2型糖尿病流行病學(xué)

2型糖尿病的流行病學(xué)病因及發(fā)病機理2型糖尿病在IDF所屬國家中2000年患病率的分布Diabetes,Atlas2000I.D.F.:國際糖尿病聯(lián)盟00.511.522.531994年1997年2000年2010年2025年患者人數(shù)（億）糖尿病流行情況（全球）WHO2001糖尿病患病率呈全球性增加，發(fā)展中國家尤為明顯

發(fā)達(dá)國家發(fā)展中國家19955千1百萬8千4百萬20005千5百萬1億20257千2百萬2.28億增加42%增加170%WHO200160歲老年男性糖尿病患病率

60歲老年女性糖尿病患病率

美國肥胖情況(BMI>30)

1960-2000(男性)Flegal&al,JAMA2002,288,1723-7051015202530354020-39y40-59y60-74y1960-621971-741976-801988-941999-2000美國兒童肥胖1960-2000

BMI>第95百分位(男孩)Ogden&al,JAMA2002,288,1728-3202468101214162-5y6-11y12-19y1963-651966-701971-741976-801988-941999-2000美國成人肥胖*趨勢

BRFSS,1991,1995and2000(*BMI

30,or~30lbsoverweightfor5’4”person)199119952000Source:MokdadAH,etal.JAMA

1999;282:16,2001;286:10.

NoData<10%10%-14%15-19%

20%美國糖尿病情況糖尿病流行情況（中國）0.00%0.50%1.00%1.50%2.00%2.50%3.00%3.50%1980年1994年1996年患病率（%)現(xiàn)有糖尿病患者3千萬，IGT約3－4千萬這其中，超過95％以上的患者為2型糖尿病中國糖尿病三次全國性調(diào)查

時間DM患病率IGT患病率19800.67％(1.00)----19942.51％(3.75)3.20％19963.21％(4.79)4.72％

15年上升約4－5倍現(xiàn)在有糖尿病患者人數(shù)約3千萬左右Diabcare-Asia

糖尿病治療現(xiàn)狀調(diào)查（亞洲區(qū)1998,2001&2003）

目的

了解中國糖尿病的控制、管理和晚期并發(fā)癥狀況

研究以上因素之間的關(guān)系

提供評定糖尿病治療水平的方法方法參與研究的糖尿病中心：1998年27家，2001年49家，2003年30家三次調(diào)查的內(nèi)容相仿，1998年和2003年調(diào)查在?？浦行倪M(jìn)行，而2001年調(diào)查是在初級醫(yī)療機構(gòu)進(jìn)行（患者主要由全科醫(yī)師治療）研究對象包括所有在該中心注冊治療糖尿病12個月以上的患者InterAsia研究

（亞洲心血管疾病國際協(xié)作研究）2000年到2001年在全國范圍內(nèi)對35~74歲成年人分層抽樣采集15,540例樣本的空腹血糖，記錄糖尿病病史成人糖尿病患病率為5.5%，總患病人數(shù)2千6百壹拾萬其中未得到診斷的比例高達(dá)75.9%患病率北方（7.4%)高于南方(5.4%)，城市（7.8%)高于農(nóng)村（5.1%)以空腹血糖6.1–6.9mmol/l診斷IFG患病率7.3%Diabetologia.2003,46:1190-1198200320011998024681012147.57.78.8MeanHbA1c(%)

n=2673

2243

1869HbA1c6.5%的比例92%74%72%血糖控制目標(biāo)亞洲共識(2002)當(dāng)?shù)豀bA1c(既往12月中):

57%(1998),

31%(2001),55%(2003)

6.5%平均HbA1c

2003199802468101214MeanFPG(mmol/L)FPG>6.1mmol/L的比例84%82%77%n=2369171124626.1mmol/L7.98.79.12001平均空腹血糖血糖控制目標(biāo)亞洲共識(2002)2003(rr=99.7%)2001(rr=41.8%)1998(rr=72.6%)051015202530974121424n=91336410485136911230次數(shù)/月血糖尿糖血糖自我監(jiān)測34%39%59%19%74%70%%ofrespondents:胰島素(單用／聯(lián)用)n=

272920032001199801020304050373622ProportionofPatients(%)

