抗菌藥物概論（藥理學(xué)課件）

第33章

抗菌藥物概述

化學(xué)治療藥物抗微生物藥抗寄生蟲藥抗惡性腫瘤藥抗生素人工合成的抗菌藥

抗微生物藥？抗微生物藥：抑制、殺滅病原微生物，用于防治感染性疾病的藥物。包括：抗菌藥、抗真菌藥、抗病毒藥。

1）天然抗生素：由微生物培養(yǎng)液中提取的，如青霉素G。

2）人工半合成抗生素：對天然抗生素進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造后獲得的，如阿莫西林。由某些微生物（細(xì)菌、真菌、放線菌等）產(chǎn)生的，能抑制或殺滅其他微生物的物質(zhì)。抗生素機(jī)體、藥物和病原微生物的關(guān)系

2.抗菌譜：抗菌藥物的抗菌作用范圍，是臨床選藥的基礎(chǔ)。

1）窄譜抗菌藥：只對單一菌種或某些菌屬有抗菌作用。如異煙肼、青霉素G。2）廣譜抗菌藥：對多種病原微生物均有抗菌作用。如四環(huán)素、氯霉素。AddYourText3.抑菌藥具有抑制細(xì)菌生長、繁殖，但是無殺滅細(xì)菌作用的藥物。四環(huán)素類、紅霉素類、磺胺類。4.殺菌藥不但能抑制細(xì)菌生長繁殖，而且能殺滅細(xì)菌的藥物。β－內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類。

抗菌活性是抗菌藥抑制或殺滅病原微生物的能力。最低抑菌濃度（MIC）：能夠抑制培養(yǎng)基中細(xì)菌生長的最低藥物濃度。最低殺菌濃度（MBC）：能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌的最低藥物濃度。

抗菌活性5CI是化療藥的治療指數(shù)，一般用半數(shù)致死量（LD50）與半數(shù)有效量（ED50）的比值來表示?；熤笖?shù)（CI）6臨床價(jià)值↑CI↑藥物治療效果↑對機(jī)體的毒性↓PAE是抗生素在撤藥后其濃度低于最低抑菌濃度時(shí)，細(xì)菌仍受到持久抑制的效應(yīng)。是評價(jià)抗菌藥物活性、設(shè)計(jì)臨床給藥方案的重要參數(shù)?？咕笮?yīng)（PAE）7首次接觸效應(yīng)：指抗菌藥物在初次接觸細(xì)菌時(shí)，有強(qiáng)大的抗菌效應(yīng)，再度接觸或連續(xù)與細(xì)菌接觸，抗菌作用沒有增強(qiáng)或沒有再次出現(xiàn)這種明顯的效應(yīng)。需要間隔相當(dāng)時(shí)間以后，藥物才會(huì)再起作用。如：氨基糖苷類有明顯的首次接觸效應(yīng)。首次接觸效應(yīng)85.抗菌后效應(yīng)（PAE）：藥物與細(xì)菌短暫接觸后，當(dāng)血藥濃度低于最低抑菌濃度之后，細(xì)菌生長仍受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。回顧復(fù)習(xí)基本概念：抗生素、抗菌譜、抗菌活性、

首次接觸效應(yīng)、抗菌后效應(yīng)（二）抗菌藥作用機(jī)制1.抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成2.影響胞質(zhì)膜的通透性3.抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成4.影響細(xì)菌葉酸代謝5.抑制細(xì)菌核酸合成1

