藥理學(xué)抗高血壓藥

抗高血壓藥

(antihypertensivedrugs)

概述：高血壓是臨床常見(jiàn)病癥，WHO建議：在靜息狀態(tài)下動(dòng)脈收縮壓超過(guò)140mmHg,舒張壓超過(guò)90mmHg的個(gè)體為高血壓?？煞譃樵l(fā)性高血壓（90%~95%）和繼發(fā)性高血壓。原發(fā)性高血壓亦稱(chēng)高血壓病。繼發(fā)性高血壓是某些疾病的一種表現(xiàn)（嗜鎘細(xì)胞瘤、尿毒癥等）。高血壓可分為輕度、中度、重度及高血壓危象。

對(duì)于高血壓病的治療，除了藥物治療外，還須注意低鈉飲食、控制體重、改變生活方式、心理平衡。減輕高血壓的臨床表現(xiàn)和減少并發(fā)癥，提高生命質(zhì)量是治療高血壓的目的。藥物治療應(yīng)合理應(yīng)用，不同類(lèi)型選取不同藥物治療，注意治療個(gè)體化。1978年WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)：正常血壓:<140/90mmHg高血壓:>160/95mmHg1999年WHO-國(guó)際高血壓學(xué)會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn)：高血壓≥140/90mmHg（18.7/12.0kPa)1998年美國(guó)高血壓預(yù)防、評(píng)價(jià)和治療聯(lián)合委員會(huì)第六報(bào)告：理想血壓：<120/80mmHg正常血壓：<130/85mmHg

正常高限：<130～139/85～89mmHg高血壓：<140/90mmHg

原發(fā)90%繼發(fā)10%腎A狹窄、腎實(shí)質(zhì)病變、

嗜鉻細(xì)胞瘤、妊娠等靶器官：心、血管、腦、腎等抗高血壓藥的目的：降血壓的同時(shí)預(yù)防或逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)，降低并發(fā)癥的產(chǎn)生，降低死亡率高血壓理想的抗高血壓藥的要求高效、長(zhǎng)效、高選擇性、多器官保護(hù)作用、不良反應(yīng)少，可延長(zhǎng)生命、提高生活質(zhì)量基因治療是治療高血壓的新途徑，如轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)藥通過(guò)阻抑ＡngⅡ基因的表達(dá)而發(fā)揮抗高血壓作用血壓形成的條件1.形成心輸出量（每搏輸出量，心率）+外周血管阻力+循環(huán)血量2.調(diào)節(jié)壓力感受器（頸動(dòng)脈竇、主動(dòng)脈弓）化學(xué)感受器（頸動(dòng)脈體、主動(dòng)脈體）交感神經(jīng)系統(tǒng)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)內(nèi)皮素抗高血壓藥物分類(lèi)

（根據(jù)藥物在血壓調(diào)節(jié)機(jī)制中的作用）

一、影響血容量的藥物：利尿藥（氫氯噻嗪）二、交感神經(jīng)抑制藥：1、中樞性抗高血壓藥：可樂(lè)定等。2、神經(jīng)節(jié)阻斷藥：美加明等。3、去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢抑制藥：利舍平、胍乙啶等。4、腎上腺素受體阻斷藥：α1-阻斷藥，哌唑嗪、烏拉地爾等α1β受體阻斷藥，拉貝洛爾。β受體阻斷藥：心得安等三、腎素－血管緊張素系統(tǒng)抑制藥1.血管緊張素I轉(zhuǎn)換酶抑制劑2.血管緊張素II受體阻斷藥四、鈣通道阻斷藥五、血管擴(kuò)張藥1.直接擴(kuò)張血管藥（肼屈嗪、硝普鈉）2.鉀通道開(kāi)放藥（米諾地爾、吡那地爾）3.其他：吲達(dá)帕胺等利尿藥：氫氯噻嗪α受體阻斷劑：哌唑嗪ACEI（血管緊張素酶Ｉ抑制劑）：卡托普利AT（血管緊張素受體）阻斷藥：氯沙坦β—腎上腺素受體阻斷藥：普萘洛爾鈣拮抗藥：硝苯地平、氨氯地平等抗高血壓的臨床一線用藥一、利尿藥1.降壓機(jī)制1.早期：排鈉利尿，減少細(xì)胞外液和血容量2.長(zhǎng)期應(yīng)用①排鈉，降低動(dòng)脈壁細(xì)胞內(nèi)Na+的含量，減少Na+-Ca2+交換，減少胞內(nèi)Ca2+量②降低血管平滑肌對(duì)血管收縮劑的反應(yīng)性③誘導(dǎo)動(dòng)脈壁產(chǎn)生擴(kuò)血管物質(zhì)如激肽、前列腺 素常用的是噻嗪類(lèi)，單用有抗高血壓作用，可使患者血壓平均降低約10%左右。2.臨床應(yīng)用

