy與常規(guī)分割77

～

90Gy治療效果相同早期和晚期的GI、GU毒副作用沒(méi)有增加。國(guó)內(nèi)前列腺癌大分割研究2009-2011年52例局限期前列腺癌接受大分割放療劑量：67.5

Gy/2.7Gy

共25次調(diào)強(qiáng)放療。中位隨訪13個(gè)月,平均PSA由療前(40.3±36.6)ng/ml降至隨診時(shí)的(0.5±1.7)ng/ml.2例治療失敗,其中生化失敗1例、盆腔淋巴結(jié)復(fù)發(fā)1例.劉躍平,

李曄雄,

王維虎等

\《中華放射腫瘤學(xué)雜志》

2012年3期國(guó)內(nèi)前列腺癌大分割研究放療毒性反應(yīng):急性反應(yīng)：GI:2級(jí)為25％、3級(jí)為4％,GU:2級(jí)為15％、3級(jí)為2％.晚期損傷:GI:2級(jí)為17％、3級(jí)為0％,GU:2級(jí)為8％、3級(jí)為2％劉躍平,

李曄雄,

王維虎等

《中華放射腫瘤學(xué)雜志》

2012年3期病例數(shù)危險(xiǎn)度分

組總劑

量

FFBS（無(wú)生化復(fù)發(fā)生存率）≥2級(jí)RTOG晚期反應(yīng)（%)泌尿道胃腸道Pollack(2011)303中危、高危76Gy/2GyVS5y

Phoenix86%Vs8.3Vs5Vs70.2Gy/2.7Gy5y

Phoenix:86%18.36.8Lukka(2005)936低危、中危、高危66Gy

/2GyVS52.5Gy/2.63Gy

5y

Astro:60%Vs5y

Astro:53%1.3Vs1.91.3Vs1.9Yeoh(2011)217未報(bào)道64Gy/2GyVS55cGy/

2.75Gy7.5yAstro:44%Vs7.5y

Astro:44%

未報(bào)道

未報(bào)道Arcangeli(2003)168高危80Gy/2GyVS5y

Phoenix:79%Vs16Vs17Vs62Gy

/3.1Gy5y

Phoenix:85%1114常規(guī)分割和大分割隨機(jī)對(duì)照III期研究結(jié)果M.

A.

Ritter，2009年報(bào)道：一項(xiàng)多中心研究三種分割模式。64.7Gy/22fof2.94Gy58.08Gy/16fof3.63Gy51.6Gy/12fof4.3Gy?/?比按照1.5計(jì)算，3組的等效生物劑量均為82Gy。全組病人使用了IMRT和圖像引導(dǎo)。研究共入組了307例中低危前列腺癌：結(jié)果毒副作用是可以接受：20-30%病人在治療中或治療后較短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)2級(jí)GU毒性反應(yīng)，但在治療后3個(gè)月時(shí)完全恢復(fù)至基線水平。4-9%病人出現(xiàn)大于2級(jí)毒性反應(yīng)，2年后降低至2%。2年直腸出血發(fā)生率為8%，所有人均自行或者經(jīng)過(guò)干預(yù)后恢復(fù)正常，毒副作用，3組之間沒(méi)有差別(p

=

0.2)。第一組5年bPFS：94.7

+/-2.7%,隨訪3年時(shí)發(fā)現(xiàn)在3組之間沒(méi)有差異(p

=

0.95).研究者結(jié)論：毒副作用是可以接受的，且在各組之間沒(méi)有明顯差異與晚反應(yīng)組織?/?比為3的估計(jì)一致。3-5年的bPFS高，與常規(guī)分割照射結(jié)果相當(dāng)。前列腺癌大分割隨機(jī)對(duì)照研究邁阿密大學(xué)Alan

Pollack博士報(bào)告2002～2006年,303例中度/高度風(fēng)險(xiǎn)前列腺癌患者隨機(jī)分組：hIMRT

(70.2

Gy，分割劑量

2.7

Gy，151例)cIMRT(76 Gy，分割劑量 2.0

Gy，152例)兩組患者在腫瘤分期、Gleason評(píng)分、治療前基線PSA水平以及是否接受內(nèi)分泌治療及其治療時(shí)間方面均相似。應(yīng)用Phoenix定義(PSA最低值+ 2

ng/ml)評(píng)估生化失敗，臨床失敗定義為局部失敗或遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。2011年ASTRO年會(huì)前列腺癌大分割隨機(jī)對(duì)照研究組生化失敗臨床失敗2級(jí)以上GU毒性2級(jí)以上GI毒性hIMRT13.9%1.3%13.8%5.9%cIMRT14.4%1%8.9%4.1%P=0.2P=0.52011年ASTRO年會(huì)意大利羅馬Regina

Elena國(guó)立癌癥研究所隨機(jī)試驗(yàn)2002至2005年間168例局限高危前列腺癌常規(guī)分割/單次2Gy，總量80Gy的八周方案大分割/單次3.1Gy，總量62Gy的五周方案照射前列腺+精囊試驗(yàn)假定α/β比值為1.5-1.8Gy中位隨訪70個(gè)月StefanoArcangelietalIntJRadiatOncolBiolPhys.

