GB∕ T 16886.12-2023 醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第12部分：樣品制備與參照材料（正式版）

代替GB/T16886.12—2017Biologicalevaluationof2023-11-27發(fā)布2024-12-01實(shí)施國家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局國家標(biāo)準(zhǔn)化管理委員會(huì) I Ⅲ 1 1 1 3 3 35.2生物安全性試驗(yàn)用RM的認(rèn)證 36RM作為試驗(yàn)對(duì)照的應(yīng)用 4 4 49器械代表性部分的選擇 510樣品浸提液制備 510.1總體要求 510.2浸提容器 510.3浸提條件和方法 510.4原位聚合材料的浸提條件 8 8附錄A(資料性)試驗(yàn)對(duì)照 9附錄B(資料性)試驗(yàn)樣品制備和樣品選擇的基本原則與規(guī)范 附錄C(資料性)試驗(yàn)樣品浸提原則 附錄D(資料性)聚合材料生物學(xué)評(píng)價(jià)的極限浸提 IⅡ—-2000年首次發(fā)布為GB/T16886.12—2000,2005年第一次修訂，2017年第二次修訂；---本次為第三次修訂。Ⅲ-第2部分：動(dòng)物福利要求。目的是最大限度利用科學(xué)合理的非動(dòng)物試驗(yàn)，——第4部分：與血液相互作用試驗(yàn)選擇。目的是為醫(yī)療器械與血液相互作用評(píng)價(jià)提供通用-—第17部分：可瀝濾物允許限量的建立。目的是為醫(yī)療器械可瀝濾物允許限量的建立提供—-第18部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中醫(yī)療器械材料的化學(xué)表征。目的是為醫(yī)療器械成分的定性和定量—第19部分：材料物理化學(xué)、形態(tài)學(xué)和表面特——第20部分：醫(yī)療器械免疫毒理學(xué)試驗(yàn)原則和方法。目的是為醫(yī)療器械潛在 1醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第12部分：樣品制備與參照材料本文件規(guī)定了醫(yī)療器械在主要按照ISO10993(所有部分)的一個(gè)或多個(gè)部分規(guī)定的生物學(xué)系統(tǒng)進(jìn)-—浸提液制備。用于化學(xué)表征的浸提見ISO10993-18。本文件第7章、第8章、第9章、第10章[10.3.5和10.3.11b)除外]和第11章適用于進(jìn)行化學(xué)表征的浸提，附錄C中C.1～C.4給出的信采用計(jì)量學(xué)上有效程序測(cè)定的一種或多種規(guī)定特性的參照材料(RM),并附有證書提供規(guī)定特性2進(jìn)行多步驟浸提，直到在后續(xù)浸提步驟中通過重量分析法(或通過其他方法實(shí)現(xiàn)的量小于首次浸提測(cè)得量的10%的浸提。3GB/T16886.12—2023/IS穩(wěn)定性stability4通用要求識(shí)別醫(yī)療器械相關(guān)的危險(xiǎn)(源)并估計(jì)風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，需在試驗(yàn)設(shè)計(jì)和樣品制備5.1總體要求RM由各自的實(shí)驗(yàn)室來建立。其化學(xué)、物理學(xué)和生物學(xué)表征的程度由各自的實(shí)驗(yàn)室確定?？捎檬惺凵唐纷鱎M。表征應(yīng)經(jīng)3個(gè)或3個(gè)以上實(shí)驗(yàn)室的協(xié)作標(biāo)定來確定，再由銷售商提供給研究人員。使用者最好能得到RM或CRM供應(yīng)商的承諾，聲明這些材料至少在5年內(nèi)有供應(yīng)。其次但不太4室內(nèi)或?qū)嶒?yàn)室之間(或以上兩種情況)反應(yīng)具有再現(xiàn)性。與該材料有關(guān)的RM供應(yīng)商應(yīng)對(duì)材料進(jìn)行認(rèn)證。