一線藥：中效利尿藥高血壓危象和伴腎衰的患者:高效利尿藥3.不良反應(yīng)（1）電解質(zhì)紊亂K+Na+Mg2+

（2）血糖升高糖尿病患者禁用（3）脂質(zhì)代謝紊亂高脂血癥（4）腎素活性

氫氯噻嗪【藥效學(xué)】氫氯噻嗪是作用溫和的利尿藥，每日12.5-25.0mg/天，可使多數(shù)病人達(dá)到抗高血壓的作用。加大劑量，心血管病的發(fā)生率和死亡率增加特點(diǎn)：

臨床抗高血壓的一線藥，可單獨(dú)應(yīng)用治療輕度高血壓或與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用治療中、重度高血壓作用溫和、持久，不易產(chǎn)生耐藥性主要作用為減輕其他高血壓藥引起的水鈉潴留。常作為抗高血壓之基礎(chǔ)用藥

不良反應(yīng)

高尿酸血癥：痛風(fēng)

水電解質(zhì)失衡：低鉀

缺鉀促發(fā)兩種室性心律失常：尖端扭轉(zhuǎn)型心律失常心室顫動(dòng)代謝異常：高脂血癥 增加糖尿病人的血糖——不宜用于有糖尿病、高血脂病人陽(yáng)痿β受體阻滯劑二、抑制RAAS系統(tǒng)藥物

（腎素-血管緊張素-醛固酮））（一）血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥(angiotensinconvertingenzymeinhibitor,ACEI)常用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑卡托普利（captopril）:開(kāi)博通

依那普利（enalapril）:悅寧定雷米普利（ramipril）:瑞泰賴(lài)諾普利（lysinopril）:帝益洛培哚普利（perindopril）:雅施達(dá)（二）血管緊張素Ⅱ受體(AT1)阻斷藥

常用AT1受體阻斷藥物有：

氯沙坦Losartan（科素亞）厄貝沙坦Irbesartan、纈沙坦Valsartan（代文）血管緊張素原血管緊張素Ⅰ血管緊張素Ⅱ腎素抑制藥ACE

非ACE途徑糜蛋白酶(心肺)緩激肽降解產(chǎn)物ACEIAT1受體阻斷藥血管緊張素Ⅱ受體（AT1）血管收縮、增加交感活性促醛固酮分泌、腎小管重吸收增加（—）（—）腎素腎素血管緊張素系統(tǒng)及其抑制藥的作用環(huán)節(jié)血壓升高ACEI的藥理作用及機(jī)制1.抑制整體中RAAS的ATⅡ形成

直接作用：血管、腎

間接作用：影響交感神經(jīng)系統(tǒng)及醛固酮的分泌2.抑制局部組織RAAS，使局部生成的ATⅡ減少ACE與藥物的結(jié)合較持久與藥物的長(zhǎng)期降壓療效有關(guān)3.減少緩激肽（bradykinin,BK)的降解促EDHF及NO釋放：擴(kuò)血管及抑制血小板聚集粘附促PGI2合成：增加擴(kuò)血管效應(yīng)

優(yōu)點(diǎn)：各型高血壓：降壓不伴反射性心率增快長(zhǎng)期應(yīng)用不引起電解質(zhì)紊亂和脂質(zhì)代謝障礙，并可有效降低糖尿病、腎病患者腎小球損害可預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)（高血壓患者的血管壁增厚、心肌肥大、心室重構(gòu)），保護(hù)心血管能增加腎血流量，保護(hù)腎臟改善高血壓患者的生活質(zhì)量，降低死亡率不易產(chǎn)生耐受臨床應(yīng)用高血壓：a單獨(dú)可控制輕、中度高血壓

b與利尿劑合用效果好c能減輕心肌肥厚，阻止或逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)

d

對(duì)伴心衰或糖尿?。苣I病患者首選CHF和心肌梗死治療糖尿病腎病及其他腎病不良反應(yīng)低血壓：開(kāi)始劑量過(guò)大咳嗽：激肽及前列腺素等的聚積高血鉀胎兒：持續(xù)應(yīng)用有致畸作用其他：血管神經(jīng)性水腫、腎功能受損、血鋅降低卡托普利

