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文檔簡介
藥劑制劑處方的體內(nèi)評價研究一制劑評價應(yīng)適應(yīng)新釋藥系統(tǒng)的開展1.新制劑和創(chuàng)新藥物研究同等重要新化學(xué)實體藥物〔NCE〕本錢高周期長難度大新釋藥系統(tǒng)〔DDS〕投入少見效快投入產(chǎn)出比高
2.藥劑研究的使命、責(zé)任,主要動力和經(jīng)濟源泉
藥物制劑可改善藥物的理化性質(zhì),提高穩(wěn)定性,改善藥物溶解度;改善藥物的體內(nèi)行為,增加藥物吸收,優(yōu)化藥物的體內(nèi)分布特征,延長體內(nèi)作用時間;提高藥物治療效果,降低藥物毒副作用;改善人體用藥的順應(yīng)性。3.到達實現(xiàn)平安、有效、穩(wěn)定、可控和用藥方便4.
藥物制劑處方體內(nèi)評價5.新型給藥系統(tǒng)〔DrugDeliverySystem,DDS〕:二藥物制劑處方體內(nèi)評價1.藥代動力學(xué)性質(zhì)與制劑體內(nèi)評價生物利用度〔Bioavailability;BA〕:指藥物活性成分從制劑釋放吸收進入全身循環(huán)的程度和速度;是反映藥物活性成分吸收進入體內(nèi)的程度和速度的指標(biāo)。絕對生物利用度:以靜脈制劑為參比獲得的藥物活性成分吸收進入體內(nèi)循環(huán)的相對量。相對生物利用度:以其他非靜脈途徑給藥的制劑為參比獲得的藥物活性成分吸收進入體循環(huán)的相對量。生物利用度可用下式表示:Fabs%=〔D〔非靜脈〕/D〔iv〕〕×100%=〔KeVdAUC〔非靜脈〕/KeVdAUC〔iv〕〕×100%=〔AUC〔非靜脈〕/AUC〔iv〕〕×100%同樣:Frel%=〔AUC〔非靜脈〕/AUC〔非靜脈〕〕×100%認為靜脈給藥的吸收率為100%;生物利用度是同一藥物或不同劑型中相同主藥的比較;對同一受試個體來說,可認為消除速率常數(shù)〔Ke〕和分布容積〔Vd〕不變,所以生物利用度實驗最好采用大動物,在同一受試個體進行交叉比較實驗。2.藥物制劑生物利用度評估:由血漿濃度---時間數(shù)據(jù)來評定生物利用度通常涉及三個主要的參數(shù),即:CmaxTmaxAUC024680123450816243240485664
血藥濃度(ug/ml)服藥后時間(h)最小毒副反應(yīng)濃度最小有效濃度CmaxTmaxAUCCmax:血藥達峰時的濃度〔血藥濃度峰值〕Tmax:血藥濃度達峰時間AUC:藥-時曲線下面積由藥代動力學(xué)參數(shù)指導(dǎo)設(shè)計預(yù)期臨床目的的藥物制劑某些藥物的Tmax是關(guān)鍵參數(shù);某些藥物的持續(xù)時間是關(guān)鍵參數(shù);血濃度時間生物等效性〔Bioequivalence;BE〕:生物利用度生物等效性BA和BE兩者均是評價制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)。Cmax:Tmax:AUC:原創(chuàng)藥〔InnovatorProduct〕:是指已經(jīng)過全面的藥學(xué)、藥理學(xué)和毒理學(xué)研究以及臨床研究數(shù)據(jù)證實其平安有效性并首次被批準(zhǔn)上市的藥品。藥學(xué)等效性(Pharmaceuticalequivalence):如果兩制劑含等量的相同活性成分,具有相同的劑型,符合同樣的或可比較的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),就可以認為它們是藥學(xué)等效的。藥學(xué)等效不一定意味著生物等效:因為輔料的不同或生產(chǎn)工藝差異等,可能會導(dǎo)致藥物溶出或吸收行為的改變。治療等效性(Therapeuticequivalence):假設(shè)兩制劑含有相同活性成分,并且臨床上顯示具有相同的平安性和有效性,可以認為兩制劑具有治療等效性。假設(shè)兩制劑中所用輔料本身并不會導(dǎo)致有效性和平安性問題,生物等效性研究是證實兩制劑治療等效性最適宜的方法。