供應(yīng)商確定對(duì)其進(jìn)行化學(xué)和物理學(xué)表征的程度。使用RM的各實(shí)驗(yàn)室應(yīng)識(shí)別RM所需的生物學(xué)表征，以使RM符合特定試驗(yàn)或程序的要求。市場(chǎng)上可買到的材料可用RM認(rèn)證是在規(guī)定的試驗(yàn)條件下，為材料的生物學(xué)反應(yīng)賦值(數(shù)值或量值)的程序。這一過程以出具證書的形式對(duì)該材料的特定反應(yīng)的試驗(yàn)和結(jié)果加以確認(rèn)。應(yīng)通過實(shí)6RM作為試驗(yàn)對(duì)照的應(yīng)用應(yīng))來證實(shí)試驗(yàn)程序的適用性。用于這種用途的任何材料在每一預(yù)期使用的生物學(xué)試驗(yàn)程序中均應(yīng)進(jìn)行表征。一種經(jīng)表征并認(rèn)證適用于某種參照試驗(yàn)方法或反應(yīng)(如遲發(fā)型超商、等級(jí)和類型進(jìn)行識(shí)別。按照第8章制備RM。應(yīng)對(duì)最終產(chǎn)品、取自最終產(chǎn)品中有代表性的樣品或與最終產(chǎn)品以相同的工藝過程制得的材料(見制備試驗(yàn)樣品與RM時(shí)應(yīng)謹(jǐn)防污染。來自制造過程的任何殘留物、有意或無意的添加劑或污染物對(duì)于取自不需要無菌使用器械的試驗(yàn)樣品，應(yīng)按供應(yīng)狀態(tài)使用并在試驗(yàn)樣品操作。如果某一試驗(yàn)程序(如細(xì)胞毒性試驗(yàn))需要無菌試驗(yàn)樣品，應(yīng)考慮滅菌或再567GB/T16886.12—2023/IS厚度浸提比例(表面積或質(zhì)量/體積)±10%材料形態(tài)舉例(低密度材料)注：雖然目前沒有可用于測(cè)試對(duì)溶劑有吸收的聚合物材料(例如吸收劑和水膠體)的標(biāo)準(zhǔn)化方-—-測(cè)定每0.1g或1.0cm2的材料吸收浸提介質(zhì)的體積；——然后，在進(jìn)行材料浸提時(shí)，對(duì)浸提混合物按每0.1g或1.0cm2額外加入該浸提介質(zhì)的吸收體積?！と绻t(yī)療器械包括多個(gè)具有不同厚度的與組織接觸組件，則浸提比例宜論證。其中一種方法是基于該組件的細(xì)胞毒性試驗(yàn)中首選使用含血清培養(yǎng)基作為浸提介質(zhì)，因?yàn)樗哂兄С?0.3.6浸提宜在持續(xù)機(jī)械攪動(dòng)或循環(huán)的條件下進(jìn)行。當(dāng)認(rèn)為靜態(tài)條件或間歇攪動(dòng)下進(jìn)行浸提是適宜果浸提液貯存時(shí)間超過24h(例如在2℃~8℃條件下冷藏),則應(yīng)驗(yàn)證貯存條件下浸提液的穩(wěn)定性和10.3.8不應(yīng)調(diào)整浸提液的pH,除10.3.9浸提液通常不應(yīng)采用過濾、離心或其他方8劑不應(yīng)導(dǎo)致聚合物發(fā)生溶解。在揮發(fā)性溶劑的存在下，聚合材料不應(yīng)發(fā)生軟宜損害(如嚴(yán)重溶脹、微粒產(chǎn)生和降解)醫(yī)用材料或器械。應(yīng)除去溶劑(10.3.11對(duì)于溶液和可溶性材料，用于不溶性材料的標(biāo)準(zhǔn)浸提方法可能不合適。除了表1中包含的信a)在最終的試驗(yàn)液制備中宜考慮試驗(yàn)系統(tǒng)相容性、給入途徑以及溶解或降解的程度等因素。如的特性與該試驗(yàn)系統(tǒng)相容(見上述a)和bd)經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織(OECD)化學(xué)品試驗(yàn)指南或類似的化學(xué)品試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，能用作確定具體試11記錄●批號(hào)或批次號(hào)，如適用；9(資料性)試驗(yàn)對(duì)照陰性對(duì)照陽性對(duì)照天然乳膠不銹鋼天然乳膠聚氨酯注：RM和對(duì)照品信息只是針對(duì)ISO10993(所有部分)中那些并不要求特定的RM或?qū)φ掌返脑囼?yàn)。