抗高血壓機(jī)制1.抑制ACE活性①使血漿中血管緊張素Ⅱ減少②使緩激肽的降解減少緩激肽通過(guò)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放PGI2和NO③外周阻力下降，無(wú)反射性心率加快，腎血流量增加，腦血流量和冠脈流量保持正常

2減少醛固酮的分泌

3糖尿病腎病患者：抑制重構(gòu)，可推遲或防止糖尿病腎病的 發(fā)展，降低腎小球?qū)Φ鞍椎耐ㄍ感?，? 尿蛋白減少，腎功能改善。

【臨床應(yīng)用】

1.適用于各型高血壓2.防治和逆轉(zhuǎn)高血壓患者的左室肥厚和動(dòng)脈硬化3.可降低糖尿病、腎病患者的腎小球損傷4.降壓作用與血漿腎素水平密切相關(guān)對(duì)高腎素型、合并有糖尿病、左室肥厚和動(dòng)脈硬化者效果尤佳【不良反應(yīng)】

干咳、（緩激肽途徑）血管神經(jīng)性水腫、

味覺(jué)缺乏、脫發(fā)

血鉀升高皮疹等禁用孕婦—對(duì)胎兒有害，機(jī)制不明

高血鉀

雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄（醛固酮的分泌減少）（二）、AT1受體阻斷藥AT1：血管平滑肌、心、腦

AT2：神經(jīng)系統(tǒng)

在受體水平抑制RAAS與ACEI相比1.選擇性強(qiáng)，不影響緩激肽系統(tǒng)2.對(duì)ATⅡ拮抗更完全，對(duì)ACE途徑及糜蛋白酶途徑產(chǎn)生的AngⅡ均有作用血管緊張素Ⅱ受體氯沙坦

【藥理作用】

氯沙坦（Losartan）是非肽類(lèi)血管緊張素AT1受體阻斷藥，屬于二苯咪唑類(lèi)化合物，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為EXP-3174與AT1受體相結(jié)合，阻斷AT1受體，發(fā)揮抗高血壓作用，并可逆轉(zhuǎn)高血壓左室心肌肥厚。

【臨床應(yīng)用】

氯沙坦可單獨(dú)口服給藥，合并應(yīng)用利尿藥，每天25mg，更適合于老年人、肝硬化或腎功能損害的患者。隨機(jī)雙盲法研究,輕度到嚴(yán)重高血壓病人，證明氯沙坦與氫氯噻嗪合用能明顯增加降壓效應(yīng)。

【不良反應(yīng)】

頭痛、頭暈沒(méi)有咳嗽和血管神經(jīng)性水腫早期妊娠期不用氯沙坦，可引起胎兒損傷或死亡。動(dòng)物乳汁中藥物顯著增加，也不用于哺乳期患者有效預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)功能與ACEI比較療效相當(dāng)無(wú)緩激肽途徑之干咳也缺乏ACE途徑之No的心血管保護(hù)作用無(wú)胰島素增敏作用實(shí)驗(yàn)證實(shí)兩者合用效果好三、β受體阻斷藥優(yōu)點(diǎn)：各型、各期高血壓均可使用，尤其是伴冠心病、焦慮癥、心絞痛、高腎素者；降壓緩和、持久，不易產(chǎn)生耐受性；不易引起體位性低血壓；降壓機(jī)制（-）心臟β1受體心率、心縮力、心輸出量（-）腎臟β1受體腎素分泌減少抑制RAAS（-）中樞β受體外周交感張力（-）突觸前膜β受體減低外周交感張力缺點(diǎn)引起脂質(zhì)代謝紊亂TCGHDL糖耐量下降具ISA作用者對(duì)血脂影響更明顯有支氣管收縮作用普荼洛爾（propranolol）

【藥理作用】

普萘洛爾可使高血壓患者的收縮壓下降15-20%，舒張壓下降10-15%。特點(diǎn)：降壓作用出現(xiàn)較晚，常需數(shù)周時(shí)間首關(guān)消除大（生物利用度25%）個(gè)體差異大，用藥需個(gè)體化

作用機(jī)制1.降低心輸出量2.腎素分泌減少3.阻斷下丘腦、延髓等部位的β受體，使血壓下降4.阻斷突觸前膜的β2受體，使交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素減少5.改變壓力感受器的敏感性；增加前列環(huán)素的合成【臨床應(yīng)用】