假設(shè)藥物吸收速度與臨床療效無關(guān),吸收程度相同但吸收速度不同的藥物也可能到達治療等效。而含有相同的活性成分只是活性成分化學(xué)形式不同〔如同一藥物的鹽、酯等〕或劑型不同〔如片劑和膠囊劑〕的藥物制劑也可能治療等效。藥代動力學(xué)研究方法:即采用通過測量不同時間點的生物樣本〔如全血、血漿、血清或尿液〕中藥物濃度,獲得藥物濃度-時間曲線〔C-T〕來反映藥物從制劑中釋放吸收到體循環(huán)中的動態(tài)過程。并經(jīng)過適當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù),得出與吸收程度和速度有關(guān)的藥代動力學(xué)參數(shù)如曲線下面積〔AUC〕、達峰濃度〔Cmax〕、達峰時間〔Tmax〕等。3.藥物制劑BA研究方法:藥效動力學(xué)研究方法:在無可行的藥代動力學(xué)研究方法建立生物等效性研究時〔如無靈敏的血藥濃度檢測方法、濃度和效應(yīng)之間不存在線性相關(guān)〕,可以考慮用明確的可分級定量的藥效學(xué)指標(biāo)通過效應(yīng)-時間曲線〔Effect-Timecurve〕與參比制劑比較來確定生物等效性。以藥代動力學(xué)參數(shù)為終點指標(biāo)的研究方法是目前普遍采用的生物等效性研究方法。一個完整的生物等效性研究包括生物樣本分析、實驗設(shè)計、統(tǒng)計分析、結(jié)果評價等方面的內(nèi)容。實驗設(shè)計與操作自身交叉對照:
清洗期〔Wash-outPeriod〕:
受試動物選擇:
例數(shù):
分組:
動物福利:參比制劑(ReferenceProduct,R):受試制劑(TestProduct,T):參比制劑和受試制劑含量差異不能超過5%;參比和受試制劑均應(yīng)注明研制單位、批號、規(guī)格、保存條件、有效期。給藥劑量:生物樣品取樣:藥代動力學(xué)參數(shù)計算:
研究過程標(biāo)準(zhǔn)化與標(biāo)準(zhǔn)化:靶向給藥系統(tǒng):靶組織分布:活性成分透皮給藥系統(tǒng):藥物透過皮膚吸收進入血液循環(huán)從而治療疾病的新型給藥系統(tǒng),其特點是可以防止口服給藥可能發(fā)生的肝臟首過效應(yīng)及胃腸滅活效應(yīng),克服藥物口服生物利用度不高的問題,可以維持恒定的血藥濃度或藥理效應(yīng)、延長作用時間、減少毒副作用、增強用藥順應(yīng)性等。藥物、輔料等與皮膚的相互作用問題;血藥的持續(xù)時間;生物利用度等。緩控釋給藥:緩釋制劑的突釋問題;體內(nèi)駐留時間(MRT)。粘膜給藥:生物利用度;輔料與粘膜的作用以及對藥物轉(zhuǎn)運的影響。載體給藥系統(tǒng):載體材料對藥物轉(zhuǎn)運的影響;活性藥物的測定;SFDA:〔一〕生物樣本分析方法的建立和確證〔PP6-11/PP1-30〕1.常用分析方法2.方法學(xué)確證〔MethodValidation〕2.1特異性(Specificity)2.2標(biāo)準(zhǔn)曲線和定量范圍〔CalibrationCurve〕2.3定量下限〔LowerLimitofquantitation,LLOQ〕2.4精密度與準(zhǔn)確度(PrcisionandAccuracy)2.5樣品穩(wěn)定性(Stability)2.6提取回收率2.7微生物學(xué)和免疫學(xué)方法確證3.方法學(xué)質(zhì)控4.分析數(shù)據(jù)的記錄與保存4.1方法建立的數(shù)據(jù)4.2樣品分析的數(shù)據(jù)4.3其他相關(guān)信息靈敏度高:2.體內(nèi)藥物〔代謝產(chǎn)物〕分析測定方法的特點濃度低:樣品來源有限專一性樣品量少:個體差異大:方法快捷:方法可靠:分析方法和檢測手段配套:
內(nèi)標(biāo)法定量方法:提高分析方法的可靠性;操作簡便。在實際操作中,由于樣品處理步驟繁瑣,難于到達每次操作的完全平行,因而會引入較大的誤差。對內(nèi)標(biāo)化合物的根本要求:供選作內(nèi)標(biāo)的化合物,其理化性質(zhì)與被測組分應(yīng)相近;內(nèi)標(biāo)的色譜峰應(yīng)靠近被測組分的色譜峰,最好位于幾個被測組分色譜峰的中間,但又能完全別離。內(nèi)標(biāo)濃度的選擇:一般內(nèi)標(biāo)參加量應(yīng)控制在使標(biāo)準(zhǔn)曲線中段的藥物與內(nèi)標(biāo)物響應(yīng)值〔注意不是濃度〕比近似為1。3.體內(nèi)藥物〔代謝產(chǎn)物〕分析測定中的特殊問題對內(nèi)標(biāo)的純度要求:從實際應(yīng)用角度出發(fā),不苛求內(nèi)標(biāo)具有高純度與高含量,只要求在同一次測定中,標(biāo)準(zhǔn)曲線和樣品各管內(nèi)內(nèi)標(biāo)參加量相等。內(nèi)標(biāo)物能很好地溶解在樣品中,但不能與樣品發(fā)生化學(xué)反響。供作內(nèi)標(biāo)的化合物不應(yīng)當(dāng)是體內(nèi)的內(nèi)源性成分,或藥物在體內(nèi)可能產(chǎn)生的代謝物,并且最好不用患者可能同時使用的其他藥物。內(nèi)原性藥物分析:生物機體內(nèi)天然固有的物質(zhì),如生物遞質(zhì)類、激素類等。間接分析測定方法:不是直接測定藥物的本身濃度,而是通過其它指標(biāo)相應(yīng)的變化,間接、定量的反映被測成分的量。
衍生化方法:藥物(不能直接測定或可測性差)藥物衍生物(新化合物直接測定)衍生化反應(yīng);定量形成新的化合物
化學(xué)反應(yīng)方法:底物產(chǎn)物在被測藥物的作用下(產(chǎn)物是依賴于被測組分定量形成的)(產(chǎn)物是可測的)
生物反應(yīng)(效應(yīng))方法:生物效應(yīng)變化在被測藥物的作用下生物效應(yīng)的變化是定量的;生物效應(yīng)是定量可測的;(注意:生物效應(yīng)的變化范圍)4.方法學(xué)確認〔評價、確證、考評、validation〕“生物樣品測定的關(guān)鍵是方法學(xué)確實證。方法學(xué)確證是整個藥代動力學(xué)研究的根底。這是藥代動力學(xué)研究有別于其它藥理毒理研究的特殊之處。所有藥代動力學(xué)研究結(jié)果,都依賴于生物樣品的測定,只有可靠的方法才能得出可靠的結(jié)果。在通過特異性、靈敏度、精密度、準(zhǔn)確度、穩(wěn)定性等研究建立了檢測方法學(xué),得到了標(biāo)準(zhǔn)曲線后,在檢測過程中還應(yīng)進行方法學(xué)質(zhì)控,制備隨行標(biāo)準(zhǔn)曲線并對質(zhì)控樣品進行測定,以確保檢測方法的可靠性。〞名詞解釋:生物介質(zhì):一種生物來源物質(zhì),能夠以可重復(fù)的方式采集和處理。例如:全血、血漿、血清、尿、糞、各種組織等。準(zhǔn)確度:在確定的分析條件下,測得值與真實值的接近程度。分析批:包括待測樣品、適當(dāng)數(shù)目的標(biāo)準(zhǔn)樣品和QC樣品的完整系列。一天內(nèi)可以完成幾個分析批,一個分析批也可以持續(xù)幾天完成。精密度:在確定的分析條件下,相同介質(zhì)中相同濃度樣品的一系列測量值的分散程度。重現(xiàn)性:不同實驗室間測定結(jié)果的分散程度,以及相同條件下分析方法在間隔一段短時間后測定結(jié)果的分散程度。重現(xiàn)性:不同實驗室間測定結(jié)果的分散程度,以及相同條件下分析方法在間隔一段短時間后測定結(jié)果的分散程度。介質(zhì)效應(yīng):由于樣品中存在干擾物質(zhì),對響應(yīng)造成的直接或間接的影響。穩(wěn)定性:一種分析物在確定條件下,一定時間內(nèi)在給定介質(zhì)中的化學(xué)穩(wěn)定性。標(biāo)準(zhǔn)樣品:在生物介質(zhì)中加入已知量分析物配制的樣品,用于建立標(biāo)準(zhǔn)曲線,計算質(zhì)控樣品和未知樣品中分析物濃度。質(zhì)控樣品:即QC樣品,系指在生物介質(zhì)中加入已知量分析物配制的樣品,用于監(jiān)測生物分析方法的重復(fù)性和評價每一分析批中未知樣品分析結(jié)果的完整性和正確性。