本表的縮略語是指可從A.2和A.3指定的來源獲得的代氨基甲酸鋅(SPU-ZDEC)的聚氨酯棒或薄膜或二乙基二硫代氨基甲酸鹽(SPU-ZDBC)、具有已知刺激性物質(zhì)的PVC、某些乳膠配方、鋅鹽溶液和銅，以及已用于浸提液樣品陽性對(duì)照的苯酚和水的稀(資料性)用于生物學(xué)測(cè)定的材料宜代表最終產(chǎn)品的成分和表面特征以及加工過程(見第7章)。它們制備的浸提液作為試驗(yàn)材料的生物學(xué)試驗(yàn)，試驗(yàn)時(shí)宜使材料表面使用動(dòng)物組織或其衍生物并用固定劑進(jìn)行處理的醫(yī)療器械，宜在制造商對(duì)于臨床使用中能導(dǎo)致產(chǎn)生體內(nèi)微粒的植入材料，在設(shè)計(jì)材料試驗(yàn)時(shí)宜考慮出了存在的RM和標(biāo)準(zhǔn)樣品的范圍內(nèi)使用和超范圍使用的情況。本文件的使用者也宜注意(資料性)——熔點(diǎn)和軟化點(diǎn)低于(121±2)℃的材料能在低于該熔點(diǎn)的某一標(biāo)準(zhǔn)溫度下浸提(如密度很低的---預(yù)期水解的材料能在使水解量最小的溫度下浸提[如聚酰胺采用(50±2)℃浸提]。宜在能使浸提物達(dá)到最大量而不使材料降解的溫度下浸提材料[例如如果已知可吸收的降解產(chǎn)物會(huì)影響試驗(yàn)系統(tǒng)的pH,則可適當(dāng)調(diào)整浸提液的pH,以評(píng)估pH的維持是否會(huì)影響試驗(yàn)結(jié)果。隨附的生物相容性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估宜包括調(diào)整pH的理由、最初浸提 在適宜的劑量范圍內(nèi)獲得最大量的可浸提物，以進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn)(即生理限度內(nèi)的劑量范圍):實(shí)際操作中，推薦(按10.3.3規(guī)定)標(biāo)準(zhǔn)面積和溶劑體積代替器-—浸提量最大化。C.5和C.6中所給參數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)化，使醫(yī)療器械的生物學(xué)試驗(yàn)所得到的數(shù)據(jù)能應(yīng)用于其他方面。——按表1給出的條件；C.8對(duì)在原位聚合的產(chǎn)品，尚不能就其特殊需求給出標(biāo)準(zhǔn)的浸提液制備方法。當(dāng)設(shè)計(jì)溶劑浸提方法(資料性)D.1總則聚合材料中通常含有少量的低分子質(zhì)量化學(xué)物質(zhì)(LMWCs),如催化劑、加工助劑或其他添加劑、體的可瀝濾物的毒性。該理念源自O(shè)ECD聚合物工作組針對(duì)人體健康考量和豁免聚合物試驗(yàn)的協(xié)議。該報(bào)告指出了以下4個(gè)對(duì)于判定聚合物健康風(fēng)險(xiǎn)非常重要的參數(shù)：——反應(yīng)性官能團(tuán)的存在(見參考文獻(xiàn)[19]);性和直接接觸細(xì)胞毒性試驗(yàn)除外)。附錄C中指出了加嚴(yán)浸提適用于危險(xiǎn)識(shí)別。在聚合物器械，特別-—對(duì)于危險(xiǎn)識(shí)別，推薦盡可能從聚合物器械中獲得可浸提物的總量并在每一試驗(yàn)系統(tǒng)中合理-一些文獻(xiàn)報(bào)道表明，當(dāng)從聚合材料中浸提化學(xué)物(鄰苯二甲酸鹽、4,4'-二氨基二苯甲烷、雙聚合物及其中的添加劑的種類很多。因此，沒有一種溶進(jìn)行極限浸提，該研究比較了制備橡膠樣品致敏試驗(yàn)的試驗(yàn)浸提液中傳統(tǒng)浸提方法——對(duì)于極限浸提，浸提時(shí)間不能預(yù)先給出規(guī)定，但能按以下方式處理。