鎮(zhèn)靜催眠藥幻燈

第十一章鎮(zhèn)靜催眠藥Sedative-Hypnotics很早以前發(fā)現(xiàn)乙醇，鴉片等有鎮(zhèn)靜、催眠作用早年無機(jī)溴化物曾用作鎮(zhèn)靜藥，但易產(chǎn)生毒副反應(yīng)，而且溴離子在體內(nèi)有積蓄作用1903年費(fèi)希爾（Fischer）等確證了巴比妥類的藥效后，相繼合成了一系列巴比妥類藥物50年代后期，合成了一類苯并二氮雜卓藥物,成隱性小,安全范圍大,逐漸取代了巴比妥類的藥物90年代,出現(xiàn)了新型結(jié)構(gòu)的藥物,在西方國家應(yīng)用廣泛。簡介

小劑量:鎮(zhèn)靜；中等劑量:催眠；大劑量:抗驚厥；有些更大劑量:麻醉；中毒量:抑制延髓生命中樞，導(dǎo)致呼吸麻痹乃至死亡。概念廣泛抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起鎮(zhèn)靜和催眠的藥物。分類苯二氮卓類（Benzodiazepines）

巴比妥類（Barbiturates）

其它類

（Others）

第一節(jié)苯二氮卓類Benzodiazepines長效類:地西泮(diazepam，安定)

氟西泮(flurazepam，氟安定)

氯氮卓(chlordiazepoxide)中效類:奧沙西泮(oxazepam)短效類:三唑侖(triazolam)分類體內(nèi)過程

口服吸收完全，三唑侖最快，氯氮卓和奧沙西泮較慢。肌內(nèi)注射吸收慢而不規(guī)則，緊急時(shí)應(yīng)靜脈注射。血漿蛋白結(jié)合率較高，地西泮高達(dá)99％，脂溶性高，可迅速分布到腦組織和再分布到肌肉、脂肪等組織?？赏ㄟ^胎盤和進(jìn)入乳汁。經(jīng)肝代謝，代謝產(chǎn)物（N-去甲基代謝物）有活性，其半衰期比母體藥更長。存在肝腸循環(huán)。經(jīng)腎排泄。

藥理作用與臨床應(yīng)用

1．抗焦慮小于鎮(zhèn)靜劑量。首選藥。常用地西泮和氯氮卓。2．鎮(zhèn)靜催眠已取代巴比妥類成為首選藥。用于失眠、麻醉前給藥、心臟電復(fù)律術(shù)及內(nèi)窺鏡檢查。特點(diǎn)：⑴治療指數(shù)高，對(duì)呼吸、循環(huán)抑制輕；⑵對(duì)肝藥酶無誘導(dǎo)作用，相互干擾少；⑶對(duì)REMS影響小，停藥后反跳現(xiàn)象輕；⑷連續(xù)應(yīng)用依賴性輕。3．抗驚厥、抗癲癇用于破傷風(fēng)、子癇、小兒高熱和藥物中毒所致驚厥的輔助治療。地西泮靜脈注射是癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥。4．中樞性肌肉松弛

較強(qiáng)，但不影響正?；顒?dòng)。用于緩解中樞性疾病(如腦血管意外和脊髓損傷等)所致的肌肉強(qiáng)直，緩解局部關(guān)節(jié)病變、腰肌勞損及內(nèi)窺鏡檢查所致的肌肉痙攣。

作用機(jī)制

與苯二氮卓受體結(jié)合后，

GABA調(diào)控蛋白構(gòu)象改變，解除對(duì)GABAA受體高親和力部位的抑制，促進(jìn)GABA與其受體結(jié)合，增加氯離子通道開放的頻率，使更多的Cl-內(nèi)流，致突觸后膜超極化，而增強(qiáng)GABA的抑制效應(yīng)。

不良反應(yīng)1．中樞神經(jīng)反應(yīng)

小劑量連用可頭昏、乏力、嗜睡及淡漠等。大劑量可共濟(jì)失調(diào)，故駕駛員等機(jī)械操作人員禁用。靜注過快易發(fā)生呼吸及循環(huán)抑制，故6個(gè)月以下的嬰兒及重癥肌無力患者禁用。2．耐受性、依賴性