抑制細(xì)胞壁的合成

細(xì)菌細(xì)胞壁的主要成分是粘肽，青霉素通過影響粘肽合成，進(jìn)而而影響細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，導(dǎo)致細(xì)菌腫脹、破裂、死亡。葡萄球菌給藥后的葡萄球菌2影響胞質(zhì)膜的通透性多粘菌素與細(xì)胞膜內(nèi)磷酯結(jié)合→細(xì)胞膜通透性↑→細(xì)胞內(nèi)重要物質(zhì)外漏→細(xì)菌死亡→兩性霉素B與真菌細(xì)胞膜麥角固醇結(jié)合→形成孔道→細(xì)胞內(nèi)重要物質(zhì)外漏→真菌死亡→氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素與細(xì)菌核蛋白體50S亞基結(jié)合，可逆性抑制蛋白質(zhì)合成。四環(huán)素與核蛋白體30S亞基結(jié)合而抑制細(xì)菌。氨基糖苷類與細(xì)菌核蛋白體30S亞基結(jié)合，影響蛋白質(zhì)合成全過程而呈殺菌作用。3影響細(xì)菌蛋白質(zhì)合成PABA二氫葉酸磺胺藥四氫葉酸嘌呤嘧啶甲氧芐啶二氫葉酸合成酶×二氫葉酸還原酶`×DNA4影響細(xì)菌葉酸代謝甲氧芐啶（TMP）又稱磺胺增效劑。抑制二氫葉酸還原酶，增效磺胺、抗生素(四環(huán)素、慶大霉素)5影響細(xì)菌核酸代謝20小結(jié)：抗菌藥物的作用機(jī)制小結(jié)：抗菌藥的作用機(jī)制干擾細(xì)胞壁的合成（青霉素）影響細(xì)胞膜的功能、通透性。如：多粘霉素、制霉菌素。抑制蛋白質(zhì)的合成。如：氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)脂類。干擾葉酸等的代謝合成。如：磺胺類撐死餓死長不大斷子絕孫（三）病原微生物的耐藥性耐藥性：病原體對化療藥物的敏感性降低的現(xiàn)象。概念耐藥性，又稱抗藥性，是指病原體對化療藥物的敏感性下降甚至消失。耐受性，連續(xù)用藥之后，機(jī)體對藥物的反應(yīng)性降低。必須增加劑量才能保持原有的藥效。

耐藥性的分類AddyourTitle固有耐藥性獲得耐藥性腸道桿菌對青霉素的耐藥金葡菌對青霉素的耐藥耐藥性現(xiàn)狀抗生素的濫用導(dǎo)致耐藥性的出現(xiàn)；病原菌耐藥性的嚴(yán)重程度；抗生素的濫用，抗生素時(shí)代的結(jié)束。產(chǎn)生滅活酶1改變抗菌藥物作用靶位2降低胞漿膜通透性3改變細(xì)菌代謝途徑4耐藥性的產(chǎn)生機(jī)制增強(qiáng)主動(dòng)外排系統(tǒng)45

1）產(chǎn)生滅活抗菌藥物的酶β-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生青霉素結(jié)構(gòu)中的β-內(nèi)酰胺環(huán)β-內(nèi)酰胺環(huán)水解、開裂青霉素藥效下降耐氨基糖苷類藥物的菌株鈍化酶氨基糖苷類抗菌藥藥效滅活在酶的催化作用下化學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變出現(xiàn)耐藥性產(chǎn)生鈍化酶藥物病原微生物+藥物病原微生物藥物藥物對耐藥微生物失效耐藥微生物產(chǎn)生酶2）改變藥物作用的靶部位結(jié)構(gòu)鏈霉素與結(jié)核桿菌核糖體30s亞基結(jié)合抑制結(jié)核桿菌蛋白質(zhì)的合成結(jié)核桿菌死亡結(jié)核桿菌的核糖體30s亞基上的蛋白質(zhì)構(gòu)象發(fā)生改變鏈霉素不能與之結(jié)合鏈霉素藥效下降耐藥改變藥物作用的靶部位結(jié)構(gòu)藥物病原微生物+藥物病原微生物藥物+耐藥微生物藥物對耐藥微生物作用減弱3）改變細(xì)胞膜、細(xì)胞壁通透性