24142245胰島素治療2003:在過去１２個月中，有65%和31%的患者進(jìn)行了眼底和足部檢查2001:過去１２個月中，有54%和36%的患者進(jìn)行了眼底和足部檢查其他并發(fā)癥報告率

6%ChinaBgRetinopathyCataractCerebralStrokeNeuropathy2003183782920012332113619982831531背景期視網(wǎng)膜病變白內(nèi)障腦卒中神經(jīng)病變010203040501837282332318115293631ProportionofPatients(%)1998年調(diào)查人群:

沒有截肢、血管手術(shù)和終末期腎病并發(fā)癥發(fā)生率Frequency(%)分類2003血清肌酐2001>2mg/dL2%6%微量白蛋白尿20-300mg/L(bothinclusive)30%41%蛋白尿

30mg/dL15%20%n=1623(60%)n=1299(58%)n=1272(47%)n=657(29%)n=1623(72%)No.ofpatientswithvaliddata(responserate%)Datapresentedas‘%positiveoutofno.withvaliddatan=1488(55%)2%39%26%n=1793(74%)n=1061(44%)n=2004(83%)1998腎功能1.

在全部3次調(diào)查中，2型糖尿病患者>93%，性別分布均等2.3次調(diào)查人群分布具有可比性：平均年齡(~60歲),起病年齡(~52歲),

糖尿病病程(~9年)和平均BMI~24kg/m23.盡管最近的調(diào)查顯示血糖控制有所改善(

8.8%-7.5%;9.1–7.9mmol/L)，但是總體上>72%患者的血糖、至少40%患者的血脂、81%患者的血壓沒有達(dá)到推薦的控制標(biāo)準(zhǔn)?？漆t(yī)師治療的患者比(1998[57%]&2003[55%])比全科醫(yī)師治療的患者(31%)檢測HbA1c(過去12個月)更頻繁5.

總體上各組人群自測血糖的頻率相仿，1998年調(diào)查人群的尿糖檢測更頻繁總結(jié)(1)6.

胰島素治療(單用或聯(lián)用)的比例為(22-35%)7.

報告的常見并發(fā)癥為白內(nèi)障(31-37%),神經(jīng)病變(29-36%)和視網(wǎng)膜病變(18-28%)精神狀態(tài)：總體上表現(xiàn)良好（在全天多數(shù)或部分時間）至少1/3的患者(32-47%)存在生活治療問題，特別是擔(dān)心糖尿病的惡化（47%）和感覺不能做想做的事(46%)57%未使用胰島素的患者擔(dān)心使用胰島素；47%的患者認(rèn)為開始胰島素治療表明以前沒有正確的遵從治療建議除了自我監(jiān)測，患者能夠依從飲食、運動、藥物等治療建議總結(jié)(2)結(jié)論

中國糖尿病患者的血糖和代謝控制（無論是二級還是三級醫(yī)院）依然不能令人滿意

中國糖尿病治療指南的控制目標(biāo)與現(xiàn)實的控制狀況仍有較大的差距

急需新的策略用于疾病的治療和預(yù)防

需要足夠的篩查和治療手段來預(yù)防或延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生1997年：3965名中國糖尿病患者于26個糖尿病中心參加本研究2001年：2419名中國糖尿病患者于49個糖尿病中心參加本研究DiabetesCareDataCollectionProject中國糖尿病控制狀態(tài)

(DCDCP:1997及2001）中國糖尿病患者人口統(tǒng)計學(xué)DCDCP,China1997and2001_________________________________________

1型糖尿病 2型糖尿病_________________________________________糖尿病類型（1997)

4.6％ 95.1％糖尿病類型（2001）3％ 97％_________________________________________血糖控制情況25.929.544.601020304050<6.5%6.5-7.5%>7.5%18.415.965.7010203040506070<6.16.1-7.0>7.0HbA1cFBG不同血糖水平的患者比例并發(fā)癥的患病率53.90%36.40%36.20%11.40%1.90%0.80%0%10%20%30%40%50%60%眼足神經(jīng)病變中風(fēng)心梗終末期腎病2型糖尿病的病因

