β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展課件

β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展泰州市人民醫(yī)院心內(nèi)科王小斌β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展前言β受體阻滯劑的問世和臨床應(yīng)用深刻改變了心血管疾病治療的模式，極大地促進(jìn)了交感-腎上腺素能受體系統(tǒng)和心血管疾病關(guān)系的研究，也促進(jìn)了與此相關(guān)的生理學(xué)、生物化學(xué)、分子藥理學(xué)的研究。β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展前言隨著研究的深入和應(yīng)用的普及，尤其近百項(xiàng)大型臨床研究結(jié)果的公布，為恰當(dāng)評(píng)價(jià)β受體阻滯劑治療姒血管疾病的療效和方法提供了大量的證據(jù)，也引起了更為深入的討論和爭(zhēng)論。在充分肯定β受體阻滯劑對(duì)心血管疾病的良好療效、降低心源性猝死發(fā)生率和改善預(yù)后的同時(shí)，也認(rèn)識(shí)到此類藥物的不良反就局限性。β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展前言一些學(xué)者認(rèn)為β阻滯劑并不適合作為高血壓治療的一線藥物，需對(duì)適用人群作出較嚴(yán)格的限定；一些研究提示慢性HF的治療中并晨中種β阻滯劑均能產(chǎn)生同樣的效果，β阻滯劑明顯不具類效應(yīng)性。如何長(zhǎng)期維持應(yīng)用β阻滯劑，并把握其適當(dāng)?shù)膭┝?，也是臨床醫(yī)師和患者遇到的一個(gè)實(shí)際的難題?！冻醪降牧餍胁W(xué)調(diào)查表明，與國(guó)外同道相比，我國(guó)醫(yī)師β阻滯劑的臨床使用率低，劑量偏小，差距明顯。β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展前言2009年3月25日對(duì)心血管疾病臨床治療具有重要指導(dǎo)意義的《β受體阻滯劑在心血管疾病應(yīng)用的專家共識(shí)》在京發(fā)布β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展“……自200年前發(fā)現(xiàn)洋地黃以來，

-受體阻滯劑是藥物防治心臟疾病最偉大的突破……”β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展臨床第一個(gè)

-受體阻滯劑Pronethalol于1962年問世，對(duì)心絞痛有效，因在動(dòng)物體表現(xiàn)的副作用而未被推廣，但其發(fā)明者JamesWBlack1988年因提出-受體阻滯劑的概念而獲諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展高血壓高血壓β受體阻滯劑是抗高血壓的一線用藥。JNC7規(guī)定：高血壓合并心力衰竭、陳舊性心肌梗死、高冠狀動(dòng)脈疾病危險(xiǎn)或者糖尿病是使用β受體阻滯劑的強(qiáng)適應(yīng)癥。同期公布的歐洲高血壓治療指南規(guī)定β受體阻滯劑適于使用的情況有:高血壓合并心絞痛、陳舊性心肌梗死、心力衰竭、妊娠或快速性心律失常。JNC7指出，對(duì)于伴有穩(wěn)定型心絞痛的高血壓患者，應(yīng)首選；對(duì)于伴急性冠脈綜合征患者，需要在治療初即用;可明顯降低糖尿病患者發(fā)生心血管疾病和腦卒中的危險(xiǎn)性。高血壓合并房性快速心律失常、偏頭痛或甲狀腺功能亢進(jìn)的患者使用β受體阻滯劑比較合適。β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展心力衰竭機(jī)制：①上調(diào)心肌β受體密度與活性②防止兒茶酚胺的毒性作用③抑制RAS的激活④抗心律失常作用⑤擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加冠狀血流量⑥減慢心率，延長(zhǎng)舒張期時(shí)間，改善心內(nèi)膜供血⑦防止或減輕心室重塑⑧抗氧化⑨促使心肌能量代謝由游離脂肪酸代謝向糖代謝轉(zhuǎn)化等。β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展心力衰竭β受體阻滯劑是治療慢性心力衰竭的有效藥物。所有慢性收縮性心力衰竭，NYHA心功能Ⅱ－Ⅲ級(jí)患者，LAEF<40％，病情穩(wěn)定者，均必須應(yīng)用β受體阻滯劑，除非有禁忌癥或不能耐受。β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展心力衰竭一般在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和利尿劑應(yīng)用基礎(chǔ)上加用β受體阻滯劑從小劑量開始（美托洛爾12.5mg/d、比索洛爾1.25mg/d、卡維地洛3.125mg/d，2次/日），2～4周劑量倍增，達(dá)最大耐受劑量或目標(biāo)劑量后長(zhǎng)期維持。癥狀改善常在治療2～3個(gè)月才出現(xiàn)，即使癥狀不改善，亦能防止疾病的進(jìn)展。β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展心力衰竭β受體阻滯劑的禁忌癥有:支氣管痙攣性疾病，心動(dòng)過緩（心率<60bpm），二度及二度以上房室傳導(dǎo)阻滯（除非已安裝起搏器），明顯液體潴留、需大劑量利尿者。β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展心絞痛心絞痛β受體阻滯劑是抗心肌缺血、防治心絞痛的基本用藥。β受體阻滯劑是治療穩(wěn)定型心絞痛的一線用藥在ACC/AHA穩(wěn)定型心絞痛治療指南（2002年修訂版）中，β受體阻滯劑作為首選抗心絞痛的藥物（無禁忌癥者）列為Ⅰ類建議。對(duì)于不穩(wěn)定型心絞痛和非ST段抬高的急性心肌梗死的患者，應(yīng)該及早予β受體阻滯劑對(duì)于高危險(xiǎn)層的病人，應(yīng)先靜脈用藥而后口服β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展心絞痛在ACC/AHA不穩(wěn)定型心絞痛或非ST段抬高急性心肌梗死患者及早使用β受體阻滯劑（無禁忌癥者）為Ⅰ類建議長(zhǎng)期應(yīng)用β受體阻滯劑不能突然停藥。β受體阻滯劑可顯著改善高血壓和冠心病合并糖尿病病人的預(yù)后要注意避免發(fā)生低血糖反應(yīng)，因?yàn)棣率荏w阻滯劑可以掩蓋低血糖癥狀并延緩血糖的恢復(fù)。對(duì)于冠狀動(dòng)脈痙攣或以冠狀動(dòng)脈痙攣為主的心絞痛如變異型心絞痛以及某些自發(fā)性心絞痛患者，β受體阻滯劑可使冠狀動(dòng)脈的α受體張力相對(duì)增高，加重冠狀動(dòng)脈痙攣，因此不宜應(yīng)用β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展心肌梗死在無禁忌癥的情況下，發(fā)生急性心肌梗死時(shí)應(yīng)及早常規(guī)應(yīng)用其益處有:①減少心肌耗氧量，減少鎮(zhèn)痛劑的使用②減少兒茶酚胺的致心律失常作用③提高室顫閾④降低急性期的病死率，減低梗死后總死亡率、心血管病死亡率、猝死和再梗死的危險(xiǎn)早期最適合使用β受體阻滯劑的是有高血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)的患者（如竇性心動(dòng)過速、高血壓）。β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展心肌梗死急性心肌梗死后使用β受體阻滯劑治療能夠顯著降低死亡率在ACC/AHA急性心肌梗死治療指南（1999年版）中，急性心肌梗死發(fā)生后12小時(shí)內(nèi)開始使用β受體阻滯劑（無禁忌癥者）列為Ⅰ類建議在歐洲指南（2003年版）中，所有無禁忌癥的急性心肌梗死患者靜脈使用β受體阻滯劑列為Ⅰ類建議（A級(jí)證據(jù)）臨床試驗(yàn)證實(shí)，β受體阻滯劑是心肌梗死后二級(jí)預(yù)防的有效藥物在歐洲急性心肌梗死二級(jí)預(yù)防指南中，所有無禁忌癥的心肌梗死后患者口服β受體阻滯劑列為Ⅰ類建議（A級(jí)證據(jù)）β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展心律失常心律失常β受體阻滯劑屬Ⅱ類抗心律失常藥物β受體阻滯劑可用于治療多種類型的心律失常，特別是對(duì)各種與兒茶酚胺過度刺激有關(guān)的心律失常療效較好竇性心動(dòng)過速、房性心律失常多首選β受體阻滯劑對(duì)陣發(fā)性房性心動(dòng)過速，β受體阻滯劑能有效減慢心室率對(duì)室上速，β受體阻滯劑有時(shí)可終止其發(fā)作對(duì)于房撲、房顫，能有效減慢其心室率，特別是控制運(yùn)動(dòng)時(shí)的心室率，并可預(yù)防某些房顫的復(fù)發(fā)β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展