標(biāo)準(zhǔn)曲線:實驗響應(yīng)值與分析物濃度間的關(guān)系。應(yīng)采用適當(dāng)?shù)募訖?quán)和統(tǒng)計檢驗,用簡單的數(shù)學(xué)模型來最適當(dāng)?shù)孛枋觥?biāo)準(zhǔn)曲線應(yīng)是連續(xù)的和可重現(xiàn)的,應(yīng)以回歸計算結(jié)果的百分偏差最小為基礎(chǔ)?;厥章剩悍治鲞^程的提取效率,以樣品提取和處理過程前后分析物含量百分比表示。選擇性:分析方法測量和區(qū)分共存組分中分析物的能力。這些共存組分可能包括代謝物、雜質(zhì)、分解產(chǎn)物、介質(zhì)組分等定量范圍:包括定量上限(ULOQ)和定量下限(LLOQ)的濃度范圍,在此范圍內(nèi)采用濃度-響應(yīng)關(guān)系能進行可靠的、可重復(fù)的定量,其準(zhǔn)確度和精密度可以接受。內(nèi)標(biāo)方法:指選擇樣品中不含有的純物質(zhì)作為對照物質(zhì)加入待測樣品溶液中,以待測組分和對照物質(zhì)的響應(yīng)信號之比為定量依據(jù),測定待測組分含量的方法。體內(nèi)藥物分析方法的評價內(nèi)容:〔1〕Selectivity:〔2〕LinearRangeandResponseFactor:〔3〕Inter-DayPrecisionandAccuracy:〔4〕Intra-DayPrecisionandAccuracy:〔5〕DilutionIntegrity:〔6〕Sensitivity:〔7〕Recovery(ExtractionEfficiency):〔8〕MatrixEffects:〔9〕CarryoverEvaluation:〔10〕Stability:〔11〕RelativeRetention:受試驗藥物標(biāo)準(zhǔn)樣品的色譜圖正常生物樣品〔空白〕色譜圖〔6個不同來源的受試個體〕正常生物樣品外加受試藥物色譜圖〔6個不同來源的受試個體:血漿種屬;血漿外加藥物濃度;內(nèi)標(biāo)濃度〕給藥后生物樣品色譜圖〔受試種屬;給藥途徑、劑量;生物樣品采集時間點〕Selectivity:被測組分與內(nèi)源性物質(zhì)、試劑中雜質(zhì)、代謝產(chǎn)物以及其它干擾物質(zhì)有良好的別離;必須證明所測定的物質(zhì)是預(yù)期的分析物,內(nèi)源性物質(zhì)和其他代謝物不得干擾樣品的測定。對于色譜法至少要考察6個不同來源空白生物樣品色譜圖、空白生物樣品外加對照物質(zhì)色譜圖〔注明濃度〕及用藥后的生物樣品色譜圖。對于質(zhì)譜法那么應(yīng)著重考察分析過程中的介質(zhì)效應(yīng)。必須用至少6個濃度建立標(biāo)準(zhǔn)曲線(n=/>5);應(yīng)使用與待測樣品相同的生物介質(zhì);定量范圍要能覆蓋全部待測濃度;不允許將定量范圍外推求算未知樣品的濃度。建立標(biāo)準(zhǔn)曲線時應(yīng)隨行空白生物樣品,但計算時不包括該點。
LinearRangeandResponseFactor:標(biāo)準(zhǔn)曲線標(biāo)準(zhǔn)曲線線性范圍標(biāo)準(zhǔn)曲線的相關(guān)系數(shù)標(biāo)準(zhǔn)曲線線性范圍最低和最高濃度樣品的色譜圖空白生物樣品外加被試藥物(低、中、高三個濃度;n>5)經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)曲線的反算(back-calculated)測定濃度Inter-DayPrecisionandAccuracy:Intra-DayPrecisionandAccuracy:要求選擇3個濃度的質(zhì)控樣品同時進行方法的精密度和準(zhǔn)確度考察。低濃度選擇在定量下限〔LLOQ〕附近,其濃度在LLOQ的3倍以內(nèi);高濃度接近于標(biāo)準(zhǔn)曲線的上限;中間選一個濃度。每一濃度每批至少測定5個樣品,為獲得批間精密度應(yīng)至少連續(xù)測定3個分析批。