張永信-頭孢菌素臨床應(yīng)用價(jià)值與前景

頭孢菌素臨床應(yīng)用價(jià)值與前景

傳染病科華山醫(yī)院張永信抗生素研究所控制細(xì)菌感染的重要藥物40多年來(lái)，為治療多種細(xì)菌感染，特別對(duì)青霉素等耐藥的菌株所致感染和院內(nèi)感染等提供了良好的抗菌品種，成為臨床控制細(xì)菌感染廣泛而重要的藥物國(guó)內(nèi)仿制和創(chuàng)制的頭孢菌素主要品種約二十余種，不少品種是多年廣泛使用，化費(fèi)最多的一類抗菌藥物頭孢菌素抗菌特點(diǎn)繁殖期殺菌劑，可用于較重感染、院內(nèi)感染和免疫缺陷者感染，與氨基糖苷類等靜止期殺菌劑聯(lián)合常獲協(xié)同作用抗菌譜對(duì)各科常見(jiàn)致病菌的復(fù)蓋率高，適應(yīng)證廣作用靶位在細(xì)菌的細(xì)胞壁，故大多數(shù)品種毒性低微，可安全地用于小兒、老人、孕婦等人群(人體細(xì)胞結(jié)構(gòu)：細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞核，沒(méi)有細(xì)胞壁，所以頭孢菌素對(duì)人體毒性小)組織分布好，適用于各種部位的細(xì)菌感染。有些品種能順利透過(guò)血腦屏障可用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染不少品種耐胃酸可供口服對(duì)多種

-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，適用于產(chǎn)酶菌株（除產(chǎn)超廣譜β－內(nèi)酰胺酶ESBLs株外）所致感染過(guò)敏反應(yīng)特別是過(guò)敏性休克的發(fā)生率明顯低于青霉素類，必要時(shí)可慎用于青霉素一般過(guò)敏者這些均使頭孢菌素類抗生素具有較高的臨床實(shí)用價(jià)值頭孢菌素的弱點(diǎn)大多數(shù)頭孢菌素對(duì)腸球菌屬和厭氧菌脆弱類桿菌作用甚微，通常不適用相應(yīng)的細(xì)菌感染,也不適用耐甲氧西林葡萄球菌、腸球菌屬、產(chǎn)ESBLs革蘭陰性桿菌等感染有青霉素過(guò)敏性休克或即刻反應(yīng)史者仍屬禁忌其價(jià)格較青霉素類、氟喹諾酮類等常用抗菌藥為貴，選用時(shí)應(yīng)考慮頭孢菌素抗菌譜

G+G-一代++++二代++++三代++++四代++++++三代頭孢對(duì)耐青霉素肺炎球菌作用強(qiáng)，故在兒童肺炎球菌感染時(shí)常選用之頭孢比較種類進(jìn)臨床對(duì)酶穩(wěn)定性腎毒性一代二代三代四代

60年代

70年代

80年代

90年代部分穩(wěn)定較穩(wěn)定更穩(wěn)定相當(dāng)穩(wěn)定

對(duì)廣譜酶也穩(wěn)定聯(lián)合用藥時(shí)易呈現(xiàn)低低低

G＋

G－

耐酶 血濃度 蛋白 腎毒性 其他 結(jié)合率頭孢Ⅰ噻吩 ++ ++ 中 中 中 單、低 體內(nèi)代謝頭孢Ⅱ噻啶

+++ +++ 不耐 高 低 明顯 入CSF頭孢Ⅳ氨芐

+~++ + 耐 低 低 低 頭孢Ⅴ唑啉

+++

+++

耐

高 高 單、低頭孢Ⅵ拉定 +~++ + 耐

高

低

低

無(wú)鈉、口服

+注射第一代頭孢頭孢硫脒頭孢硫脒(cefathiamidine)是國(guó)內(nèi)首創(chuàng)藥抗菌作用等與頭孢噻吩相似對(duì)腸球菌屬具獨(dú)特的抗菌活性，已有報(bào)道用于治療腸球菌等感染，應(yīng)用在擴(kuò)大中口服一代頭孢藥名抗菌劑量峰mg/L吸收率%蛋白結(jié)合率%頭4稍強(qiáng)

0.516.29010頭6稍弱

0.515189510羥氨芐稍弱(體內(nèi)強(qiáng))