受體阻滯劑治療

心律失常的機(jī)制β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展

b受體阻滯劑對(duì)心血管病的治療，包括降壓、抗心肌缺血、抗心律失常的多重作用，降低了多種嚴(yán)重疾?。ˋMI，心衰）的心血管事件，降低猝死和死亡率。

受體阻滯劑治療心律失常的機(jī)制β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展近年來，b受體阻滯劑在治療心律失常的作用受到極大重視。CAST試驗(yàn)結(jié)果使I類藥物應(yīng)用受到質(zhì)疑，其亞組分析顯示了b受體阻滯劑的優(yōu)越，涌現(xiàn)出性能更佳的b受體阻滯劑。交感神經(jīng)的激活對(duì)心衰患者猝死及急診心律失常都很重要，阻斷其不利作用后，對(duì)心臟多種不利情況有治療和逆轉(zhuǎn)作用。因此，作用譜廣，致心律失常作用小的b受體阻滯劑已成為理想的一類抗心律失常藥物。

受體阻滯劑治療心律失常的機(jī)制β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展自主神經(jīng)(交感及迷走神經(jīng))通過神經(jīng)末稍釋放神經(jīng)遞質(zhì),作用于相應(yīng)受體，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞膜離子通道的通透性，改變細(xì)胞內(nèi)外的離子分布，影響動(dòng)作電位的時(shí)程和幅度心臟的受體是參與心臟功能活動(dòng)最重要的受體，其亞型1和2受體共存于心肌組織中，其中1受體占75%，遍布整個(gè)心臟，2受體占25%，主要存在于心室和心房,心房中在竇房結(jié)的密度比右心房高出2.5倍，這決定了2受體更多地參與心率和心律的調(diào)節(jié)

受體阻滯劑治療心律失常的機(jī)制β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展

1及2受體作用的比較

1受體

2受體心臟興奮(正性變時(shí)、變力)骨骼肌血管擴(kuò)張腸管抑制支氣管擴(kuò)張脂肪分解糖酵解

受體阻滯劑治療心律失常的機(jī)制β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展器官主要受體生理學(xué)效應(yīng)心肌竇房結(jié)房室結(jié)心房心室

1>2(75:25)