—遺傳與環(huán)境的共同作用0304560遺傳因素

胰島素抵抗

胰島素缺陷

肥胖

宮內(nèi)發(fā)育遲緩正常IGT未診斷的糖尿病2型糖尿病30－50％的患者在診斷時已出現(xiàn)晚期糖尿病并發(fā)癥環(huán)境因素

后天獲得性的肥胖

久坐的生活方式

吸煙

外源性的毒素2型糖尿病發(fā)病模式圖年齡診斷遺傳因素

60％的患者有家族史患者的1級親屬發(fā)生糖尿病的危險是普通人群的3-4倍單卵雙生子發(fā)病一致性高達(dá)90％2型糖尿病基因基礎(chǔ)的可能模式圖環(huán)境環(huán)境環(huán)境主要基因多基因混合模式遺傳學(xué)研究方法

基因連鎖性研究的方法大樣本家族 受累的兄弟姐妹 定量的特性候選基因的方法各種RNA/蛋白質(zhì)的表達(dá)動物模型人類基因組人類基因組的總長度-在單倍體基因組中有3x109堿基對(自然狀態(tài)下)-3.000cM(基因)*-1cM

1Mb

*在基因圖譜上，顯示1%重組的兩個位置被定義為相距1centimorgan(cM)2型糖尿病易感性基因位點2型糖尿病1–染色體2q在墨西哥美洲人中，受累兄弟姐妹對方法(從170個親系中有330個受累兄弟姐妹對)NatureGenetics1996;13:161-1662型糖尿病2–染色體12q在芬蘭家系中，連鎖分析法，此家系中有三或以上成員受累。其中在六個家系中，葡萄糖刺激后的胰島素分泌能力下降NatureGenetics1996;14:90-62型糖尿病易感基因位點

染色體 人群 方法1q 美國猶他州白人 ASP2q(+15)墨西哥美洲人 ASP10q墨西哥美洲人 QTL(發(fā)病時年齡)11q匹瑪印地安人 ASP12q 芬蘭白人QTL(胰島素水平較低)20q 芬蘭白人 ASP… …………糖尿病的基因未知的2型糖尿病基因(

70%)未知的1型糖尿病基因(

15%)未知的LADA基因(

10%)MODY(

4%)胰島素受體基因(<1%)MIDD(<1%)Wolfram(<1%)候選基因的突變或表達(dá)異常胰島素抵抗－葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白，GLUT-2及GLUT-4的數(shù)量減少或活性降低導(dǎo)致肝胰島素抵抗，及周圍組織的胰島素抵抗－胰島素受體：編碼胰島素受體α亞基和β亞基的基因都位于染色體的19p，現(xiàn)已鑒定了近40種突變，造成不同部位的受體或受體后胰島素抵抗2型糖尿病的致病基因分類抵抗胰島素胰島素缺陷肥胖宮內(nèi)生長遲緩胰島素抵抗

胰島素缺陷肥胖

宮內(nèi)生長遲緩2型糖尿病2型糖尿病的單基因亞組2型糖尿病的寡/多基因亞組2型糖尿病基因研究所面臨的問題由于以下因素導(dǎo)致的疾病異質(zhì)性1)基因(等位基因及非等位基因)2)基因與環(huán)境因素的交互作用復(fù)雜的病理生理較晚的發(fā)病引起患者較早的死亡診斷較為困難發(fā)現(xiàn)糖尿病易感性基因的展望根據(jù)已知的遺傳病因，對疾病的亞型進(jìn)行診斷分類臨床前期的危險因素評估，對疾病進(jìn)行初級預(yù)防研究各種遺傳因素是如何影響藥物的療效和/或安全性開發(fā)新藥，使其有更好的療效及更少的副作用基因治療環(huán)境因素

肥胖熱量攝入過多體力活動不足吸煙衰老……2型糖尿病發(fā)病機理（1）—胰島素(效應(yīng))抵抗

機體對一定量（一定濃度）胰島素的生物學(xué)效應(yīng)減低，主要指機體胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取和代謝能力減低，包括胰島素的敏感性、反應(yīng)性胰島素抵抗–隱藏的危險2型糖尿病?高胰島素血癥? IGT? 血脂異常

? 高血壓

? 凝血異常IGT=impairedglucosetolerance組織器官水平的IR骨骼肌脂肪肝臟血管內(nèi)皮糖利用↓脂肪/生酮↑糖異生↑糖分解↑NO↓，CT↑

