抗腫瘤藥物課件

抗腫瘤藥物研究與發(fā)展

ResearchandDevelopmentofAnticancerDrugs抗腫瘤藥物1-引言

Introduction1、臨床上盡管已有數(shù)十種行之有效的抗腫瘤化療藥物，但由于療效的不確定，加上存在的嚴(yán)重不良反應(yīng)，使根治腫瘤還遠(yuǎn)不能實(shí)現(xiàn)。2、研發(fā)新的高效低毒抗腫瘤藥物是當(dāng)前一項(xiàng)極受關(guān)注而又十分迫切的工作。3、隨著腫瘤學(xué)、分子生物學(xué)、藥學(xué)、化學(xué)以及計(jì)算機(jī)技術(shù)等相關(guān)科學(xué)的發(fā)展，使得抗腫瘤藥物的研究在方法、靶點(diǎn)上都有了長(zhǎng)足的進(jìn)步,研發(fā)高效低毒抗腫瘤藥物成為可能?？鼓[瘤藥物1-當(dāng)前抗腫瘤藥物的主要研究方向?qū)ふ倚碌淖饔冒悬c(diǎn)(酶、受體、蛋白、基因)尋找新的抗癌活性物質(zhì)尋找新的實(shí)驗(yàn)方法（組合化學(xué)、計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)、藥物基因組學(xué)、藥物蛋白組學(xué)等）抗腫瘤藥物1-一、抗腫瘤藥物的研究策略與方法

（一）抗腫瘤新藥的來源（二）抗腫瘤新藥的篩選抗腫瘤藥物1-（一）抗腫瘤新藥的來源

1、天然產(chǎn)物中的有效物質(zhì)：

源于微生物、植物、海洋生物的篩選已成為新藥發(fā)現(xiàn)的一個(gè)重點(diǎn)。抗腫瘤藥物1-（一）抗腫瘤新藥的來源

2、新化學(xué)物質(zhì)的合成：

對(duì)現(xiàn)有抗腫瘤藥物進(jìn)行改造，或以先導(dǎo)化合物為基礎(chǔ)進(jìn)行修飾和改進(jìn)，合成新的高效低毒藥物(如紫杉特爾、奧沙利鉑等)?？鼓[瘤藥物1-（一）抗腫瘤新藥的來源

3、生物治療藥物的出現(xiàn)：

腫瘤的生物治療已從實(shí)驗(yàn)研究迅速走進(jìn)臨床；單克隆抗體、基因治療藥物、腫瘤疫苗等雨后春筍般擁現(xiàn)。前景很被看好?？贵w藥物國家工程研究中心

抗腫瘤藥物1-（一）抗腫瘤新藥的來源

4、老藥新用：

一些藥物往往具有潛在的抗腫瘤作用有待人們?nèi)グl(fā)現(xiàn)和應(yīng)用。如：

＊鈣拮抗劑用于對(duì)抗腫瘤的多藥耐藥作用；

＊非甾體類抗炎藥用于預(yù)防和治療大腸癌；

＊丙戊酸治療卵巢癌、白血病；＊氧化砷治療白血病。抗腫瘤藥物1-（二）抗腫瘤新藥的篩選

*一般采取先體外篩選，得到有抗腫瘤活性的物質(zhì)后，進(jìn)而采取動(dòng)物體內(nèi)模型的篩選。*體外篩選又分腫瘤細(xì)胞系分析法及分子靶點(diǎn)分析法?？鼓[瘤藥物1-（二）抗腫瘤新藥的篩選

1、腫瘤細(xì)胞系分析法：

應(yīng)用已建立的有代表性的腫瘤細(xì)胞株，通過體外作用分析抗腫瘤作用。優(yōu)點(diǎn)：可快速進(jìn)行大樣本藥物篩選，用于能穿透細(xì)胞膜的細(xì)胞毒性抗腫瘤活性物質(zhì)的篩選。缺點(diǎn)：不能明確作用機(jī)制，假陽性率高，且不適用于那些通過作用于機(jī)體其他系統(tǒng)而產(chǎn)生間接抗腫瘤物質(zhì)的篩選?？鼓[瘤藥物1-美國國立癌癥研究所抗癌藥物體外篩選用細(xì)胞株