2012意大利羅馬Regina

Elena國(guó)立癌癥研究所隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果：兩組毒性反應(yīng)沒(méi)有明顯差別兩組的失敗形式?jīng)]有明顯差別大分割組無(wú)生化失敗率優(yōu)于常規(guī)分割組兩組間的OS，和CSS（腫瘤相關(guān)生存率）沒(méi)有顯著性差別。StefanoArcangelietalIntJRadiatOncolBiolPhys.

2012研究編號(hào)時(shí)間計(jì)劃入組病例研究設(shè)計(jì)觀察指標(biāo)目前狀態(tài)RTOG-0415NCT003317732006,4-2015,11111570Gy/28f,,2.5Gy/fVS73.8Gy/41f,,1.8Gy/fDFS尚未完成NCIC（加拿大）NCT003047592006,5-2015,6120460Gy

/20f,3Gy/fVS78Gy/39f,

2Gy/fFFBF尚未完成M.D.AndersonNCT006678882001,1-2015,122576.5Gy/42f,1.8Gy/fVS72cGy/30f

,2.4Gy/fFFBF尚未完成UKMRC/CHHIPNCT003925352001,1-2012,9216378Gy/39f,2Gy/fVS57cGy/19f

,3Gy/fVSGI/GUtoxicityFFBF尚未完成60Gy/

20f,3Gy/f正在進(jìn)行的隨機(jī)研究大分割隨機(jī)研究早期報(bào)告和中期的報(bào)告RTOG0415；Ontario；MDAnderson；UK

。將hypo-同常規(guī)分割進(jìn)行比較：hypo-的劑量為2.5～3Gy/fx，這些研究顯示：hypo-的可行性，hypo-沒(méi)有增加副作用且顯著減少了治療時(shí)間和治療相關(guān)費(fèi)用。RTOG-0938超大分割RandomizedPhaseII

TrialWinthropUniversity,

USA30435-36.25

Gy/5fDrexelUniversity5035-37.5Gy

/5f結(jié)果隨訪2.5年，僅4人復(fù)發(fā)，急性反應(yīng)：2級(jí)5%晚期反應(yīng):

2級(jí)GU為6%2級(jí)GI為3%急性GU：2級(jí)10%，3級(jí)占6%；急性GI：無(wú)2-3級(jí)GI反應(yīng)Naples11235-36/5f隨訪2年:

bPFS

98%3

級(jí)GI

1例.

82%性功能下降Stanford5636.25/5fVirginia

Mason4033.5/5fSeoul4432-36/4隨訪2.7年時(shí)，無(wú)PSA復(fù)發(fā)，晚期3級(jí)GU為5%,4級(jí)為0；沒(méi)有大于3級(jí)的GI反應(yīng)隨訪4年，bPFS

70%晚期G3-4反應(yīng)：無(wú)G1-2反應(yīng):GU45%，GI37%ED發(fā)生率23%3年，bPFS

70%,OS

100%SBRT一些研究例數(shù) 劑量分割King,2008年報(bào)道早期低危前列腺癌的研究結(jié)果Stanford

reported

41

例:36.25Gy/5fractions最初21例采用連續(xù)治療，由于較高的直腸反應(yīng)而后改為隔日治療（3次/周），結(jié)果顯示隨訪33月，沒(méi)有出現(xiàn)3,4級(jí)毒性反應(yīng)。Menkarios，2009年報(bào)道一項(xiàng)大分割放療治療早期低危前列腺癌(T1a-T2a,Gleason≤

6andPSA<

10)的多中心研究。45Gy/9f，每周1次，80例，平均隨訪17月，急性泌尿道毒性:RTOG2級(jí)和3級(jí)反應(yīng)31% and 5%,4級(jí)為0。急性腸道毒性反應(yīng):1-2級(jí)為14%,沒(méi)有見到3-4級(jí)病例。晚期≥ 3級(jí)反應(yīng)分別是

3% (GU) and 8% (GI)。性功能方面37%穩(wěn)定，15%提高，48%減退。未見生化失敗。結(jié)果提示研究方案可行。ＳＢＲＴ前列腺癌SBRT（主要射波刀）是近十年的回顧性研究，規(guī)模相對(duì)較小。放療劑量在32.5-45Gy/5次,左右。研究結(jié)果提示：無(wú)疾病進(jìn)展生存率、總生存率還是急性期、晚期毒副作用均比較理想。SBRT療程短、費(fèi)用低，體現(xiàn)了精確放療的優(yōu)勢(shì)。目前的大多數(shù)研究觀察期仍然比較短，尚需更長(zhǎng)期的觀察。前列腺癌SBRT大分割照射需植入金標(biāo)UROLOGY71(2),

2008EUROPEANUROLOGY56(20