1

1

1

1心率加快傳導(dǎo)加快收縮力增強(qiáng),傳導(dǎo)加快收縮力增強(qiáng),傳導(dǎo)加快,自律性提高支氣管平滑肌

2支氣管擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈

血管收縮

1血管擴(kuò)張腦血管

血管收縮腹腔內(nèi)臟血管

血管收縮

血管擴(kuò)張腎上腺素能受體亞型的分布與效應(yīng)

受體阻滯劑治療心律失常的機(jī)制β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展1、受體阻滯劑抗心律失常作用機(jī)制1）阻滯受體

主要甚至唯一

電生理：抑制興奮性、傳導(dǎo)性

預(yù)防缺血：降低自律性、抑折返機(jī)制2）膜穩(wěn)定作用

局部麻醉奎尼丁樣作用：抑制興奮性延長(zhǎng)不應(yīng)期延遲傳導(dǎo)3）特殊藥理作用

1選擇性：內(nèi)在擬交感作用（似乎不是抗心律失常作用）

受體阻滯劑治療心律失常的機(jī)制β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展Gs

腺苷酸環(huán)化酶+PacemakerChannel(HCN4)OutInATPcAMP

激動(dòng)劑NacAMP-受體2、受體激動(dòng)后對(duì)離子通道的作用受體和起搏通道（Na+）

受體阻滯劑治療心律失常的機(jī)制β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展

受體和Ca2+

通道Gs

腺苷酸環(huán)化酶+L-型Ca2+通道Ca2+外膜內(nèi)膜ATPcAMPPKA++-受體激動(dòng)劑

受體阻滯劑治療心律失常的機(jī)制β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展

受體和K＋通道Gs

腺苷酸環(huán)化酶+IKS

通道(KCNQ1+KCNE1)外膜內(nèi)膜ATPcAMPPKA+-受體激動(dòng)劑K+

受體阻滯劑治療心律失常的機(jī)制β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展(+)(+)(+)其他作用G蛋白cAMP(+)K+Ca2+β－ARCa2+Na+β－AR激動(dòng)劑兒茶酚胺蛋白激酶A

受體阻滯劑治療心律失常的機(jī)制

受體被激動(dòng)后與G蛋白耦聯(lián)，激活腺苷酸環(huán)化酶，促進(jìn)cAMP生成，cAMP增加后，使蛋白激酶A磷酸化K+外流↑Na+內(nèi)流↑Ca++內(nèi)流↑β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展交感激活對(duì)心室肌動(dòng)作電位的影響

受體阻滯劑治療心律失常的機(jī)制心室肌膜電位(mV)0-50200msec鈣電流增加鉀通道更快激活鈉通道內(nèi)流增多促進(jìn)細(xì)胞外鈣內(nèi)流及肌漿網(wǎng)內(nèi)鈣釋放，可使動(dòng)作電位2相縮短促進(jìn)細(xì)胞外鈉離子快速內(nèi)流，加快0相除極速率促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)鉀離子外流，增加了其他離子流的跨膜流動(dòng)：If(起搏電流)β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展β－AR阻滯劑(-)(-)其他作用G蛋白cAMP(-)K+Ca2+β－ARCa2+Na+β－AR激動(dòng)劑兒茶酚胺蛋白激酶A(-)(-)β－AR阻滯劑阻斷了β－AR激動(dòng)劑對(duì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及離子通道的作用Na+內(nèi)流↓K+外流↓Ca++內(nèi)流↓↓↓

受體阻滯劑治療心律失常的機(jī)制類似IV類藥類似I類藥類似III類藥β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展

受體阻滯劑治療心律失常的機(jī)制

受體阻滯劑通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制與受體結(jié)合的兒茶酚胺起作用β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展竇房結(jié)自律性下降（大劑量時(shí)正常者下降，病竇者更顯著）傳導(dǎo)時(shí)間延長(zhǎng)房室結(jié)前向傳導(dǎo)減慢有效不應(yīng)期延長(zhǎng)心房組織不同藥物作用不同心室肌對(duì)心室有效不應(yīng)期不同：或延長(zhǎng)，或不變，或縮短（對(duì)QT間期大多延長(zhǎng)，但使QTc縮短）旁路對(duì)旁路前向和逆向傳導(dǎo)的不應(yīng)期和傳導(dǎo)時(shí)間不影響3、受體阻滯劑對(duì)不同心肌組織的電生理作用

受體阻滯劑治療心律失常的機(jī)制β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展阻斷b受體幾乎是其唯一的抗心律失常直接機(jī)制，作用強(qiáng)弱受到心臟不同部位腎上腺素能受體分布多少的影響，因此對(duì)交感神經(jīng)末梢分布豐富的竇房結(jié)、房室結(jié)作用明顯，對(duì)心房肌、心室肌的影響較小

受體阻滯劑治療心律失常的機(jī)制β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展對(duì)竇房結(jié)的作用抑制4相自動(dòng)除極，降低自律性，減慢心率。不僅影響自律性而且影響變時(shí)性對(duì)病態(tài)竇房結(jié)作用比正常竇房結(jié)的作用更明顯

受體阻滯劑治療心律失常的機(jī)制β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展交感神經(jīng)激活與竇房結(jié)動(dòng)作電位

受體阻滯劑治療心律失常的機(jī)制β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展靜息狀態(tài)刺激交感神經(jīng)

交感激活對(duì)心電圖的影響

受體阻滯劑治療心律失常的機(jī)制β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展對(duì)竇房結(jié)的作用自動(dòng)化除極的去極化速率(↓)自動(dòng)化除極的最大舒張期電位(負(fù)↑)自動(dòng)化除極的閾電位(負(fù)↓)