少而輕。3．急性中毒

過量可致昏迷及呼吸循環(huán)抑制，可用苯二氮卓受體拮抗藥氟馬西尼(flumazenil)診斷和救治。4．其它

早期妊娠和哺乳期婦女禁用。

第二節(jié)

巴比妥類

Barbiturates分類——————————————————分類藥名脂溶性顯效時(shí)間（h）持續(xù)時(shí)間（h）消除方式主要用途————————————————————————————————長效類苯巴比妥低0.5～16~830％原形腎排抗驚厥部分肝內(nèi)代謝抗癲癇巴比妥低0.5～16~8同上同上中效類戊巴比妥稍高0.25～0.53~6肝內(nèi)代謝鎮(zhèn)靜催眠異戊巴比妥稍高0.25～0.53~6肝內(nèi)代謝鎮(zhèn)靜催眠短效類司可巴比妥較高0.252~3肝內(nèi)代謝抗驚厥鎮(zhèn)靜催眠超短效類硫噴妥鈉最高靜注立即0.2貯存于脂肪靜脈麻醉最終肝代謝

體內(nèi)過程

口服或肌注均易吸收。脂溶性高者結(jié)合率高。硫噴妥鈉靜注立即起效，苯巴比妥靜注也需30分鐘顯效；硫噴妥鈉僅維持10分鐘左右。異戊巴比妥和司可巴比妥等主要經(jīng)肝迅速代謝；苯巴比妥除部分在肝代謝外主要以原形經(jīng)腎排泄，故持時(shí)長,尿液pH高，該藥排出增多，中毒時(shí)可用碳酸氫鈉堿化尿液以促使其排泄。

藥理作用與臨床應(yīng)用

1．鎮(zhèn)靜、催眠已不作鎮(zhèn)靜催眠藥常規(guī)使用。2．抗驚厥、抗癲癇強(qiáng)，應(yīng)用于小兒高熱、破傷風(fēng)、子癇、腦膜炎、腦炎及中樞興奮藥引起的驚厥。一般肌注苯巴比妥鈉，危急則用異戊巴比妥鈉等，但持時(shí)較短。苯巴比妥可用于癲癇強(qiáng)直-陣攣發(fā)作和持續(xù)狀態(tài)。3．麻醉麻醉劑量與中毒量接近，硫噴妥鈉用于麻醉誘導(dǎo)，其它藥物僅用作麻醉前給藥。

作用機(jī)制

以前：能選擇性抑制腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)，使大腦皮層興奮性降低而轉(zhuǎn)入抑制。近年：增強(qiáng)GABA介導(dǎo)的氯離子內(nèi)流，延長氯離子通道開放的時(shí)間，引起神經(jīng)細(xì)胞超極化。高濃度時(shí)還可抑制Ca2+依賴性的動(dòng)作電位和遞質(zhì)釋放。并呈現(xiàn)擬GABA作用，即在無GABA時(shí)也能直接增加C1-內(nèi)流。

不良反應(yīng)

1．后遺效應(yīng)次晨，宿醉(hangover)反應(yīng)。2．耐受性由于神經(jīng)組織對(duì)巴比妥類產(chǎn)生適應(yīng)性和其誘導(dǎo)肝藥酶加速自身代謝有關(guān)。3．依賴性精神依賴性和身體依賴性，停藥可誘發(fā)戒斷綜合征。4．急性中毒大劑量(5~10倍催眠量)服用或靜注過快。呼吸衰竭是致死的主要原因。搶救應(yīng)強(qiáng)調(diào)支持療法以維持呼吸、循環(huán)功能，同時(shí)積極排出藥物(洗胃、導(dǎo)瀉、堿化尿液、利尿、血液透析等)。5．其它

少數(shù)人可發(fā)生皮疹、血管神經(jīng)性水腫及哮喘，偶見剝脫性皮炎。

禁忌證

嚴(yán)重肝功能不全、支氣管哮喘、顱腦損傷、過敏、未控制的糖尿病等患者禁用。

第三節(jié)

其它鎮(zhèn)靜催眠藥