0.5188520第二代頭孢G+

一代≥二代＞三代G-

一代＜二代＜三代

對(duì)產(chǎn)氣、肺桿、枸櫞酸桿菌等也有作用呋辛

Cefuroxime

低毒、耐酶、入腦替安 Cefotian

類似呋新、難入腦孟多 Cefamandole

出血傾向評(píng)語(yǔ)：頭孢呋辛在臨床上療效較頭孢替安好，但是從醫(yī)院用藥使用情況來(lái)看，頭孢替安用量遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于頭孢呋辛?？诜诙^孢比較品種劑量

g峰濃度吸收率％T1/2hr尿泄率％其他呋新酯克羅丙烯0.50.50.57-10,餐后<512.4餐后6.311.233-5290901.2-1.60.5-1.01.459050-6076與注射劑序貫使用咬碎后效價(jià)降劑型多（片劑、分散片、顆粒、膠囊、緩釋片、混懸液、干混懸劑、）每日給藥1-2次第三代頭孢

腸桿菌科非發(fā)酵G- 耐酶排泄 其他噻肟 +++ + 耐腎肝內(nèi)代謝哌酮 ++ +++ 不耐肝膽出血傾向戒酒硫樣反應(yīng)

曲松 ++~+++ ++ 耐肝膽 半衰期長(zhǎng)， 腎 入CSF多他定 +++

++++

耐腎 免疫缺陷感染腦膜炎患者靜滴2g后平均藥物濃度(mg/L)藥物 CSF(腦脊液) CSF/血清呋辛 3.06 15.59他定 4.08 17.23噻肟 2.21 24.05曲松 5.36 3.73其他三代頭孢的特點(diǎn)品種類似品種特點(diǎn)唑肟

噻肟在體內(nèi)不代謝;半衰期稍長(zhǎng)（1.4～1.9h）Ceftizoxime

匹胺哌酮對(duì)綠膿作用更優(yōu)，對(duì)腸桿菌稍差cefpirmide

地嗪噻肟刺激吞噬功能、炎癥細(xì)胞趨化，CefodizimeCD4增高;綠膿、腸桿菌屬、陰溝、不動(dòng)、等耐藥甲肟噻肟出血傾向，戒酒硫樣反應(yīng)Cefmenoxime三代口服頭孢的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)

劑量

峰達(dá)峰

半衰期腎泄率生物（mg）(mg/L)(h)利用度特倉(cāng)酯1001.111.50.930-33他美酯5004.1142.2-2.845-5150布烯

2009.9-11.61.7-2.62.0-3.060-7075-90地尼2001.743.71.7-1.826-33>36泊肟酯4003.72-4.52.5-2.92.4-2.824-3250地妥倉(cāng)酯3mg/kg0.5-2.452-41.1-1.1713-3440-52克肟2002.6-2.93-43.016-2140-52廣譜，四代，對(duì)綠膿有效對(duì)廣譜b-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，親和力↓，膜穿透↑對(duì)金葡，腸桿菌與枸櫞酸桿菌(I型酶)作用↑T1/2b2h，蛋白結(jié)合率<5%主要用于耐三代頭孢的菌株(G-為主)所致感染僅對(duì)個(gè)別類型的ESBLs穩(wěn)定，故通常不列為產(chǎn)ESBLs菌株所致感染的常規(guī)用藥頭孢吡肟cefepime頭孢匹羅cefpirome廣譜四代，對(duì)金葡、腸桿菌作用↑，綠膿中度對(duì)酶穩(wěn)定，親和力↓，膜穿透↑血藥濃度高，T1/2b2h每日1~4g，分1~2次頭霉素

(Cephamycin)二代頭孢

+

抗厭氧菌

頭孢西丁Cefoxitin

頭孢美唑Cefmetazole

頭孢替坦Cefotetan

頭孢拉宗Cefbuperazone

頭孢咪諾

Cefminox頭霉素二代頭孢

+

抗厭氧菌

臨床上的適應(yīng)證包括二代頭孢的適應(yīng)證需氧菌與厭氧菌的混合感染產(chǎn)ESBLs革蘭陰性桿菌感染臨床選用(1)