對(duì)竇速、竇房折返性心動(dòng)過速治療作用好

受體阻滯劑治療心律失常的機(jī)制β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展對(duì)房室結(jié)的作用明顯延長(zhǎng)房室結(jié)不應(yīng)期，減慢傳導(dǎo)在室上性心動(dòng)過速的治療中，對(duì)房室結(jié)依賴性的折返性心動(dòng)過速（預(yù)激、房室結(jié)雙徑路）、房室結(jié)參與的快速心室率（房速、房撲、房顫）療效較好

受體阻滯劑治療心律失常的機(jī)制β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展LipidsolublebetablockerVagusnervesSympatheticnerves4、受體阻滯劑的中樞性抗心律失常作用親脂性受體阻滯劑具有中樞性抗心律失常藥物作用，抗室顫作用相對(duì)強(qiáng)。同時(shí)有可能引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（嗜睡）親脂性受體阻滯劑迷走神經(jīng)交感神經(jīng)心率減慢電穩(wěn)定

受體阻滯劑治療心律失常的機(jī)制β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展b受體阻滯劑對(duì)心律失常各種機(jī)制均有治療作用自律性（降低自律性）折返性（減慢傳導(dǎo)）觸發(fā)性（減低鈣負(fù)荷）

受體阻滯劑治療心律失常的機(jī)制β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展小結(jié)b受體阻滯劑對(duì)多種離子通道均有阻斷和抑制作用。這決定了b受體阻滯劑是一種廣譜抗心律失常藥β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展受體阻滯劑

治療心律失?？偸靓率荏w阻滯劑心血管臨床進(jìn)展

受體阻滯劑治療心律失?？偸?、國(guó)內(nèi)常用-受體阻滯劑及效能比值-體阻滯劑的效能比值:是指與心得安的阻滯作用相比的比值口服藥物

阻滯劑效能比值靜脈藥物

阻滯劑效能比值美托洛爾1美托洛爾1阿替洛爾1艾司洛爾0.02比索洛爾1卡維地洛10普萘洛爾1β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展2、受體阻滯劑的藥效學(xué)影響因素

-受體阻滯劑競(jìng)爭(zhēng)性與受體結(jié)合后，減弱或阻滯了激動(dòng)劑對(duì)效應(yīng)器官的作用影響-受體阻滯劑藥效學(xué)性質(zhì)的因素主要有心臟選擇性內(nèi)源性擬交感作用膜穩(wěn)定性親脂性

受體阻滯劑治療心律失?？偸靓率荏w阻滯劑心血管臨床進(jìn)展1）心臟的選擇性

心臟選擇性受體阻滯劑主要作用于心臟的1受體，特點(diǎn)如下：作用強(qiáng)：同一劑量可產(chǎn)生同樣或更大的心臟作用更安全：對(duì)2受體的作用甚少，保護(hù)了2受體的擴(kuò)血管作用，較少引起因阻滯2受體的副作用：如誘發(fā)支氣管哮喘、低血糖、雷諾氏反應(yīng)耐受性強(qiáng)：對(duì)代謝的紊亂作用較小，可長(zhǎng)期服用。劑量大時(shí)也會(huì)對(duì)2受體發(fā)生作用，因?yàn)橥黄鞴倏赏瑫r(shí)存在1、

2受體，只是比例不同。

選擇性只是相對(duì)而言。

受體阻滯劑治療心律失常總述β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展1）心臟的選擇性根據(jù)藥物對(duì)

1受體阻滯的程度分為選擇性:高選擇性和低選擇性非選擇性1.8:11:35氨酰心胺1:35倍他樂克比索洛爾ICI118.551普萘洛爾增加

1選擇性無選擇性增加

2選擇性1:71:7卡維地洛1:351:351:75高選擇性低選擇性非選擇性

受體阻滯劑治療心律失?？偸靓率荏w阻滯劑心血管臨床進(jìn)展國(guó)內(nèi)常用受體阻滯劑的心臟選擇性口服藥物

阻滯劑效能比值心臟選擇性靜脈藥物

阻滯劑效能比值心臟選擇性美托洛爾135:1美托洛爾135:1阿替洛爾135:1艾司洛爾0.02—比索洛爾175:1卡維地洛107:1普萘洛爾11:1.8

受體阻滯劑治療心律失?？偸靓率荏w阻滯劑心血管臨床進(jìn)展2）內(nèi)在的擬交感活性（ISA）指某些

受體阻滯劑不僅具有與

受體結(jié)合的必要結(jié)構(gòu)，同時(shí)還有一定的激動(dòng)受體結(jié)構(gòu)，這種激動(dòng)較弱，又稱部分激動(dòng)劑。安靜時(shí)體內(nèi)兒茶酚胺水平較低，阻滯作用不明顯，表現(xiàn)ISA作用，顯示“激動(dòng)作用”，對(duì)心率、心肌收縮力的抑制作用較弱，心率不減慢或減慢幅度小

受體接受刺激

受體被阻斷(部分激動(dòng)）內(nèi)在擬交感作用兒茶酚胺-受體阻滯劑

受體阻滯劑治療心律失?？偸靓率荏w阻滯劑心血管臨床進(jìn)展運(yùn)動(dòng)時(shí)兒茶酚胺增多，其ISA作用已不能顯示，而阻滯劑作用顯示，故運(yùn)動(dòng)時(shí)表現(xiàn)出明顯的心率減慢、心肌收縮力減弱。優(yōu)點(diǎn)：停藥時(shí)無撤藥綜合征缺點(diǎn)：臨床療效被ISA作用抵消