用所(如24h)對(duì)樣品進(jìn)行系列浸提，并定期換新鮮的溶次浸提的殘留物水平為首次浸提水平的1/10時(shí)，有可能認(rèn)——浸提殘留物是通過在極限浸提后蒸發(fā)溶劑或其他干燥過程獲得的。宜提供干燥過程以及隨后的復(fù)溶步驟(如下所述)不會(huì)引起浸提物中揮發(fā)物和/或半揮發(fā)性化合物的對(duì)于這種情況，與存在于加嚴(yán)的生物浸提條件中(見10.3和附錄C)的可浸提物/可瀝濾物相淋巴瘤測(cè)定或體外染色體畸變測(cè)定(根據(jù)ISO10993-3),在細(xì)胞接觸這種復(fù)溶于DMSO的殘留物溶液之前，需要將DMSO中的復(fù)溶殘留物溶液稀釋100倍。如果在生物學(xué)試驗(yàn)之前進(jìn)行[1]GB/T16886.1—2022醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理中評(píng)價(jià)與試驗(yàn)[2]ISOGuide30:2015Referencematerials—Selec[3]ISOGuide31Referencematerials—Contents[6]ISO10993(allp[7]ISO14971Medica[8]ISO17034General[10]ISO/IECGuide99:2007Inconceptsandassociatedterms(V[11]國際理論和應(yīng)用化學(xué)會(huì)(IUPAC)分析術(shù)語綱要(IUPACCompendiumofAnalyticalNo-[12]UnitedStatesPharmacopeia/NationalFormulary,<88>Biological3]TheJapanSocietyforAnalyticalChemistryResearchCommittrAnalysisHandbook,pp.549-558,Kinokuniya-Shoten,Tokyo,1995(ISB[14]MHLWNotificationbyDire2012.BasicPrinciplesofBiologicalSafetyEvaluationRequiredforApplicationforApprovalt[15]MHLWNotification(Tsuuchi),PrinciplesforBiologicalSafetyEvaluationofMedivices.IyakushinNo.0213001,2003.02.Principles,issuedbytheMHLWNotificationNo.0213001,2003.02.13,Iryokiki-ShinsaNo.36,[17]OECDEnviMeetingofOECDExpertsonPolymers(Tokyo,14-16April1993),[18]EuropeanPharmacopoeia6.0,3.1[19]EPAProposedRule40,CFRPartofSiliconeGelBreastImplantAging,Plast.Reconstr.Surg.,101,1998,p.64[21]AshM.andI.HandbookofPlasticandRubberAdditives,AnInternationalGuidetthan13000ProductsbyTradeName,Chemical,[22]BraybrookJ.H.,MacKayG.A.,Supuseinbiocompatibilitytesting,PolymerInternational,27,1992,pp.157-164[23]HaishimaY.,HayashiY.,YagamiT.,Namater.),58,2001,pp.209edition),editedbyBrandrup,J.andImmergut,E.H.,VII/379-VII/407,Wiley25]MatsuokaA.,HaishimaY.,HasegawaC.,MatsudtextractionofmodelbiomaterialsforuseintheinvitrochromosomeaberMater.Res.,PartA,86,2008,[26]Nakamuraetal.CutaneousandOcularToxicology,22(3),20[27