腎癌：786-0,A498,CAKI-1,RXF-393,SN12C,TK-10,UO-31,乳腺癌MCF-7,MDA-MB-231,HS578T,MDA-MB-435,MDA-N,BT-549,T-47D

結(jié)腸癌

COLO205,HCT-116,HCT-15,HT-29,KM12，SW-620HCC-2998

神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤

U-251，SNB-75，SNB-19，SF-268，SF-295,SF-539

卵巢癌

IGR-OV1，OVCAR-3，OVCAR-4，OVCAR-5，OVCAR-8，SK-OV-3

前列腺癌

PC-3，DU-145

肺癌A549,NCI-H226,NCI-H23,NCI-H322M,NCI-H460,NCI-H522,EKVX,HOP-62,HOP-92

白血病

HL-60,K562,CCRF-CEM,MOLT-4,RPMI-8226

抗腫瘤藥物1-（三）抗腫瘤新藥的篩選

2、分子靶點(diǎn)分析法：以確切的抗腫瘤作用靶點(diǎn)進(jìn)行分析研究（如微管蛋白、HER2等）。優(yōu)點(diǎn)：可以進(jìn)行大樣本的藥物篩選，作用機(jī)理明確，針對(duì)性強(qiáng)。缺點(diǎn)：所需工作條件要求高、耗資大。*出于知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的緣故，各制藥集團(tuán)及研究機(jī)構(gòu)常會(huì)對(duì)自己建立起來的分子靶點(diǎn)分析技術(shù)采取保護(hù)措施，不利于廣泛的推廣應(yīng)用?？鼓[瘤藥物1-抗腫瘤藥物1-抗腫瘤藥物1-抗腫瘤藥物1-（三）抗腫瘤新藥的篩選

3.體內(nèi)篩選法:以荷瘤動(dòng)物為模型體外具有很強(qiáng)的抗腫瘤活性的物質(zhì)，在體內(nèi)卻往往無效（原因非常復(fù)雜），所以每一個(gè)在體外初篩有效的藥物，都必須經(jīng)過動(dòng)物體內(nèi)模型的復(fù)篩。

注：復(fù)篩無效的物質(zhì)若能弄清它們?cè)隗w內(nèi)失去活性的原因，同樣有望被開發(fā)應(yīng)用。抗腫瘤藥物1-抗腫瘤藥物1-抗腫瘤藥物1-抗腫瘤藥物1-抗腫瘤藥物1-

目前抗腫瘤藥物的主要類型

細(xì)胞調(diào)亡誘導(dǎo)劑腫瘤細(xì)胞毒制劑細(xì)胞衰老誘導(dǎo)劑腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑腫瘤化學(xué)預(yù)防劑腫瘤轉(zhuǎn)移抑制劑抗腫瘤藥物1-Kambetal.

NatureReviewsDrugDiscovery

6,115–120(February2007)

|doi:10.1038/nrd2155抗腫瘤藥物1-抗癌藥物致使腫瘤細(xì)胞發(fā)生衰老抗腫瘤藥物1-細(xì)胞衰老誘發(fā)因素及信號(hào)通路抗腫瘤藥物1-腫瘤細(xì)胞間充質(zhì)樣變與轉(zhuǎn)移抗腫瘤藥物1-腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移抗腫瘤藥物1-耐順鉑肺癌細(xì)胞株表現(xiàn)上皮間充質(zhì)樣變特征抗腫瘤藥物1-二、抗腫瘤藥物新進(jìn)展簡(jiǎn)介1、有效藥結(jié)構(gòu)改造（鉑類、蒽類、烷化劑）2、抗腫瘤生物制劑（抗體、疫苗、基因藥物）3、血管生長(zhǎng)抑制劑（抗-VEGF抗體、Endostatin

）4、信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑（酪氨酸激酶抑制劑）5、多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑（反義藥物、鈣拮抗劑）6、腫瘤轉(zhuǎn)移抑制劑（BB-94、蛇毒）抗腫瘤藥物1-

已知有效藥物結(jié)構(gòu)的改造

紫杉特爾(taxotere):從一種歐洲植物taxusbaccata的針葉中提取巴卡丁,經(jīng)過半合成而改造為紫杉特爾，其基本核與紫杉醇相似，不同之處一10位碳上的baccatin環(huán)，二是3′位上的側(cè)鏈。產(chǎn)量有望提高。水溶性好,抗癌活性優(yōu)于紫杉醇,與紫杉醇無完全的交叉耐藥性?？鼓[瘤藥物1-中國紅豆衫

歐洲矮衫抗腫瘤藥物1-

已知有效藥物結(jié)構(gòu)的改造

長(zhǎng)春瑞濱(vinorelbine)：半合成長(zhǎng)春花生物堿,具有很高的親脂性,與長(zhǎng)春花類其他藥物相比,抗癌作用相仿，但神經(jīng)毒性較小?？鼓[瘤藥物1-

已知有效藥物結(jié)構(gòu)的改造

奧沙利鉑(oxaliplatin)：為第三代鉑類抗癌藥物，對(duì)DNA、RNA的合成均有抑制作用，抗癌效果優(yōu)于順鉑，對(duì)耐順鉑的腫瘤也有一定療效。腎臟的含量?jī)H為順鉑的50％，腎毒性很小。抗腫瘤藥物1-

已知有效藥物結(jié)構(gòu)的改造

伊立替康(iirinotecan)：