受體前抵抗—Ins-Ab

—Ins分子結(jié)構(gòu)異常—Ins降解加速—Ins拮抗激素

亞細(xì)胞及分子水平的IR胰島素受體后抵抗細(xì)胞內(nèi)信號復(fù)合體組裝細(xì)胞內(nèi)組件的效能生物作用shcGRB-2SOSRas順式、反式作用因子基因表達(dá)EPCKP糖原異生肝臟、腎臟GLUT4易位糖原攝取骨骼肌、脂肪組織、心臟糖原合成IRSPI-3K代謝綜合征又名X綜合征，胰島素抵抗綜合征胰島素抵抗是其基礎(chǔ)障礙包括一組導(dǎo)致動脈粥樣硬化的癥候群基因背景的異質(zhì)性→表型表達(dá)不一致________________________________________________WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)胰島素抵抗或糖尿病/IGT/IFG其他項目1)血壓≥140/902)血脂異常3)中心肥胖4)微量白蛋白尿(2個或以上)ATPIII1)腹型肥胖2)高甘油三酯3)低HDL膽固醇l4)血壓≥130/855)空腹血糖升高(3或更多)EGIR主要標(biāo)準(zhǔn)胰島素抵抗其他項目1)高血糖2)血壓≥140/903)血脂異常4)中心肥胖(2個或更多)代謝綜合征不同的定義

胰島素抵抗:

遺傳性的與獲得性的影響遺傳性獲得性少見突變胰島素受體葡萄糖轉(zhuǎn)運子信號蛋白常見形式大量未經(jīng)確認(rèn)的較少運動飲食過量老齡化用藥高血糖FFA升高胰島素抵抗胰島素敏感性評估實踐中判定胰島素抵抗較困難機體葡萄糖代謝的影響因素靶組織對胰島素反應(yīng)的敏感程度（IR）

胰島素產(chǎn)生的量（

細(xì)胞功能）測定葡萄糖代謝能力的方法須徹底排除胰島素缺乏的影響，才能較真實、準(zhǔn)確地評估胰島素敏感性胰島素敏感性評估高胰島素正葡萄糖鉗夾技術(shù)（金標(biāo)準(zhǔn)）微小模型（MinimalModel）計算公式空腹胰島素水平空腹血糖/空腹胰島素比值OGTT血糖曲線下面積/胰島素曲線下面積比值穩(wěn)態(tài)模型（HomaModel）的胰島素抵抗指數(shù)空腹血糖、胰島素乘積的倒數(shù)胰島素耐量試驗1）對血糖變化不能作出靈敏分泌反應(yīng)第一時相反應(yīng)減弱、消失第二時相分泌延緩第一階段：相對不足，分泌量可為正常或高于正常，但對高血糖而言仍為不足第二階段：絕對不足，分泌量低于正常，由部分代償轉(zhuǎn)為失代償狀態(tài)

2型糖尿病發(fā)病機理（2）—

細(xì)胞缺陷2型糖尿病之胰島素分泌缺陷急性胰島素應(yīng)答（AIR）25克靜脈葡萄糖耐量試驗經(jīng)年齡，性別，肥胖校準(zhǔn)胰島素時間（分）口服葡萄糖耐量試驗葡萄糖胰島素葡萄糖胰島素時間（分）時間（分）胰島素第一時相快速釋放的臨床意義

（細(xì)胞膜上的胰島素等待釋放）維持正常血糖平衡所必需正常肝臟胰島素化的必需步驟降低肝糖輸出，抑制脂肪分解一相釋放消失是糖尿病的早期缺陷，導(dǎo)致餐后血糖和胰島素升高T2DM的餐時胰島素分泌不足FPG<8mmol/lFPG8-12mmol/lFPG12–15mmol/lFPG>18mmol/l正常人0.401.000.800.60胰島素平均濃度(nmol/l)0.200–300306090120150180210240時間(分鐘)CoatesPAetal.