依據(jù)致病菌的種類和藥敏結(jié)果選用頭孢菌素

對(duì)常見(jiàn)的細(xì)菌感染估計(jì)選用或已選用青霉素類，氟喹諾酮類等常規(guī)一線抗菌藥對(duì)致病菌的抗菌作用差、療效不佳時(shí)，或耐藥菌對(duì)頭孢菌素呈敏感時(shí)，常選用頭孢菌素藥物其中單一的革蘭陽(yáng)性菌或陰性菌所致較重感染，分別傾向選用第一、二代，或第三、四代頭孢大多數(shù)清潔手術(shù)有預(yù)防用藥適應(yīng)證時(shí)，針對(duì)主要致病菌金葡菌通常推薦選用頭孢唑啉、頭孢拉定或頭孢呋辛。而清潔一污染手術(shù)和污染手術(shù)，若革蘭陰性桿菌為最可能致病菌時(shí)，常選用第二代、第三代頭孢。臨床上常根據(jù)患者的具體情況，選擇各有獨(dú)特藥理特點(diǎn)的品種常見(jiàn)手術(shù)預(yù)防用抗菌藥物表手術(shù)部位抗菌藥物選擇頭頸外科手術(shù)第一代頭孢菌素經(jīng)口咽部粘膜切口的大手術(shù)第一代頭孢菌素＋甲硝唑心臟大血管手術(shù)第一、二代頭孢菌素神經(jīng)外科手術(shù)第一、二代頭孢菌素，頭孢曲松周圍血管外科手術(shù)第一、二代頭孢菌素乳房手術(shù)第一代頭孢菌素腹外疝手術(shù)第一代頭孢菌素應(yīng)用植入物的骨科手術(shù)（骨折內(nèi)固定術(shù)、脊柱融合術(shù)、關(guān)節(jié)置換術(shù)

）第一、二代頭孢菌素，曲松一般骨科手術(shù)第一代頭孢菌素胸外科手術(shù)（食管、肺）第一、二代頭孢菌素，曲松常見(jiàn)手術(shù)預(yù)防用抗菌藥物表手術(shù)部位抗菌藥物選擇胃十二指腸手術(shù)第一、二代頭孢菌素肝膽手術(shù)第二代頭孢菌素，有反復(fù)感染史者可選頭孢曲松，哌酮，哌酮/舒巴坦闌尾手術(shù)第二代頭孢菌素或頭孢噻肟;＋甲硝唑結(jié)、直腸手術(shù)第二代頭孢菌素或頭孢噻肟,曲松＋甲硝唑泌尿外科手術(shù)第一、二代頭孢菌素;環(huán)丙沙星婦科手術(shù)剖腹產(chǎn)第一、二代頭孢菌素或頭孢曲松或噻肟;＋甲硝唑(涉及陰道)第一代頭孢菌素(結(jié)扎臍帶后給藥

)注意：對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物過(guò)敏者，可選用克林,氨曲南;如果進(jìn)行異物植入手術(shù)（如人工心瓣膜植入、永久性心臟起搏器放置、人工關(guān)節(jié)置換等），且耐甲氧西林葡萄球菌發(fā)生率高，可選用萬(wàn)古霉素預(yù)防感染。臨床選用(2)產(chǎn)

-內(nèi)酰胺酶菌株所致感染的品種選擇

產(chǎn)

-內(nèi)酰胺酶的G-桿菌對(duì)青霉素耐藥，而對(duì)

-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性四代>三代>二代>一代。因此對(duì)G-桿菌嚴(yán)重感染，常優(yōu)先選擇第三、四代頭孢頭孢菌素對(duì)葡萄球菌產(chǎn)的青霉素酶均穩(wěn)定，但其抗菌作用強(qiáng)弱主要依賴于藥物與青霉素結(jié)合蛋白的親和力大小，故對(duì)耐青霉素葡萄球菌所致感染選用一代頭孢常優(yōu)于其他頭孢

臨床選用(3)不同部位感染的品種選擇頭孢對(duì)大多數(shù)器官組織的敏感菌感染均顯示良好療效。但對(duì)CNS感染，應(yīng)選擇易透過(guò)血腦屏障的品種如頭孢曲松、頭孢他定、頭孢吡肟、頭孢唑肟、頭孢噻肟、頭孢呋辛等肝膽系統(tǒng)感染應(yīng)選用藥物在肝膽系統(tǒng)濃度高的品種，如頭孢曲松、頭孢哌酮、頭孢匹胺等

抗菌藥在CSF中的濃度

腦膜無(wú)炎癥時(shí)腦膜炎時(shí)腦膜炎時(shí)

CSF中濃度難測(cè)

