藥物合成反應(yīng)4幻燈片

第四章?；磻?yīng)8/13/2024第一節(jié)概述定義：有機(jī)化合物分子中引入酰基的反應(yīng)稱為?；磻?yīng)。

用途：制備特定活性化合物結(jié)構(gòu)修飾和前體藥物羥基、胺基等基團(tuán)的保護(hù)

?；磻?yīng)：直接酰化反應(yīng)間接?；磻?yīng)主要發(fā)生在碳、氧、氮、硫原子上8/13/2024反應(yīng)類型:親電?；磻?yīng)親核?；磻?yīng)自由基?；磻?yīng)8/13/2024第二節(jié)氧、氮原子上的酰化反應(yīng)活性：胺基>羥基脂胺>芳胺伯胺>仲胺醇>酚伯醇>仲醇>叔醇8/13/2024常用的酰化試劑：酰胺、酯、羧酸、酸酐、酰鹵、烯酮烯酮作?；瘎?(98%)(89%)eg:1.氧原子上的?；磻?yīng)8/13/2024酰鹵作酰化劑:吡啶，三乙胺，N,N-二甲基苯胺等縛酸劑8/13/2024Lewis酸催化堿催化

8/13/2024(89%)(84%)8/13/20248/13/20244-取代氨基吡啶作催化劑-NR2為-N(CH3)2,-N=C(NMe2)2,

8/13/2024酸酐作酰化劑:①H+

催化②Lewis酸催化8/13/2024混合酸酐的應(yīng)用①羧酸-三氟乙酸混合酸酐（適用于立體位組較大的羧酸的酯化）8/13/20248/13/2024混合酸酐的應(yīng)用②羧酸-磺酸混合酸酐③羧酸-取代苯甲酸混合酸酐8/13/2024其它8/13/2024例：鎮(zhèn)痛藥阿法羅定（安那度爾）的合成

8/13/2024酸酐作?；瘎┗旌纤狒?97%)(95%)8/13/2024③堿催化:無(wú)機(jī)堿：（Na2CO3、NaHCO3、NaOH)去酸劑有機(jī)堿：吡啶，Et3N

8/13/2024例：鎮(zhèn)痛藥鹽酸呱替啶的合成羧酸作?；瘎?例：局部麻醉藥鹽酸普魯卡因的合成

8/13/2024羧酸作酰化劑:DCC脫水法(二環(huán)己基碳化二亞胺)8/13/2024活性羧酸酯法(肽類，大環(huán)內(nèi)酯類合成)(1)羧酸硫醇酯8/13/20248/13/2024(2)羧酸吡啶酯n=5(89%)n=11(69%)8/13/2024(3)羧酸三硝基苯酯

8/13/20242.氮原子上的?；磻?yīng)

脂肪氨-N?；人釣轷；瘎?/p>

常用的縮合試劑：8/13/2024羧酸酯為酰化劑8/13/20248/13/2024酸酐為酰化劑8/13/2024如用環(huán)狀酸酐?；瘯r(shí)，在低溫下常生成單?；a(chǎn)物，高溫加熱則可得雙酰化亞胺。酰氯為酰化劑8/13/2024芳胺N-?；?/13/20248/13/2024羥基及氨基的保護(hù)（自學(xué)）甲?；阴；u代乙?；?/p>

-烷氧基乙?；檠豸驶彵蕉柞；?氨基保護(hù))8/13/2024第三節(jié)碳原子上的酰化反應(yīng)芳烴的C-?；N的C-?；驶衔锏?位C-?；皹O性反轉(zhuǎn)”的應(yīng)用8/13/2024芳烴的C-?；?/p>

(1).羧酸衍生物在Lewis酸催化下對(duì)芳烴的直接親電?；磻?yīng)(2).

通過(guò)某些具有碳正離子活性的中間體對(duì)芳烴進(jìn)行親電取代后再經(jīng)分解轉(zhuǎn)化為?；拈g接?；磻?yīng)Friedel-Crafts?；磻?yīng)酰鹵、酸酐、羧酸、羧酸酯、烯酮等酰化劑在Lewis酸催化下對(duì)芳烴進(jìn)行親電取代而生成芳香酮類的反應(yīng)稱為Friedel-Crafts?；磻?yīng)。它是制備芳酮的最重要的方法之一。8/13/2024Z=X,R’COO-,R”O(jiān)-,HO-等Lewis酸有：AlCl3,FeCl3,BF3,SnCl4及ZnCl2等8/13/2024Gattermann甲?；磻?yīng)