輕、中度高血壓對(duì)腎素活性高和心輸出量高的年青高血壓患者療效較好，尤其適用于高血壓伴心絞痛、焦慮的患者。

【不良反應(yīng)】誘發(fā)、加重哮喘心臟抑制（禁用于嚴(yán)重左心衰、重度房室傳導(dǎo)阻滯、重度心動(dòng)過(guò)緩）反跳現(xiàn)象：長(zhǎng)期因應(yīng)禁止突然停藥血脂代謝異常（高脂血癥）

選擇性β1受體阻斷藥美托洛爾metoprolol阿替洛爾atenolol作用優(yōu)于普萘洛爾低劑量時(shí)主要作用于心臟，對(duì)支氣管影響較小拉貝洛爾（α1、β受體阻斷藥）用于各型高血壓及高血壓伴心絞痛患者靜脈注射可用于高血壓危象仍可誘發(fā)支氣管哮喘可產(chǎn)生體位性低血壓（α1）頭皮刺麻感為此藥的特殊反應(yīng)四、鈣拮抗藥

抑制心臟血管擴(kuò)張BP

機(jī)制：1、阻斷鈣通道，降低細(xì)胞（血管）內(nèi)鈣含量2、負(fù)性頻率和負(fù)性肌力作用，減少心肌的耗氧,對(duì)缺血心肌有保護(hù)作用3、可有效逆轉(zhuǎn)高血壓患者的心肌肥厚優(yōu)點(diǎn)：降壓時(shí)不減少腎血流量；有腎臟保護(hù)作用可預(yù)防和延緩心血管重構(gòu)；與傳統(tǒng)擴(kuò)血管藥相比，不易致水鈉潴留不引起脂質(zhì)和糖代謝異常，有抗動(dòng)脈硬化作用。缺點(diǎn)：短效制劑易產(chǎn)生體位性低血壓、擴(kuò)血管反應(yīng)常用藥第一代：硝苯地平（穩(wěn)定性差）第二代：尼群地平、尼莫地平、非洛地平（波依定）、尼卡地平（穩(wěn)定性好,高度血管選擇性）第三代：氨氯地平、普尼地平（+無(wú)反射性交感神經(jīng)興奮、半衰期長(zhǎng)作用持久）硝苯地平（Nifedipine、心痛定、硝苯吡啶）

反射性引起心率加快、心輸量增加、腎素活性增加，不宜用于高血壓伴心肌缺血的病人。有報(bào)告短效制劑加重心肌缺血。【藥動(dòng)學(xué)】口服后30-60分鐘見(jiàn)效，在肝臟氧化代謝肝功能降低者半衰期延長(zhǎng)【不良反應(yīng)】

有惡心、頭痛、嘔吐、眩暈、潮紅、心悸、乏力等，發(fā)生率約10%，可能由于其擴(kuò)張血管引起特點(diǎn)：正常人：影響較小，起效快，維持時(shí)間短高血壓患者：降壓作用明顯反射性引起心率加快，腎素活性增加不良反應(yīng)：頭痛、心悸、踝部水腫等氨氯地平(苯磺酸氨氯地平絡(luò)活喜)

氨氯地平是第三代鈣拮抗藥，半衰期長(zhǎng)，作用平緩，不良反應(yīng)少，生物利用度高等特點(diǎn)

擴(kuò)血管作用主要表現(xiàn)在外周動(dòng)脈及冠狀動(dòng)脈，無(wú)反射性心動(dòng)過(guò)速，對(duì)心率、房室傳導(dǎo)、心肌收縮力無(wú)明顯影響，可緩慢擴(kuò)張腎動(dòng)脈，減少心絞痛的發(fā)作次數(shù)，并能減輕或逆轉(zhuǎn)左室肥厚，適用于治療高血壓。五.其它抗高血壓藥物（一）中樞性抗高血壓藥可樂(lè)定(clonidine)1.降壓作用

機(jī)制：A.激動(dòng)延髓腹外側(cè)核吻側(cè)端的Ⅰ1咪唑啉受體，降低外周交感張力，降低BPB.激動(dòng)外周交感神經(jīng)突觸前膜的α2受體及其相鄰的咪唑啉受體，引起負(fù)反饋而減少NE的釋放C.