CSF濃度>MICCSF濃度≧MICCSF濃度≦MIC

氯

青鏈芐星青

SD氨芐慶大林可

TMP哌拉西林妥布克林美洛西林曲松紅克拉拉氧頭孢他定苯唑阿奇吡嗪酰胺唑肟酮康唑多粘

INH噻肟（>0.8/d）伊曲康唑

利福平呋新兩性B

乙胺丁醇西丁

乙硫異煙胺氨曲南氟康唑美羅培南

5FC四甲硝唑氧氟沙星阿昔洛韋環(huán)丙

伏立康唑培氟阿米卡星萬(wàn)古臨床選用(4)肝、腎功能不全者感染的品種選擇嚴(yán)重肝功能不全者在使用經(jīng)肝、膽途徑排泄比例高的頭孢如頭孢曲松、頭孢哌酮、頭孢匹胺等應(yīng)減量，特別當(dāng)同時(shí)有腎功能不全時(shí)更應(yīng)嚴(yán)格調(diào)整劑量腎功能不全者可選用經(jīng)肝、腎雙途徑排泄的品種，如頭孢曲松，頭孢哌酮等。大多數(shù)頭孢以腎排泄為主，應(yīng)按腎功能不全程度調(diào)整劑量肝功能減退者抗菌藥應(yīng)用藥物特點(diǎn)肝減者給藥青、唑啉、他啶氨基苷、萬(wàn)古、去甲萬(wàn)古、多粘氟喹諾酮（氧氟、左氧、環(huán)丙、諾氟）主要經(jīng)腎泄原劑量應(yīng)用廣譜青、頭孢噻吩、噻肟、曲松、哌酮紅、克林、甲硝唑氟羅沙星、5FC、伊曲康唑肝、腎雙途徑排泄嚴(yán)重肝病者慎用林可、培氟沙星、異煙肼主要經(jīng)肝泄減量慎用紅霉素酯化物、四、氯、利福平磺胺酮康唑、咪康唑、特比萘芬主要或相當(dāng)量經(jīng)肝泄或代謝避免應(yīng)用腎功能減退者抗菌藥物應(yīng)用藥物特點(diǎn)腎功能不全給藥大環(huán)內(nèi)酯類、利福平、克林、多西環(huán)素、氨基青霉素、哌拉、美洛西林、苯唑、哌酮、曲松、噻肟、酶抑制劑復(fù)合劑、甲硝唑氯、異煙肼、兩性B、伊曲康唑口服液主要經(jīng)肝膽排泄、肝內(nèi)代謝、腎與肝膽雙途徑排泄原劑量、或稍減青、羧芐青、阿洛西林、頭孢（除哌酮、曲松），氨曲南、碳青霉烯、氧氟沙星、環(huán)丙、左氧、加替、SMZ、TMP、氟康唑、吡嗪酰胺主要經(jīng)腎泄、無(wú)腎毒或輕腎毒劑量適當(dāng)調(diào)整氨基糖苷類、萬(wàn)古、去甲萬(wàn)古、替考拉寧、5FC、伊曲康唑腎毒性藥物避免應(yīng)用，確有指征必須用時(shí)，嚴(yán)格減量，或TDM四、土、呋喃妥因、萘啶酸、特比萘芬不宜應(yīng)用頭孢菌素新品種特點(diǎn)具有較強(qiáng)抗MRSA活性或?qū)SBLs穩(wěn)定頭孢比普（酯）

Ceftabiprole(medocaril)﹡對(duì)MRSA、耐大環(huán)內(nèi)酯類金葡菌、PRSP和糞腸球菌有作用﹡對(duì)產(chǎn)ESBLsG-桿菌抗菌作用微弱﹡可口服－注射序貫療法﹡可批準(zhǔn)用于復(fù)雜性皮膚軟組織感染、糖尿病足感染﹡不良反應(yīng)的消化道為主：惡心、嘔吐

（Hecp,Noe,Srauss等）正在臨床試驗(yàn)的新品種﹡頭孢洛林﹡磷酰頭孢洛林（Ceftaroline）（Ceftaroline,fosamil）﹡ABT-175(CB-181963)﹡BMS-247243

抗MRSA>萬(wàn)古對(duì)ESBL穩(wěn)定﹡NB－2001﹡RwJ-54428,MC-02479﹡S－3578﹡FR295389

抗MRSA>萬(wàn)古對(duì)MBL穩(wěn)定時(shí)間依賴性抗菌藥（PAE短）β-內(nèi)酰胺類大環(huán)內(nèi)酯類（除阿奇）克林SMZ－TMP利奈唑胺Linezolid時(shí)間依賴性抗菌藥（PAE短）PAE不明顯C≥5MIC殺菌速率不變T>MIC

殺菌活性∥T>MIC應(yīng)分次給藥，緩釋制劑血藥濃度(mg/ml)

0

2

4

6

8

12

16

20

24hrs頭孢tid給藥流感嗜血桿菌

(<0.016ug/mL)卡他莫拉菌

(0.25ug/mL)肺炎鏈球菌PRSP(1ug/mL)金黃色葡萄球菌

MSSA(1ug/mL)Serumlevel:InterviewforminMeijiSeikaMIC90:Clinicalisolatesfrom11Asiancountries;ST16,ISAAR2005(肺炎鏈球菌包括

PRSP和耐大環(huán)內(nèi)酯類菌株)43210.50三種頭孢氨芐血藥濃度對(duì)比申洛T＞MIC=5.70H普通膠囊T＞MIC=3.01H緩釋片T＞MIC=4.50H時(shí)間（Hr）血藥濃度（μg/ml）1MIC=2.0μg/ml賀芬等頭孢克洛