具有羥基或烷氧基的芳香烴在催化劑(AlCl3或ZnCl2)的存在下和氰化氫及氯化氫作用生成芳香醛的反應(yīng)稱為Gattermann甲?；磻?yīng)。8/13/2024酚類、酚醚及許多雜環(huán)化合物如吡咯、吲哚、呋喃和噻吩等可反應(yīng)。8/13/2024Hoesch反應(yīng)

腈類化合物與HCl在ZnCl2催化下，與具有羥基或烷氧基的芳烴進(jìn)行反應(yīng)生成酮亞胺鹽，水解成具有羥基或烷氧基的芳香酮的反應(yīng)稱為Hoesch反應(yīng)。8/13/20248/13/20248/13/2024Reimer-Tiemann醛合成反應(yīng)

回流氯仿和苯酚的堿溶液，在酚羥基的鄰位或?qū)ξ灰胍粋€(gè)醛基的反應(yīng)稱Reimer-Tiemann醛合成反應(yīng)。少量8/13/20248/13/2024Vilsmeier甲酰化反應(yīng)

芳香化合物、雜環(huán)化合物及活潑烯烴化合物用二取代甲酰胺及氧氯化磷處理得到醛類的反應(yīng)稱Vilsmeier甲?；磻?yīng)。是芳香環(huán)的甲酰化反應(yīng)最普通的方法。8/13/2024機(jī)理8/13/20248/13/20248/13/20242.烯烴的C-?；?/p>

烯烴與酰氯在AlCl3存在下可發(fā)生脂肪碳原子的Friedel-Crafts反應(yīng)，從而生成C-?；铩?/13/20243.羰基化合物的

-位C-?；?1).活性亞甲基化合物的C-?；?/p>

具有活性亞甲基的乙酰乙酸乙酯、丙二酸酯、氰乙酸酯等化合物在縮合劑的存在下很容易與?；瘎┓磻?yīng)在活性亞甲基處導(dǎo)入?；?。8/13/20248/13/2024

XY收率-CN-COOC2H593.4%-H-NO285.5%-CN-CN92.8%-COOC2H5-COOC2H596.8%8/13/2024(2).酮及羧酸衍生物的

-位C-?；疌laisen酯縮合反應(yīng)含有-氫的酯在金屬鈉或醇鈉等堿性縮合劑作用下發(fā)生縮合作用，失去一分子醇得到酮酯的反應(yīng)稱為Claisen酯縮合反應(yīng)。8/13/2024Dieckmann分子內(nèi)酯縮合反應(yīng)己二酸、庚二酸和辛二酸酯用金屬鈉處理時(shí)，發(fā)生分子內(nèi)Claisen酯縮合分別得到5,6,7員環(huán)化合物的反應(yīng)稱為Dieckmann分子內(nèi)縮合反應(yīng)。

收率n=3B=Na81%n=4B=Na76%8/13/20248/13/2024(3).烯胺的C-酰化

醛、酮與仲胺縮合、脫水后轉(zhuǎn)變成烯胺，其位碳原子(原羰基的位)具有強(qiáng)親核性，易于與鹵代烴、酰鹵及其他親電性試劑發(fā)生反應(yīng)。8/13/20244.“極性反轉(zhuǎn)”在親核?；磻?yīng)中的應(yīng)用定義：用某些手段、方法使介入反應(yīng)的雙方之一的原子或原子團(tuán)的特征反應(yīng)性發(fā)生暫時(shí)性的反轉(zhuǎn)(或稱逆轉(zhuǎn))來(lái)完成這一反應(yīng)，這種方法叫做極性反轉(zhuǎn)(polarityinversion;dipoleinversion)8/13/2024羰基的極性反轉(zhuǎn)

1.直接轉(zhuǎn)換2.羰基被屏蔽形成?；?fù)離子等價(jià)體8/13/2024羰基被屏蔽形成酰基負(fù)離子等價(jià)體轉(zhuǎn)化成1,3-二噻烷衍生物轉(zhuǎn)化成-氰醇衍生物轉(zhuǎn)化成烯醇醚衍生物以硝基烴為羰基的前體8/13/2024轉(zhuǎn)化成1,3-二噻烷衍生物8/13/2024轉(zhuǎn)化成-氰醇衍生物8/13/2024轉(zhuǎn)化成烯醇醚衍生