四環(huán)素耐藥的菌株可產(chǎn)生新的蛋白質(zhì)，阻塞細(xì)胞壁水孔，使藥物無法進(jìn)入菌體內(nèi)。4）改變受干擾的代謝途徑對磺胺類藥物耐藥的菌株可改變?nèi)~酸的代謝途徑，直接利用環(huán)境中的葉酸，進(jìn)而合成自身需要的蛋白質(zhì)。對氨基苯甲酸（PABA）二氫葉酸磺胺類抗菌藥四氫葉酸嘌呤嘧啶二氫葉酸合成酶DNA×5）病原菌對藥物的泵出速度增加金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌均可增強(qiáng)主動(dòng)外排系統(tǒng)，降低藥物在菌體內(nèi)的濃度，降低療效。減少細(xì)菌耐藥的措施嚴(yán)格控制抗菌藥物的應(yīng)用指征；足夠的劑量與適當(dāng)?shù)寞煶?；能用窄譜不用廣譜抗菌藥；嚴(yán)格控制預(yù)防性用藥、局部用藥，避免濫用；醫(yī)院加強(qiáng)耐藥病原菌的流行病學(xué)監(jiān)測；加強(qiáng)抗菌藥的管理和使用?？咕帲菏侵笇?xì)菌具有抑制或殺滅作用，用于預(yù)防和治療細(xì)菌性感染的藥物，包括抗生素和人工合成抗菌藥。抗生素：是指由某些微生物（細(xì)菌、真菌、放線菌等）產(chǎn)生的具有抑制或殺滅其它病原體作用的物質(zhì)。包括天然抗生素和人工半合成抗生素?？咕V：指抗菌藥物的抗菌范圍，是臨床選藥的重要依據(jù)。窄譜：僅對一種細(xì)菌或某屬細(xì)菌有效的藥物，如異煙肼。廣譜：對多種病原微生物有抑制或殺滅作用的藥物，如氟喹諾酮類抗菌藥?？咕钚裕褐缚咕幬镆种苹驓绮≡⑸锏哪芰Α？咕钚栽u價(jià)指標(biāo)：最低抑菌濃度（MIC）：能夠抑制培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌生長的最低濃度。最低殺菌濃度（MBC）：能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌的最低濃度。抑菌藥：僅能抑制細(xì)菌的生長繁殖而無殺滅作用的藥物，如阿奇霉素、磺胺類、四環(huán)素類。殺菌藥：既能抑制細(xì)菌的生長繁殖又能殺滅細(xì)菌的藥物，如青霉素類、頭孢菌素類等。CI↑臨床應(yīng)用價(jià)值↑對機(jī)體的毒性↓化療指數(shù)（CI）：是衡量化療藥物臨床應(yīng)用價(jià)值和安全性的重要參數(shù)，可用

LD50/ED50或LD5/ED95表示。抗菌后效應(yīng)（PAE）：指細(xì)菌與抗菌藥短暫接觸后，當(dāng)血藥濃度低于MIC或被消除之后，細(xì)菌的生長仍受到持續(xù)抑制，此種現(xiàn)象稱為PAE。一般而言，如果某抗菌藥PAE越強(qiáng)，其抗菌作用持續(xù)時(shí)間越長，如氨基糖苷類抗生素，又稱為濃度依賴型抗菌藥。首次接觸效應(yīng)：抗菌藥物在初次接觸細(xì)菌時(shí)有強(qiáng)大的抗菌效應(yīng)，再度接觸時(shí)不再出現(xiàn)該強(qiáng)大效應(yīng)，或連續(xù)與細(xì)菌接觸后抗菌效應(yīng)不再明顯增強(qiáng)，需要間隔相當(dāng)時(shí)間以后，才會(huì)再起作用?？咕幬镒饔脵C(jī)制抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成影響細(xì)菌胞漿膜的通透性抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成影響細(xì)菌葉酸代謝抑制細(xì)菌核酸合成一、抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成青霉素類、頭孢菌素類、萬古霉素等通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，導(dǎo)致細(xì)胞壁缺損，喪失屏障作用，使細(xì)菌腫脹、變形、破裂而死亡。G-菌G+菌一、抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成青霉素類、頭孢菌素類、萬古霉素等通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，導(dǎo)致細(xì)胞壁缺損，喪失屏障作用，使細(xì)菌腫脹、變形、破裂而死亡。二、影響細(xì)菌胞漿膜的通透性抗真菌藥物兩性霉素B、制霉菌素能選擇性地與真菌胞膜中的麥角固醇結(jié)合形成孔道，使膜通透性改變，真菌內(nèi)的蛋白質(zhì)、氨基酸等外漏，造成真菌死亡。多粘菌素類選擇性地與革蘭陰性細(xì)菌胞漿膜中的磷脂結(jié)合，使膜功能受損。三、抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成50S亞基抑制藥大環(huán)內(nèi)酯類林可霉素類氯霉素30S亞基抑制藥氨基糖苷類四環(huán)素類四、影響細(xì)菌葉酸代謝五、抑制核酸的合成喹諾酮類——抑制DNA回旋酶利福平——抑制DNA依賴的RNA多聚酶小結(jié)：抗菌藥物的作用機(jī)制青頭萬桿磷破壁兩制多粘新生膜四氨紅氯蛋白去磺胺增效葉酸稀喹諾利福核酸抑耐藥性：是指病原體或腫瘤細(xì)胞對反復(fù)應(yīng)用的化療藥物敏感性降低或消失的現(xiàn)象。