受體阻滯劑治療心律失常總述β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展-阻滯劑組安慰劑組P值無ISA活性藥物469/6204（7.6%）604/5753（10.5%）<0.0001有ISA活性藥物358/4248（8.4%）382/4107（9.3%）NS注：無ISA活性藥物主要為美托洛爾，阿替洛爾，普奈洛爾。有ISA活性藥物主要為普拉洛爾，阿普洛爾，氧烯洛爾，吲哚洛爾。心肌梗死后

阻滯劑的長(zhǎng)期治療

無內(nèi)源擬交感神經(jīng)活性的藥物才能降低死亡率

受體阻滯劑治療心律失?？偸靓率荏w阻滯劑心血管臨床進(jìn)展2）國(guó)內(nèi)常用受體阻滯劑內(nèi)在的擬交感活性

口服藥物

阻滯劑效能比值心臟選擇性內(nèi)在的擬交感活性美托洛爾135:1-阿替洛爾135:1-比索洛爾175:1-卡維地洛107:1-普萘洛爾11:1.8-

受體阻滯劑治療心律失?？偸靓率荏w阻滯劑心血管臨床進(jìn)展3）膜穩(wěn)定作用即奎尼丁樣作用：抑制Na離子快速進(jìn)入細(xì)胞膜內(nèi)，使跨膜動(dòng)作電位0相位上升速度減慢，幅度降低。過去曾認(rèn)為b受體阻滯劑的抗心律失常作用系膜定作用引起，但后來發(fā)現(xiàn)：很多b受體阻滯劑無膜穩(wěn)定作用，同樣有抗心律失常作用，而且膜穩(wěn)定作用的血藥濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過治療時(shí)的血藥濃度10~50倍，或更高。因此，目前認(rèn)為b受體阻滯劑的抗心律失常作用與膜穩(wěn)定作用幾乎無關(guān)。

受體阻滯劑治療心律失?？偸靓率荏w阻滯劑心血管臨床進(jìn)展口服藥物

阻滯劑效能比值心臟選擇性內(nèi)在的擬交感活性膜穩(wěn)定性美托洛爾135:1--阿替洛爾135:1-++比索洛爾175:1--卡維地洛107:1-普萘洛爾11:1.8-++3）國(guó)內(nèi)常用受體阻滯劑的膜穩(wěn)定性

受體阻滯劑治療心律失?？偸靓率荏w阻滯劑心血管臨床進(jìn)展4）國(guó)內(nèi)常用受體阻滯劑的脂溶性

脂溶性脂溶性b受體阻滯劑（如美托洛爾）吸收快速、完全在肝臟快速代謝，代謝物無活性、受肝功影響受血漿蛋白影響大，全身各器官分布，半衰期短易通過血腦屏障，進(jìn)入中樞神經(jīng)，起到中樞性抗心律失常作用，也易引起相關(guān)的副作用：頭暈、嗜睡

受體阻滯劑治療心律失?？偸靓率荏w阻滯劑心血管臨床進(jìn)展

水溶性b受體阻滯劑（例如：氨酰心安）1）吸收慢、不完全2）代謝極少，半衰期長(zhǎng)3）從腎臟以原形排除，腎功障礙時(shí)，半衰期更長(zhǎng)4）受血漿蛋白的影響小，不能廣泛分布到各臟器

比索洛爾（Bisoprolol）親脂（高吸收率）、親水（半衰期長(zhǎng)，低首過效應(yīng)）各半，集中了兩者的優(yōu)點(diǎn)。

受體阻滯劑治療心律失?？偸靓率荏w阻滯劑心血管臨床進(jìn)展4）國(guó)內(nèi)常用受體阻滯劑的親脂性口服藥物

阻滯劑效能比值心臟選擇性內(nèi)在的擬交感活性膜穩(wěn)定性親脂性美托洛爾135:1--++阿替洛爾135:1-++-比索洛爾175:1--+卡維地洛107:1-+++普萘洛爾11:1.8-+++++

受體阻滯劑治療心律失常總述β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展

理想的阻滯劑應(yīng)當(dāng)具有

1選擇性+脂溶性–

內(nèi)在的擬交感活性口服藥物

阻滯劑效能比值心臟選擇性內(nèi)在的擬交感活性膜穩(wěn)定性親脂性美托洛爾135:1--++阿替洛爾135:1-++-比索洛爾175:1--+卡維地洛107:1-+++普萘洛爾11:1.8-+++++

受體阻滯劑治療心律失?？偸靓率荏w阻滯劑心血管臨床進(jìn)展國(guó)內(nèi)常用的b受體阻滯劑

及使用方法β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展國(guó)內(nèi)常用的b受體阻滯劑國(guó)內(nèi)常用受體阻滯劑-體阻滯劑的效能比值:是指與心得安的阻滯作用相比的比值口服藥物

阻滯劑效能比值靜脈藥物

阻滯劑效能比值美托洛爾1美托洛爾1阿替洛爾1艾司洛爾0.02比索洛爾1卡維地洛10普萘洛爾1β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展1、靜脈注射受體阻滯劑作用特點(diǎn)：1）作用快，起效迅速：直接入血，避免肝的首次通過效應(yīng)，故需很小劑量，很短時(shí)間達(dá)到有效濃度。2）半衰期短：9min（2~3min達(dá)峰），20min完全清除可以避免減少副作用，集中發(fā)揮其b受體作用3）負(fù)荷劑量后常不需要靜脈維持（美托洛爾）國(guó)內(nèi)常用的b受體阻滯劑使用方法β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展靜脈給藥與口服給藥比較靜脈給藥的特點(diǎn)