精密度用質(zhì)控樣品的批內(nèi)和批間相對標(biāo)準(zhǔn)差〔RSD〕表示,RSD一般應(yīng)小于15%,在LLOQ附近RSD應(yīng)小于20%。準(zhǔn)確度一般應(yīng)在85%~115%范圍內(nèi),在LLOQ附近應(yīng)在80%~120%范圍內(nèi)。Precisionofthemethod,definedbythepercentrelativestandarddeviation(%RSD=〔standarddeviation〕÷〔mean〕×100),wasdeterminedfromtheinterpolatedQCsampleconcentrations.Accuracyofthemethod,definedbythepercentrelativeerror(%RE=〔standardobservedconcentration-nominalconcentration〕÷〔nominalconcentration〕×100)PrecisionandAccuracyDilutionIntegrity:目的是為解決在樣品測定過程中,出現(xiàn)超過最高定量上限的樣品的測定問題。采用與標(biāo)準(zhǔn)曲線相同的空白血漿,對超出定量上限的樣品進行一定比例的稀釋,稀釋后的待測樣品濃度應(yīng)在所建立的標(biāo)準(zhǔn)曲線范圍之內(nèi)。高濃度樣品稀釋后,所測定結(jié)果的準(zhǔn)確度和精密度不受稀釋的影響。DilutionIntegrityforxxDrugAcceptanceCriteria-15%42500+15%57500NominalConcentrations(ng/ml)50000AcceptanceRatio47478
6/64995047794512044926553459mean:49858SD2239%RSD4.49%RE-0.284n6Sensitivity:定量下限是標(biāo)準(zhǔn)曲線上的最低濃度點,要求至少能滿足測定3~5個半衰期時樣品中的藥物濃度,或Cmax的1/10~1/20時的藥物濃度,其準(zhǔn)確度應(yīng)在真實濃度的80%~120%范圍內(nèi),RSD應(yīng)小于20%。應(yīng)由至少5個標(biāo)準(zhǔn)樣品測試結(jié)果證明。最低檢測濃度(X/ml)最低檢測量(X)最低定量下限(LLOQ)Recovery(ExtractionEfficiency)提取回收率:
應(yīng)考察高、中、低3個濃度的提取回收率,其結(jié)果應(yīng)當(dāng)一致、精密和可重現(xiàn)。
低、中、高(3個濃度):Conc.(ng/ml)PeakAreaFortifiedSamplesMeanPeakAreaFortifiedSamplesPeakAreaProcessedSamplesPercentRecoveryMean
PercentRecoverySDL.A1AB1B1/ACDA2B2B2/AA3B3B3/AA4B4B4/AA5B5B5/AMA6EB6B6/EGHA7B7B7/EA8B8B8/EA9B9B9/EA10B10B10/EHA11IB11B11/IKLA12B12B12/IA13B13B13/IA14B14B14/IA15B15B15/I萃取回收率:MatrixEffects:在采用質(zhì)譜方法進行體內(nèi)藥物定量檢測時,應(yīng)進行基質(zhì)效應(yīng)試驗,觀察基質(zhì)對藥物測定的影響.基質(zhì)〔matrix〕尚無統(tǒng)一的解釋,曾稱為“一種分析物〔analyte〕的環(huán)境〔milieu〕〞,即指標(biāo)本中除分析物以外的一切組成。
生物介質(zhì)樣品處理加入待測藥物測定fortifiedsamples:標(biāo)準(zhǔn)樣品測定analyticalsamples:(兩種測定方式的藥物濃度相等)MatrixFactor(MF;基質(zhì)因子):