腸道桿菌對青霉素的耐藥金葡菌對青霉素的耐藥固有耐藥性獲得耐藥性分類由細(xì)菌染色體基因決定而代代相傳的耐藥性細(xì)菌與抗菌藥物反復(fù)多次接觸后形成的，由質(zhì)粒介導(dǎo)56抗生素是家庭藥箱的主力軍濫用誤區(qū)抗菌藥＝消炎退熱藥新、貴品種的療效優(yōu)于老、廉品種一種抗菌藥物即可達(dá)到藥效的卻用2-3種口服抗菌藥物可達(dá)到效果的卻用靜脈注射后話2010年8月，英國《柳葉刀－傳染病》報(bào)道，一種表現(xiàn)癥狀為腸道感染的新型細(xì)菌正在一些國家流行，這種細(xì)菌叫做“新德里金屬-β-內(nèi)酰胺酶1”，簡稱NDM－1。其特征是幾乎可以抵御所有抗生素，死亡率很高，被稱為超級病菌。NDM-1是鮑曼不動(dòng)桿菌，是G-桿菌，與大腸桿菌、沙門氏菌屬同類，可編碼一種新的耐藥酶，能水解幾乎所有的β-內(nèi)酰胺類抗生素，從而導(dǎo)致耐藥性，并能在細(xì)菌中自由復(fù)制和移動(dòng)，擁有傳播和變異的驚人潛能。更大的危險(xiǎn)在于，這種細(xì)菌一旦跟病毒結(jié)合，將出現(xiàn)無法醫(yī)治的人傳人現(xiàn)象，抗生素時(shí)代將被終結(jié)。不少科學(xué)家對此持悲觀態(tài)度，他們認(rèn)為可能10年內(nèi)都不會(huì)有對NDM-1有效的新抗生素出現(xiàn)。據(jù)分析，NDM-1的出現(xiàn)，與人們多年來濫用抗生素密不可分。70多年來，各種各樣的抗生素被制造出來，許多細(xì)菌經(jīng)過篩選，表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗藥性。MRSA的出現(xiàn)就是個(gè)例證，這種很常見的細(xì)菌現(xiàn)已對常用青霉素類抗生素甲氧西林耐藥，普通感染都可能導(dǎo)致嚴(yán)重后果甚至致命。產(chǎn)生滅活酶1改變抗菌藥物作用靶位2降低胞漿膜通透性3改變細(xì)菌代謝途徑4耐藥性的產(chǎn)生機(jī)制增強(qiáng)主動(dòng)流出系統(tǒng)451.產(chǎn)生滅活酶----抗菌藥物失效

-內(nèi)酰胺酶

青霉素型：水解青霉素類頭孢菌素型：水解頭孢類和青霉素類鈍化酶乙酰轉(zhuǎn)移酶、磷酸轉(zhuǎn)移酶、核苷酸轉(zhuǎn)移酶等，將相應(yīng)的化學(xué)基團(tuán)結(jié)合到氨基糖苷類抗生素分子結(jié)構(gòu)上使藥物失活。耐氨基糖苷類藥物的菌株鈍化酶氨基糖苷類抗菌藥藥效滅活在酶的催化作用下化學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變出現(xiàn)耐藥性產(chǎn)生鈍化酶藥物病原微生物+藥物病原微生物藥物+耐藥微生物藥物對耐藥微生物作用減弱2.改變靶位結(jié)構(gòu)---抗菌藥不易與細(xì)菌結(jié)合改變靶蛋白結(jié)構(gòu)增加靶蛋白數(shù)量產(chǎn)生新的靶蛋白

對

-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥的菌株可改變通道蛋白的結(jié)構(gòu)，使藥物無法進(jìn)入菌體內(nèi)。3.降低胞漿膜的通透性----藥物不易進(jìn)入菌體內(nèi)

如：細(xì)菌對

-內(nèi)酰胺類抗生素、喹諾酮類抗菌藥的耐藥對磺胺類藥物耐藥的菌株可改變?nèi)~酸的代謝途