1）起效快

2）療效明確

3）可反復(fù)給藥

4）半衰期短

5）獲得較為完全的受體阻滯作用國(guó)內(nèi)常用的b受體阻滯劑使用方法β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展國(guó)內(nèi)應(yīng)用的靜脈制劑的受體阻滯劑艾司洛爾(Esmolol)美托洛爾（Metoprolol）國(guó)內(nèi)常用的b受體阻滯劑使用方法β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展具有一定心臟選擇性的靜脈應(yīng)用的

受體阻斷劑它沒有內(nèi)源性擬交感活性和膜穩(wěn)定作用且脂溶性較差是超短效靜脈應(yīng)用的

受體阻斷劑（其阻滯留強(qiáng)度約為普奈洛爾的1/4）。國(guó)內(nèi)常用的b受體阻滯劑使用方法β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展艾司洛爾(Esmolol)藥代動(dòng)力學(xué)起效時(shí)間：<5min，出現(xiàn)竇性心率減慢達(dá)峰時(shí)間：5min清除半衰期：9min作用維持時(shí)間：10min作用迅速降低,20~30min作用消失停藥后24小時(shí)內(nèi)88％以上的藥物以無活性的酸性代謝產(chǎn)物形式由尿排出國(guó)內(nèi)常用的b受體阻滯劑使用方法β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展給藥方法每支2.5g/10ml，500ml稀釋2支負(fù)荷量：1分鐘內(nèi)0.5mg/kg維持量：按50

g/kg/min的速度靜脈滴注4min，必要時(shí)滴速可增加至300

g/kg/min

國(guó)內(nèi)常用的b受體阻滯劑使用方法β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展作用減少惡性室性心律失常復(fù)發(fā)可迅速降低室上速和房顫患者的平均心室率一組63例患者的研究中，對(duì)各種室上速病人的有效率為72％，而安慰劑組則為6％一項(xiàng)對(duì)比研究中，72％的應(yīng)用艾司洛爾的患者產(chǎn)生療效，而69％應(yīng)用普奈洛爾的患者產(chǎn)生療效國(guó)內(nèi)常用的b受體阻滯劑使用方法β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展副作用有明顯的負(fù)性肌力作用劑量依賴的低血壓是最常見的副作用

對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的抑制作用與靜脈應(yīng)用4mg普奈洛爾后相似國(guó)內(nèi)常用的b受體阻滯劑使用方法β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展適應(yīng)證1）急性的、快速性心律失常2）圍手術(shù)期的室上速、竇速3）圍手術(shù)期的高血壓急癥國(guó)內(nèi)常用的b受體阻滯劑使用方法β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展美托洛爾（Metoprolol）藥代動(dòng)力學(xué)起效時(shí)間：2min達(dá)峰時(shí)間：15min作用衰減時(shí)間：1小時(shí)持續(xù)時(shí)間：4~6小時(shí)國(guó)內(nèi)常用的b受體阻滯劑使用方法β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展給藥方法1）劑量：5~10mg2）方法：首劑5mg，5min緩慢推注；需要時(shí)間隔5min再次緩慢推注5mg

少數(shù)情況時(shí)，可再加用5mg3）作用時(shí)間：4~6小時(shí)，因此原則上不需要靜脈維持國(guó)內(nèi)常用的b受體阻滯劑使用方法β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展作用減慢房顫和室上速的心室率預(yù)防室顫，減少猝死的發(fā)生減少心肌耗氧，挽救缺血心肌，縮小梗死面積國(guó)內(nèi)常用的b受體阻滯劑使用方法β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展副作用較少，部分病人由于血壓和心率的改變，出現(xiàn)頭昏和疲乏該藥通過血腦屏障，可有多夢(mèng)國(guó)內(nèi)常用的b受體阻滯劑使用方法β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展適應(yīng)證心室率較快的房顫、房撲以及室上速，對(duì)二尖瓣狹窄的快速性心律失常緩解肺淤血更為有效急性心肌梗死不穩(wěn)定型心絞痛圍手術(shù)期中的應(yīng)用中和促心律失常作用夾層動(dòng)脈瘤外傷性腦水腫預(yù)防拔管后心動(dòng)過速國(guó)內(nèi)常用的b受體阻滯劑使用方法β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展病例

黃某，男，55歲，突發(fā)胸部悶痛1小時(shí)，伴胸前導(dǎo)聯(lián)ST段抬高，診為急性廣泛前壁心肌梗死。就診后5分鐘出現(xiàn)竇速（120bpm），繼而發(fā)生室顫，電除顫兩次，即刻予以美托洛爾5mg，未控制，再次室顫，電復(fù)律后，又靜脈注射美托洛爾5mg，心率降為60bpm，病情穩(wěn)定后，送入導(dǎo)管室，冠脈造影“左主干完全閉塞”，急診搭橋。β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展病例

齊某，男，65歲，陳舊下壁梗死，不穩(wěn)定性心絞痛 冠脈造影示“三支病變”，術(shù)中反復(fù)室顫，電除顫71次，先后應(yīng)用利多卡因、溴芐胺、普魯卡因酰胺、心律平，均未控制室顫的發(fā)生，每次室顫發(fā)生前均出現(xiàn)竇速（120bpm），繼而發(fā)生室速，并蛻變?yōu)槭翌?。后予以艾司洛?g，心率降為70－80bpm，室速未再發(fā)生，2周后外科CABG。