刺激內(nèi)源性阿片肽的釋放

D.激動(dòng)中樞α2受體，引起鎮(zhèn)靜等副作用其機(jī)制可能是激動(dòng)額葉皮層的和藍(lán)斑核中的α2受體而產(chǎn)生的抑制效應(yīng)作用特點(diǎn)：A.中等偏強(qiáng)B.不減少腎血流量2.其他作用抑制胃腸分泌和運(yùn)動(dòng)臨床應(yīng)用較少單獨(dú)使用，主要用于其它高血壓藥無(wú)效的中重度高血壓，尤其伴潰瘍者及腎性高血壓戒毒，可消除戒斷癥狀1、常見(jiàn)不良反應(yīng)為口干、倦怠便秘等2、長(zhǎng)期應(yīng)用可樂(lè)定可引起腎血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率減少，合用利尿劑可減輕水鈉潴留反應(yīng)3、停藥反應(yīng)（反跳）：心悸、出汗、BP突然升高等交感神經(jīng)功能亢進(jìn)現(xiàn)象

反跳機(jī)制：突觸前膜α2-R下調(diào)，NE過(guò)多釋放，再用可樂(lè)定或用酚妥拉明取消停藥時(shí)需逐漸減量

不良反應(yīng)(二）神經(jīng)節(jié)阻斷藥

美加明

降壓作用強(qiáng)而快，作用廣泛，副作用多（三）抗去甲腎上腺素神經(jīng)末梢藥

利血平（reserpine）降壓靈機(jī)制：抑制囊泡攝取NA、多巴，影響遞質(zhì)的合成、攝取等，導(dǎo)致遞質(zhì)耗竭作用緩慢持久不良反應(yīng)多，少用，僅作為某些傳統(tǒng)制劑的配方成分，或工具藥使用。易致潰瘍(四）α受體阻斷藥降低動(dòng)脈血管阻力，增加靜脈容量和腎素活性：哌唑嗪（Prazosin）特拉唑嗪（terazosin）多沙唑嗪(doxazosin)藥理作用：1.選用選擇性α1受體阻斷劑，擴(kuò)張動(dòng)脈和靜脈2.增加患者血漿的高密度膽固醇，降低低密度膽固醇，甘油三酯和總膽固醇，減少冠脈病變3.緩解前列腺增生病人的排尿困難優(yōu)點(diǎn)：不易出現(xiàn)反射性心率加快及腎素分泌增加，長(zhǎng)期使用后腎素活性可恢復(fù)正常對(duì)代謝影響小，還可降低血脂缺點(diǎn)：易致水鈉潴留常引起首劑現(xiàn)象表現(xiàn)為暈厥、心悸，體位性低血壓首劑減半用臥位或睡前給藥等臨床應(yīng)用可單用于控制各型高血壓對(duì)輕中度高血壓療效明確與利尿劑、β受體阻斷劑合用效果好六.擴(kuò)血管藥（一）直接擴(kuò)血管藥直接松弛平滑肌，降低外周阻力，降低BP優(yōu)點(diǎn)：不抑制交感神經(jīng)，不引起直立性低血壓缺點(diǎn)：久用易產(chǎn)生耐藥性，降壓作用下降1.激活交感神經(jīng)，增加心肌耗氧2.增強(qiáng)血漿腎素活性須+利尿藥及β受體阻斷藥肼屈嗪(hydralazine)降壓作用擴(kuò)張小A，對(duì)V影響弱缺點(diǎn)：反射性興奮交感神經(jīng)，增高腎素活性用藥注意：老年人冠心病者可誘發(fā)心絞痛大劑量使用可引起藥物性SLE硝普鈉(sodiumnitroprusside)硝基擴(kuò)血管藥Na2Fe(CN)5NO2H2O亞硝基鐵氰化鈉藥理作用擴(kuò)張動(dòng)脈和靜脈，降低心臟的前、后負(fù)荷，改善心功能。對(duì)腎血流和腎小球?yàn)V過(guò)率無(wú)明顯影響，血漿腎素活性可增加作用機(jī)制分解產(chǎn)生NO，激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（GC），增加細(xì)胞內(nèi)cGMP，激活依賴(lài)于cGMP的蛋白激酶，促進(jìn)肌球蛋白輕鏈去磷酸化，松馳血管平滑肌降壓特點(diǎn)擴(kuò)張小A、小V,能改善心功能降壓迅速、強(qiáng)大臨床應(yīng)用高血壓危象、急性心衰

需靜脈滴注，以滴速維持血壓遇光分解，