peakarea(fortifiedsamples)/peakarea(analyticalsamples含有生物基質(zhì)、濃度樣品不含有生物基質(zhì)、濃度樣品ISadjustedMatrixFactor(內(nèi)標(biāo)校正的基質(zhì)因子):
[ratiosofpeakarea(Drug/IS)](fortifiedsamples)[ratioofpeakarea(Drug/IS)](analyticalsamples)含有生物基質(zhì)、藥物和內(nèi)標(biāo)濃度樣品不含有生物基質(zhì)、藥物和內(nèi)標(biāo)濃度樣品Carryover試驗:RunCode藥物L(fēng)LOQ(信號)內(nèi)標(biāo)(信號)雙空白生物樣品1B1A1--------------------一般是在分析測定標(biāo)準(zhǔn)曲線的定量上限濃度的樣品之后,立即測定一個空白樣品〔最好是雙空白生物樣品〕。要求:空白生物樣品在被測藥物和內(nèi)標(biāo)的出峰位置〔或時間〕,沒有殘留現(xiàn)象;或殘留的相應(yīng)信號為LLOQ或內(nèi)標(biāo)信號的20%以下。Stability:〔1〕藥物母液〔長期或較長時間〕放置穩(wěn)定性〔2〕血漿樣品長期放置穩(wěn)定性〔3〕血漿樣品室溫放置穩(wěn)定性〔4〕血漿樣品處理后〔自動進樣器〕穩(wěn)定性〔5〕血漿樣品凍融穩(wěn)定性樣品的濃度一般設(shè)為:低、中、高〔三個濃度梯度〕;常依樣品測定中的QC樣品進行試驗。原那么上以研究過程的實際狀況為穩(wěn)定性考察的依據(jù)。標(biāo)明:藥物的濃度;藥物儲存的介質(zhì)〔或溶媒〕;樣品放置〔或儲存〕的條件和環(huán)境;放置的時間或處置的條件等。RelativeRetention:評價和觀察分析系統(tǒng)的適宜性(suitability)選定一個濃度的樣品(QC中的一個濃度)進行不同日期(批)的測定計算出相對保存的可接受范圍RetentionTime(min.)天(批)藥物內(nèi)標(biāo)RelativeRetention13.983.941.013.983.941.013.983.941.013.983.941.013.983.941.013.983.941.01
34.104.061.013.983.941.014.104.061.014.124.061.013.983.941.013.983.941.01
43.983.941.01….….….
74.023.971.02….….….
104.023.941.02….….….
MeanRelativeRetention1.01AcceptableRelativeRetentionRange-15%0.859+15%1.165.常用分析測試方法:以LC-MSn為主流的檢測分析手段:
選擇性、靈敏度明顯提高;方法學(xué)建立和樣品測試快。
藥物劑量檢測靈敏度備注
80211mg/人25pg/mlLXT-1010.05mg/kg20pg/ml緩釋14天
Leuprorelin0.3mg/
kg30pg/ml緩釋45天
NTX1.0mg/
kg
50pg/ml緩釋45天
SNF0.1mg/
kg
50pg/mlBUSP·HCl
5mg
/人25pg/mlsamplepooling—onepoint(36#&D2)
快速樣品檢測方法:適合于處方設(shè)計初期的評篩。1.藥物相互作用的類別
(TypesofDrugInteractions):藥物理化性質(zhì)相互作用:藥劑學(xué)的相互作用
藥物效應(yīng)學(xué)的相互作用:藥理、毒理的相互作用
藥代動力學(xué)的相互作用:ADME的相互作用四.藥物制劑設(shè)計和體內(nèi)評價考慮的問題〔1〕藥物的理化性質(zhì)相互作用:兩種或兩種以上的藥物可以發(fā)生種種物理、化學(xué)反響;藥物-藥物之間、藥物-賦形劑之間;產(chǎn)生沉淀:沉淀不明顯:藥物制劑中的增溶劑被稀釋:
改變組織或受體的敏感性:〔2〕藥效學(xué)的相互作用:藥物合用時,一種藥物可以對另一藥物的血濃度沒有明顯影響,但可以改變后者的藥理效應(yīng)。
對受體以外部位的影響:
〔3〕藥代動力學(xué)的相互作用:影響藥物的ADME以及藥物與血漿蛋白的結(jié)合。影響藥物的吸收:腸蠕動變化對藥物吸收的影響:
影響吸收部位酶或菌叢變化:口服地高辛以后,局部藥物可在腸道細菌的作用下轉(zhuǎn)化為無強心作用的雙氫地高辛和雙氫地高辛甙元。但口服紅霉素等藥物后可抑制腸道里這些細菌的轉(zhuǎn)化作用,使地高辛的轉(zhuǎn)化減少,在腸道里的吸收增加,血濃度升高,可引起中毒。影響與血漿蛋白的結(jié)合:大多數(shù)藥物吸收后,在不同程度上可與血漿蛋白結(jié)合;結(jié)合型與游離型藥物保持一定的動態(tài)平衡;游離型藥物可轉(zhuǎn)運、保持活性;結(jié)合型藥物一般沒有藥理活性;當(dāng)游離型藥物的濃度降低時,被結(jié)合的藥物又能再別離出來;這種機制有利于防止血藥濃度瞬間過高,也可以延長藥物的治療作用時間。D+P
D-P大局部藥物進入機體后主要在肝臟內(nèi)經(jīng)微粒體酶的催化而代謝;藥物也可經(jīng)肝外代謝,如腎臟和血漿的酶對藥物也有轉(zhuǎn)化作用;藥物進入到機體后,根據(jù)藥物的性質(zhì),無非是以幾種方式存在或發(fā)揮活性:DD
M1M2……影響藥物的生物轉(zhuǎn)化:
藥酶介導(dǎo):〔1〕藥物消除的形式;排泄?轉(zhuǎn)化?〔2〕側(cè)重考慮藥物是否多酶介導(dǎo)問題抑制作用:由于D2的參加,使原來D1藥效劑量下的適宜血藥濃度升高,可能會產(chǎn)生毒性;側(cè)重考慮藥物的毒性問題。誘導(dǎo)作用:由于D2的參加,使原來D1藥效劑量下的適宜血藥濃度降低,可能會達不到原來的藥效作用;側(cè)重考慮藥物的藥效問題!影響腎臟的排泄:
藥物從腎臟排出體外,主要通過腎小球濾過、腎小管分泌的途徑。腎小管還有被動和主動重吸收的功能。腎小管的分泌是一個主動轉(zhuǎn)運過程,要通過特殊的轉(zhuǎn)運載體,包括酸性藥物載體和堿性藥物載體。當(dāng)兩種酸性藥物〔或堿性藥物〕合用時,可相互競爭酸性〔或堿性〕載體,競爭力弱的由腎小管分泌途徑排出的就少,可以引起一些不良反響。如:痛風(fēng)病人合用丙磺舒和消炎痛,消炎痛的不良反響發(fā)生率可明顯增加;雙香豆素也能減少氯磺丙脲由腎小管分泌排出,引起低血糖反響。腎小管的重吸收率可受尿液pH的改變而改變;如:奎尼丁與氫氯噻嗪合用,后者可使尿液堿化,前者大局部不解離,脂溶性強,易被腎小管重吸收,使血濃度升高,引起心臟毒性反應(yīng),如必需用利尿藥,可改用不使尿液堿化的速尿等利尿藥。P-gp介導(dǎo)的腸道部位依賴性的吸收對開發(fā)藥物緩控釋制劑具有一定指導(dǎo)意義,開發(fā)緩控釋制劑的前提是了解藥物在不同腸道部位的吸收特征,即了解P-gp介導(dǎo)的分泌在腸道不同部位對藥物吸收的奉獻大小,以確定該藥物是否適合制成緩控釋制劑。4.藥物轉(zhuǎn)運子
(transporter):ATP結(jié)合盒〔ATP-bindingcassette,ABC〕轉(zhuǎn)運蛋白超家族。P-gp是第一個被發(fā)現(xiàn)的人類ABC轉(zhuǎn)運蛋白。P-gp作為一種能量依賴性藥物外排泵,通ATP供能,將細胞內(nèi)的藥物泵出細胞外,從而降低細胞內(nèi)藥物濃度。在藥物制劑處方設(shè)計中要充分考慮輔料對P-gp活性的影響,從而改善藥物處置、提高藥物生物利用度,并克服腫瘤細胞的多藥耐藥性。P-gp對藥物外排作用主要有4大特點:
(1)
底物廣泛:
(2)ATP依賴性:
(3)
飽和性:
(4)競爭性:當(dāng)兩種親和力不同的底物同時存在時,親和力大的底物易與
P-gp結(jié)合而被泵到細胞外,親和力小的底物與Pgp結(jié)合少,易在細胞內(nèi)蓄積P-gp的轉(zhuǎn)運作用存在著飽和性,只有一部分藥物以小劑量給予時,才會受到P-gp主動排泄對生物利用度的影響。對于他林洛爾、環(huán)孢素等高劑量藥物,口服致腸道內(nèi)藥物濃度超過其Km值時,小腸P-gp在藥物吸收中的作用將會大大降低,使血藥濃度呈給藥劑量依賴性增高。因此在開發(fā)藥物前,先確認是否為P-gp底物有很大意義。P-gp與藥酶CYP3A4在腸道內(nèi)協(xié)同作用:CYP3A4在肝臟和小腸細胞的微粒體中有豐富表達;