β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展2、口服b阻滯劑氨酰心安（阿替洛爾，Atenolol）藥代動(dòng)力學(xué)生物利用度：50%~60%達(dá)峰時(shí)間：2~4小時(shí)半衰期：6~8小時(shí)服用方法：25~100mg，Bid主要作用：竇房結(jié)：竇性心律下降20%房室結(jié)房室傳導(dǎo)時(shí)間延長(zhǎng)15%~20%，心電圖PR間期延長(zhǎng)國(guó)內(nèi)常用的b受體阻滯劑使用方法β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展美多心安（Metoprolol）又稱美托洛爾，倍他樂克，選擇性b1受體阻滯劑藥代動(dòng)力學(xué)生物利用度：>50%起效時(shí)間：0.5~1小時(shí)達(dá)峰時(shí)間：1~2小時(shí)半衰期：3~6小時(shí)服用方法：50~100mg，Bid，緩釋劑200mg，Qd作用：與氨酰心安相同國(guó)內(nèi)常用的b受體阻滯劑使用方法β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展比索洛爾（Bioprolol）高選擇性b1受體阻滯劑，即康可、博蘇藥代動(dòng)力學(xué)生物利用度：達(dá)峰時(shí)間：2~3小時(shí)半衰期：10~12小時(shí)服用方法：2.5~10mg，Qd國(guó)內(nèi)常用的b受體阻滯劑使用方法β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展口服b受體阻滯劑的選擇美托洛爾阿替洛爾比索洛爾國(guó)內(nèi)常用的b受體阻滯劑使用方法β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展b受體阻滯劑在各種

心律失常中的應(yīng)用β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展b受體阻滯劑在心律失常中的應(yīng)用一、竇性心動(dòng)過速目的：降低伴有癥狀性竇速的心率級(jí)別：I類C級(jí)伴有以下情況時(shí)，在治療基礎(chǔ)病的同時(shí)需治療1）高血壓4）心衰2）心肌梗死5）嗜鉻細(xì)胞瘤3）甲亢6）不良性竇速β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展二、室上性心律失常1、手術(shù)后及交感張力增強(qiáng)伴發(fā)的房早，轉(zhuǎn)復(fù)局灶性房速并預(yù)防復(fù)發(fā)，但對(duì)肺心病伴發(fā)混亂性房速無效，禁忌2、室上性心動(dòng)過速常靜脈給藥，作用：轉(zhuǎn)復(fù)：對(duì)房室結(jié)依賴性的PSVT效果好減慢心率有助于刺激迷走神經(jīng)，有效終止室上速口服給藥預(yù)防復(fù)發(fā)，對(duì)激動(dòng)、運(yùn)動(dòng)引發(fā)者長(zhǎng)期有效3、交界區(qū)心動(dòng)過速對(duì)局灶性、非陣發(fā)性心動(dòng)過速有效b受體阻滯劑在心律失常中的應(yīng)用β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展三、預(yù)激綜合征1、伴發(fā)的PSVT90%順向性有效

10%逆向性2、伴發(fā)的心房顫動(dòng)因b阻滯劑與洋地黃、鈣拮抗劑、對(duì)AP無阻滯作用，少數(shù)有加速作用，還可引起低血壓及心臟停搏。目前對(duì)預(yù)激綜合征伴發(fā)的心律紊亂不主張應(yīng)用b阻滯劑b受體阻滯劑在心律失常中的應(yīng)用β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展四、快速性房性心律失常1、房性心動(dòng)過速轉(zhuǎn)復(fù)57%，降低心率18%，無效25%2、心房撲動(dòng)I→C

轉(zhuǎn)復(fù)23%，降低心室率49%，無效28%3、心房顫動(dòng)轉(zhuǎn)復(fù)13%，降低心室率82%，無效5%1）預(yù)防房顫：維持竇律，有效。尤其伴有心肌梗死、高血壓，非心臟外科術(shù)后

2）控制心室率優(yōu)于地高辛，兩者合用作用更佳

3）減少房顫的持續(xù)時(shí)間，伴發(fā)的癥狀，預(yù)防短期復(fù)發(fā)b受體阻滯劑在心律失常中的應(yīng)用β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展五、室性心律失常與交感相關(guān)、應(yīng)急誘發(fā)、急性心肌梗死、圍手術(shù)期、心衰、猝死伴發(fā)的各種室性心律失常，治療效果理想室早：減少數(shù)量80%室速：有效減少發(fā)作室顫：轉(zhuǎn)復(fù)無效預(yù)防有效：對(duì)各種情況下（急慢性缺血、心衰、心肌?。┑氖翌濐A(yù)防有效b受體阻滯劑在心律失常中的應(yīng)用β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展六、長(zhǎng)QT綜合征

1951年首次報(bào)告：心電圖長(zhǎng)QT，臨床猝死暈厥，家族性耳聾，是一種離子通道病變基因型（基因病變的類型和部位）決定了表型（臨床癥候群）外顯率不同：即不同程度的表達(dá)反復(fù)暈厥或無癥狀男性兒童期，女性成人期危險(xiǎn)性大b受體阻滯劑在心律失常中的應(yīng)用β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展心電圖：診斷QTc>0.45s男性

QTc>0.46s女性、兒童

HERG通道亞單位b受體阻滯劑在心律失常中的應(yīng)用β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展12歲男孩反復(fù)發(fā)作性暈厥，經(jīng)診斷證實(shí)為L(zhǎng)QT，植入ICD，此為一次發(fā)作的ICD的記錄b受體阻滯劑在心律失常中的應(yīng)用β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展分型突變基因離子通道臨床比率基因比率心電圖表現(xiàn)LQT1KCNQ1緩慢激活延遲整流鉀電流（Iks）