DiabetesRes

Clin

Pract1994;26:1772型糖尿病人早期胰島素釋放不足

造成餐后高血糖pmol/lMitrakouAetal.Diabetes1990;39:1381mmol/lfmol/l–60060120180240300糖攝入后時間(分鐘）603045血漿胰高糖素0120240360–60060120180240300血漿胰島素–60060120180240300糖攝入后時間（分鐘）5101520血漿血糖μmol/kg/min–600601201802403008內(nèi)源性葡萄糖生成4122型糖尿病正常人2）

細(xì)胞數(shù)量減少尸檢發(fā)現(xiàn)肥胖和非肥胖T2DM患者的

細(xì)胞凋亡分別增加了3倍和10倍，而胰島新生和

細(xì)胞復(fù)制沒有增加肥胖的IFG和T2DM患者

細(xì)胞數(shù)量較血糖正常的肥胖人群分別減少了40％和63％非肥胖的T2DM患者

細(xì)胞數(shù)量較非肥胖的正常人減少41％2型糖尿病發(fā)病機理（2）—b細(xì)胞缺陷β-細(xì)胞功能障礙的多種原因高血糖(葡萄糖毒性)蛋白質(zhì)糖基化

-細(xì)胞胰島素抵抗脂毒性GLK和其他MODY突變細(xì)胞凋亡

藥物?LADA胰島淀粉樣變MonevaMandDagogo-JackSCurrentDrugTargets.2002;3:203-221.脂解作用增加肌肉和脂肪組織的葡萄糖攝入降低以及肝臟葡萄糖輸出增加高血糖胰島素抵抗

細(xì)胞功能異常游離脂肪酸升高葡萄糖毒性脂毒性胰島素抵抗與

細(xì)胞功能異常相關(guān)聯(lián)2型糖尿病的病理生理

（1）脂毒性學(xué)說脂毒性發(fā)生機制脂肪酸的氧化增加而使得葡萄糖氧化減少脂肪酸的酯化過程中產(chǎn)生了毒性細(xì)胞內(nèi)信號血糖和脂肪酸的同時升高導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)丙二酰輔酶A的前體檸檬酸堆積,抑制肉毒堿酯酰轉(zhuǎn)移酶－1活性,引起細(xì)胞內(nèi)長鏈脂肪酸酰基輔酶A堆積，并通過ATP敏感的鉀通道、蛋白激酶C、解偶聯(lián)蛋白－2等引起慢性毒性反應(yīng)遺傳高脂飲食體力活動↓功能正常的脂肪細(xì)胞缺乏脂肪組織胰島素抵抗FFA↑脂肪肝肝糖異生、糖輸出↑糖尿病骨骼肌TG↑葡萄糖利用↓胰腺TG沉積Β細(xì)胞凋亡胰島素分泌缺陷胰島素抵抗異位脂肪沉積脂肪組織的胰島素抵抗通過促進(jìn)FFA釋放導(dǎo)致肝臟和肌肉IR高血糖葡萄糖輸出增加體積較大的胰島素抵抗性脂肪細(xì)胞可減弱對脂肪分解的抑制作用血漿FFA升高

葡萄糖攝取減少游離脂肪酸對

細(xì)胞的影響影響糖脂代謝關(guān)鍵酶活性或相應(yīng)基因表達(dá)水平FFA影響胰島素原基因表達(dá)

細(xì)胞氧化磷酸化解偶聯(lián)，抑制胰島素分泌胰腺內(nèi)TG↑

細(xì)胞凋亡↑

在有２型糖尿病家族史但未患糖尿病的易患人群中，血漿游離脂肪酸升高４天即出現(xiàn)胰島素分泌受損04080120160-20020406080100120時間(min.)Data#2輸入TG(FFA升高)輸入鹽水(對照)+125mg高血糖鉗夾1o階段2o階段血漿胰島素(uU/ml)FFA促進(jìn)β-細(xì)胞凋亡

TrendsEndocrinol

Metab.1998;7:276-282FFATG酯化作用氧化作用NOβ-細(xì)胞凋亡FFAiNOS2型糖尿病的病理生理

（2）高糖毒性學(xué)說長期高血糖可導(dǎo)致細(xì)胞功能的不可逆損害稱為高糖毒性高糖刺激使細(xì)胞線粒體產(chǎn)生過量反應(yīng)性氧化產(chǎn)物（ROS)ROS抑制了細(xì)