P-gp不直接參與藥物代謝過程,但影響藥物在小腸首過代謝代謝過程。P-gp和CYP3A4不僅分布近似,而且通常有相近的底物和抑制劑,CYP3A4和P-gp發(fā)揮協(xié)同作用。食物及制劑輔科對P-gp功能的影響:食物成分
多種黃酮類化合物能直接與P-gp的核苷結(jié)合位作用,抑制P-gp的ATP酶活性,阻斷P-gp介導(dǎo)的經(jīng)腸分泌,從而促進P-gp相應(yīng)底物的吸收。葡萄柚汁中的呋喃香豆素bergamottin不僅抑制細胞色素P4503A4酶的活性,同時也抑制P-gp介導(dǎo)的ATP水解。由于日常生活中果汁和藥草提取物廣泛使用,應(yīng)充分考慮其與藥物間的相互作用以及其在臨床上的應(yīng)用。
制劑輔料
某些制劑輔料也能夠調(diào)節(jié)P-gp的活性:
例如:吐溫-80普郎尼克P-85tri-tonX2100cremophorELPEG300PEG400(2,6-二甲基-β-環(huán)糊精)TPGS等首過代謝:難溶性藥物:藥物釋放時間:阻礙吸收的多種類型反響能降低生物利用度。5.生物利用度低的原因:6.復(fù)方藥物的制劑配方:提高臨床用藥的順應(yīng)性;增加療效,減小毒性。選準(zhǔn)藥品:根據(jù)研制復(fù)方的預(yù)期目的選準(zhǔn)藥品及比例。如:鎮(zhèn)痛復(fù)方:鎮(zhèn)痛藥物嗜睡藥物藥物
如:鎮(zhèn)痛復(fù)方:鎮(zhèn)痛藥物嗜睡藥物比例
藥物-1
藥物-31122334455…………〔1〕復(fù)方氨氯地平和特拉唑嗪膠囊體內(nèi)評價:比格犬口服復(fù)方氨氯地平特拉唑嗪后,比較復(fù)方中兩藥與單藥在比格犬體內(nèi)的藥代動力學(xué)特性;并考察兩藥合用時的相互作用。分組動物(只)首次給藥多次給藥末次給藥Ⅰ5A藥T藥A藥Ⅱ5T藥A藥T藥Ⅲ5A+T藥A+T藥A+T藥全程PK1次/日,10d全程PK實驗設(shè)計:研究內(nèi)容:單次(首次)口服苯磺酸氨氯地平(0.6mg/kg)的藥代動力學(xué);單次(首次)口服鹽酸特拉唑嗪(0.24mg/kg)的藥代動力學(xué);末次口服苯磺酸氨氯地平(0.6mg/kg)的藥代動力學(xué);末次口服鹽酸特拉唑嗪(0.24mg/kg)的藥代動力學(xué);單次(首次)口服AT復(fù)方(0.6mg/kg+0.24mg/kg)的藥代動力學(xué);連續(xù)屢次口服AT復(fù)方(0.6mg/kg+0.24mg/kg)的藥代動力學(xué)。首次口服氨氯地平單藥及復(fù)方后氨氯地平首次口服特拉唑嗪單藥及復(fù)方后特拉唑嗪平均藥時曲線:首次:A:單藥:低;復(fù)方:高;T:單藥:復(fù)方:相近;似乎是T抑制了代謝A的藥酶?但首次〔僅1次〕用藥,不可能產(chǎn)生誘導(dǎo)作用。首次和末次口服氨氯地平單藥首次和末次口服特拉唑嗪單藥A:首次:低;末次:高;T:首次:末次:相近;A屢次連續(xù)用藥后,對藥酶有自身抑制作用。首次和末次口服復(fù)方后氨氯地平首次和末次口服復(fù)方后特拉唑嗪復(fù)方:A:首次:低;末次:高;T:首次:末次:相近;復(fù)方屢次連續(xù)用藥后,A血藥升高,說明T抑制了代謝A的藥酶。制劑處方的體內(nèi)、外評價的差異:藥劑處方的體內(nèi)評價研究制劑處方評價的種屬之間差異:制劑處方的早期評篩:研制具有預(yù)期體內(nèi)過程和理想藥代特性的藥物制劑,藥代動力學(xué)應(yīng)早期參與對處方的篩選。為優(yōu)化和修正處方,快速提供和反響早期的處方體內(nèi)評價和預(yù)測結(jié)果。研究室根本情況藥物代謝與藥代動力學(xué)動力學(xué)重點實驗室LC/MS/MS 7 AB;熱電LC/MS3 Agilent;熱電GC/MS2 Agilent;GC 1 HP(PTV、FID、ECD、NPD)HPLC 10余 并配有:UV;Flu;ECD;
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