55％42％T波寬大LQT2HERG外向快速延遲整流鉀電流（Ikr）

40％45％T波低平或有切跡LQT3SCN5A緩慢鈉通道失活障礙（INa）4％8％ST段延長(zhǎng)或T波高尖LQT4Ankyrin-B少見LQT5mink少見3％LQT6Mirpl-KCNE1導(dǎo)致緩慢激活延遲整流鉀電流減小

少見2％LQT7KCNJ2內(nèi)向整流鉀電流（Ito）減弱

少見常見LQTS的分型β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展分型時(shí)間突變基因離子通道臨床比率基因比率心電圖表現(xiàn)誘發(fā)b治療LQT11991KCNQ1鉀通道

55％42％T波寬大運(yùn)動(dòng)首選LQT21994HERG鉀通道40％45％T波低平、切跡安靜首選LQT31994SCN5A鈉通道4％8％ST段延長(zhǎng)、T波高尖睡眠藥物治療：QT±、QTc下降、QTd下降b受體阻滯劑在心律失常中的應(yīng)用β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展b受體阻滯劑在心律失常中的應(yīng)用β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展患者女，14歲，長(zhǎng)QT綜合征，停受體阻滯劑一周后猝死b受體阻滯劑在心律失常中的應(yīng)用β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展七、心衰及心肌梗死患者伴發(fā)的心律失常1、心衰幾心肌梗死患者心律失常發(fā)生特點(diǎn)房性心律失常發(fā)生率高：包括房早、房速、房顫室性心律失常發(fā)生高：室早、室速、室顫猝死比例高：II：64％

III：51%II：33％2、心律失常的影響大：輔助泵作用：惡化心功能15%~45％AV瓣關(guān)閉作用猝死發(fā)生率高：心衰已經(jīng)是交感系統(tǒng)激活狀態(tài)b受體阻滯劑在心律失常中的應(yīng)用β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展3、猝死的發(fā)生：多種機(jī)制引起心肌梗死心肌肥厚原發(fā)性心肌病電/結(jié)構(gòu)異常一過性缺血/再灌注神經(jīng)心理反應(yīng)神經(jīng)內(nèi)分泌激活b受體阻滯劑在心律失常中的應(yīng)用β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展對(duì)心衰、冠心病、高血壓患者伴有的心律失常療效顯著，降低猝死和總死亡率死亡率n=103NYHAII其他24%心力衰竭12%猝死64%其他15%死亡率n=232*NYHAIII猝死59%死亡率n=27NYHA

IV其他11%心力衰竭56%猝死33%心力衰竭26%b受體阻滯劑在心律失常中的應(yīng)用β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展4、房顫—室顫—猝死生物鏈發(fā)生率18％受累人群：器質(zhì)性/非器質(zhì)性防治：控制房顫控制室率b受體阻滯劑在心律失常中的應(yīng)用β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展房顫－室顫－猝死鏈發(fā)生原因

1、房顫快速心室率激活交感系統(tǒng)

2、房顫快速心室率惡化心功能

3、房顫時(shí)長(zhǎng)短周期現(xiàn)象觸發(fā)室顫起到關(guān)鍵性作用b受體阻滯劑在心律失常中的應(yīng)用β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展患者男，64歲，心肌梗死急性期，因頻繁陣發(fā)性房顫誘發(fā)惡性室性心律失常，先后電轉(zhuǎn)復(fù)18次例1

房顫

室速室顫b受體阻滯劑在心律失常中的應(yīng)用β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展例4

患者女，26歲特發(fā)性房顫2年，本次Holter記錄中猝死長(zhǎng)短室顫b受體阻滯劑在心律失常中的應(yīng)用β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展CAST:Ⅰ類抗心律失常藥物減少早搏、增加死亡回顧性分析基線時(shí)使用

-阻滯劑對(duì)死亡率的影響2611例入選患者（心肌梗死后/LVEF40%）

-阻滯劑組:718例非-阻滯劑組:1893例結(jié)果:-阻滯劑組30天、1年、2年心律失常死亡/非致死心臟驟停（主要終點(diǎn)）和總死亡率均顯著降低

-阻滯劑能二級(jí)預(yù)防、并可能有抗致心律失常作用KennedyHL,etal.AmJCardiol1994;74:674-680上海瑞金醫(yī)院施仲偉b受體阻滯劑在心律失常中的應(yīng)用β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展Duringshort-termphaseSurvival(%)Nobeta-blocker3.4%P=0.0019Beta-blocker1.1%0 7 14 21 2810090800daysb受體阻滯劑在心律失常中的應(yīng)用β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展MERIT-HFCIBISIICOPERNICUSFollow-up(months)CumulativeMortality(%)Time(days)ProbabilityofSurvival%SurvivalMonths34%Mortality:34%35%20151050036912151821p=0.0062(adjusted)p=0.00009(nominal)PlaceboMetoprolol

CR/XLn=39911.00.80.60.40.20Logrank

p=0.00006BisoprololPlacebon=26470200400600800CarvedilolPlacebop=0.00014(unadjusted)

p=0.0014(adjusted)10090807060500481216202428n=2289b受體阻滯劑在心律失常中的應(yīng)用β受體阻滯劑心血管臨床進(jìn)展5、防治心衰、心梗猝死機(jī)制室顫閾值升高60%~80％作用于心率：減少猝死室